Facteurs de croissance et voies de signalisation intracellulaires au niveau cardiaques Flashcards
Donne la définition de Maladies cardiaques congénitales (MCC)
Développement in utero anormal du coeur ou des vaisseaux (p.e. veine cave) associés affectant la structure et la fonction cardiaque (muscle)
Donne les 4 caractéristiques mondiales sur les MCC
- Responsable de 30% de la mortalité in utero
- Prévalence au Canada: 1 enfant sur 80-100 nait avec une MCC
- 1ère cause de morbidité et de mortalité infantile à l’échelle planétaire
- Épidémiologie changeante: amélioration du taux de survie à 90% dans les pays industrialisés
Dans la Cardiogénèse, decrit ce qu’est le Développement du coeur in utero:
prolifération et différenciation des cellules progénitrices
Dans la Cardiogénèse, decrit ce qu’est la Septation:
Division en 2 sections d’une cavité par un septum
Décrit l’étape du “Early stage” dans la cardiogénèse
- 3 à 4 semaines
-Formation des croissants cardiaques (FHF et SHF)
-Formation du tube cardiaque
-Looping du tube cardiaque: cellules migrent à travers la matrice de l’embryon
Décrit l’étape du “Intermediate stage” dans la cardiogénèse
-4 à 6 semaines
-Formation des chambres
-Septation des chambres (via septum interventriculaire)
-Formation du trabeculae: invagination du tissu de surface = diminue la force de tourbillon du sang pour protéger le tissu sous-jacent.
*Les oreillettes sont en dessous et vont remonter par derrière!
Décrit l’étape du “Late stage” dans la cardiogénèse
-6 à 9 semaines
-Developpement des valves
-Septation du outflow track (2 tubes–»aorte et tronc pulmonaire)
Vrai ou Faux: La grosseur du coeur à la fin de la cardiogénèse est clairement plus gros, mais est-ce que le processus d’Hypertrophie peut faire grossir le coeur?
Vrai
Quel est l’inductive signals principaux pour la cardiogénèse et à quoi cela permet
GHMT = important pour la différenciation des cardiomyocytes
À quoi servent la totalité des inductive signals pour la cardiogénèse
Sécrétion de facteurs de guidage, de prolifération, de renouvellement et de différenciation/diversification à actions paracrines.
Dans la Différenciation/diversification des cellules progénitrices cardiaques, explique le cas de cardiogenic mesoderm
Le cardiogenic mesoderm se différencie en 3 types de cellules
-Endocardial cells—-»Cushion cells (protège couche sous-jacente)
-Atrial myocytes
—–»Conduction cells (noeud SA p.e)
-Ventricular myocytes
Dans la Différenciation/diversification des cellules progénitrices cardiaques, explique le cas du cardiac neural crest
Le crest se différencie en 2 types de cellules
-muscle lisse de l’aorte (pour la rigidité de l’aorte)
-muscle lisse du système nerveux
Dans la Différenciation/diversification des cellules progénitrices cardiaques, explique le cas de proepicardium (décore face externe du coeur)
La différenciation fait en sorte de créer 3 types de cellule
-muscle lisse pour l’artère coronaire
-Endothelium de l’artères coronaire
-Fibroblastes: dépôt de matrice extracellulaire pour la formation du muscle
En Ingénierie tissulaire à quoi sert p38
Elle régule la pI3K et peut stopper la prolifération (mitose) des cardiomyocytes et leur binucléation
Bref, mets un frein du pI3K qui est utilisé pour faire la prolifération menant la la cytokinèse et la binucléation
À quoi sert précisement le GHMT en Ingénierie Tissulaire et son utilité pour un coeur malade (cicatrice p.e.)
GHMT= facteur de transcription des fibroblastes. Si on le surexprime, il transdifférencie les fibroblasts en cardiomyocytes.
Ainsi, dans un coeur malade, on peut faire la transdifférenciation et réaprer des cicatrices cardiaques
C’est un gain de fonction!
En général, entre un gain ou une perte de fonction, quelle information est la plus puissante?
Une perte de fonction
Décrit l’exemple de la perte de fonction du facteur de transcription GATA4 (du GHMT)
Après la naissance du rat, on remarque une diminution de l’expression de GATA4. Ce n’est pas normal, car après la naissance on est supposé avoir un coeur hypertrophique, donc exprimant encore GATA4. Ainsi, on suspecte une coincidence lié à GATA4 par l’arrêt de la prolifération. Par après, on fait une biopsie cardiaque chez des souris contrôle versus chez des souris où GATA4 a été enlevé dans leurs cardiomyocytes. On regarde les résultats et on observe moins de croissance quand il y a absence de GATA-4. Cela montre la perte de fonction, ce qui veut dire que la protéine (GATA-4) était nécessaire à la fonction.
Un exemple serait qu’un goaler garde le but et si on l’enlève, personne garde le but et sa fonction était necessaire pour la victoire!
Décrit l’exemple du gain de fonction du facteur de transcription GATA4 (du GHMT)
L’idée principale est que: si on met plus de GATA4, ca va faire quoi?
Avec les résultats, lorsqu’on surexprime GATA4, on confirme que la protéine est suffisante pour augmenter la prolifération
Attention, si on surexprime trop, on atteint une limite à l’interprétation! Il se pourrait qu’on trouve de nouvelles fonctions à GATA4 (il serait un artéfact). Par exemple, un goaler à la fonction primaire de garder le but, mais il pourrait développer une fonction supplémentaire de tondre le gazon devant son but haha.
Une autre solution pour faire la reprogrammation des fibroblastes cardiaques autre que de moduler le GHMT serait quoi?
On pourrait réguler plusieurs transcrits dans la cellule en visant des miR-1 et miR-133 afin de favoriser et bloquer les événements négatifs.
En bref, si on Comprend les mécanismes de
prolifération d’un cardiomyocyte, qu’est ce que cela indique
On peut faire la Reprogrammation des cellules (myocytes
ou non) dans le coeur malade
Afin de bien faire la cardiogénèse, on a besoin de forces biomécaniques. Quelles sont-elles et où exercent-elles leur rôle?
- Pressure—-»cellules endocardiales
- Cisaillement—-»cellules endocardiales, mais permet la différenciation
- Étirement—»cardiomyocytes, soit de permettre leur connections via les connexin—»dicte d’autre phénomène
Les forces biomécaniques peuvent aussi être utilisées pour le coeur en développement. Pour quelle 2 raisons ces forces sont utiles?
-Trabeculation par la transduction de signal
-Compacter le myocardium et la prolifération/expansion via de la pression de surface comme du cisaillement et de l’étirement faisant en sorte d’épaissir les ventricules (surtout le gauche pour permettre une meilleur prolifération des cardiomyocyte et de former une paroi plus épaisse)
Pourquoi y’a-t-il une variété chez les MCC?
Puisque qu’il y a une Complexité morphologique du cœur
Explique le phénomène de Complexité morphologique du cœur
La plupart des MCC sous-tendent une malformation anatomique du coeur pouvant entraîner un
défaut du débit sanguin influençant à son tour:
1) structure (i.e. hypertrophie, remodelage, dilatation)
2) fonction (i.e. contractilité réduite, dysfonction diastolique, vase communiquant des
compartiments et mélange du sang oxygéné)
Combien y’a-t-il de codes diagnostiques permettant de classifier les anomalies de MCC et quel est le plus important ?
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Le plus imp: Tétralogie de Fallot à cause de sa fréquence élevée avec 8% des MCC
Décrit les 4 symptomes de la tétralogie de Fallot
- Septum interventriculaire défectueux (sang passe du VG à VD et inversement)
- Sténose plumonaire (obstruction partielle du tronc pulmonaire, ce qui change la pression du ventricule droit. Ainsi, il faudrait plus de forces biomecanique pour l’éjection)
- Aorte overriding (l’aorte est positionnée entre les 2 ventricules exactement)
4.Hypertrophie (surtout impact du point 2. et c’est lorsque le ventricule droit deviens plus épais)
Voir pp.14 pour image des 4 symptomes
La tétralogie de Fallot peut mener à quelle autre maladie? Décrit cette autre maladie
Cyanose
Apparition d’une coloration bleu/ pourpre de la
peau (lèvre, doigts et orteils) suite à la mauvaise
oxygénation des tissus
On a un mélange de sang mal oxygéné et oxygéné ce qui dilue la concentration d’oxygène dans le sang
C’est surtout du au trou dans le septum interventriculaire créant un shunt droit-gauche
Décrit les caractéristiques anatomique de l’atrésie pulmonaire (le prof a passé vite vite) et décrit la thérapie chirurgicale
- Atrésie (fermeture complète) de la valve
pulmonaire - Ductus arteriosus maintenu ouvert
- Défaut du septum atrial ou ventriculaire
Thérapie chirurgicale: On met un conduit, somme toute cela aide à la naissance jusqu’à l’âge adulte. Cependant il y aura l’apparition d’une pathologie à l’âge adulte.
Décrit les caractéristiques anatomique de la sténose aortique (le prof a passé vite vite) et décrit la thérapie chirurgicale
- Sténose (ouverture et fermeture incomplètes) de la valve aortique
- Provoque une pression intraventriculaire nuisant à la perfusion du myocarde –» ischémie
Dans le fond, la valve aortique fermée n’est pas toute fermée quand il y a une sténose. C’est dû au feuillet qui n’est pas souple. Quand on reviens à la pression aortique de base, le flot sanguin reviens dans les ventricule (pendant la diastole). Cela augmente la pression dans les ventricules pour rien. Le coeur adulte va clairement réagir et faire un remodelage ischémique (problème de perfusion).
Comment le coeur reçois du sang oxygéné
Grace à la bifurcation de l’aorte menant vers des artère coronaire
Donne la particularité des capillaires
Il contient seulement des cellules endothéliales.
Décrit le phénomène entre les capillaires et les cardiomyocytes.
Les cardiomyocyte s’épaississent lors de la systole sur le latéral et érasent les capillaires. Il n’y a donc pas d’échange de nutriment ou d’oxygène pendant la systole. C’est seulement au moment de la diastole. AInsi, pendant la systole, le muscle manque d’oxygène (c’est normal LOL)
Allez voir les 6 étapes pp page 19 si cela vous intéresse.
Décrit l’exemple de perte de fonction dans l’alignement des réseaux artériels et veineux
Il y a de l’organogénèse dans les lits capillaires (lié à l’alignement). C’est grâce à APJ. On compare un témoin dans lequel les artères,artérioles/veines,veinules sont alignées. Le deuxième essai est sans apelin où on voit un désalignement des veinule et des artérioles seulement. C’est lorsque APJ est négatif qu’on voit un désalignement des artères, artérioles/veines, veinules.
Ainsi, on regarde qu’une perte de fonction de APJ serait plus important que la perte de fonction d’apelin.
Quel est l’impact de la perte de fonction de APJ (pk on dit que ca serait un désastre à l’horizon pour le coeur en developpement)
La formation des petites vaisseaux sont clairement altérés et cela fait en sorte de compacter le muscle cardique ce qui le rend altéré.
Donne un autre gène qui permet une perte de fonction du lit capillaire
C’est ELABELA! Une malfromation du lit capillaire est présente à cause d’une perte d’expression
Vrai ou Faux: Le cancer est la maladie la plus meurtrière au monde
Faux: C’est l’AVC
Décrit la loi de Frank-Starling (pré-charge) - propriété intrinsèque du coeur
Plus la pression diastolique finale est grande plus le volume d’éjection est grand, car on augmente la sensibilité des sarcomères ay Ca2+. À une certaine pression, les cardiomycocyte atteignent une limite où elle ne peuvent pas s’étirer plus. Après, quand la pression diastolique finale est trop grande, le volume d’éjection diminue, car les têtes de myosine et l’actine sont moins bien aligné minimisant la force d’jection des cardiomyocyte.
Décrit la Loi de Frank-Starling en présence d’hormone du stress
Le volume éjecté monte encore plus rapidement selon la pression diastolique finale. C’est parce qu’il y a une augmentation de la sensibilité des myofilaments donc on contracte plus qu’à la normale.
Décrit la Loi de Frank-Starling en Heart failure
Il y a une baisse de contractibilité et beaucoup de post-charge. Ainsi, le volume éjecté est très bas, même plus bas que lorsqu’on marche!! C’est donc de l’insuffisance cardiaque
Décrit la Loi de Frank-Starling en cardiogenic shock
C’est lorsqu’on a une septicémie ou bien en COVID Prime. Le volume éjecté est sous le niveau du coeur AU REPOS. De plus, la pression diastolique finale doit être très grand pour que le petit volume éjecté soit éjecté (lol)
Lorsqu’on a trop de tension continue dans le coeur, ça deviens pathologique. Ainsi quelles sont les maladies cardiaques acquises
Coronaropathie (athérosclérose) et ischémie cardiaque, Hypertension, Mutations génétiques, Chimiothérapie
Décrit le lien entre les maladies cardiaques acquises et la loi de Laplace
Ces maladies participent à créer du stress hémodynamique et des blessures du myocarde. Cela fait en sorte d’induire des neurohormones permettant le grossissement des cardiomyocytes (HYPERTROPHIE). Cela fait en sorte que pr»>, donc on remarque un impact du stress sur les paroi. Ainsi, il y a augmentation de la tension.
Ensuite, il y a une réponse biologique compensatoire en augmentant le h du ratio. Le ratio redeviens équilibré donc le wall stress est diminué.
Quel est la loi de Laplace
pr/2h
Donne le lien entre la loi de Laplace et l’écrasement des capillaires sanguins du coeur.
Plus un coeur est hypertrophié, il écrase plus de capillaires. Ainsi, faut que le coeur crée plus de capillaires pour compenser. Cela deviens pathologique lorsqu’il n’y a pas assez de capillaires formés. Ensuite, on manque donc d’oxygène. Des cellules meurt et la paroi s’amincie. Cela fait en sorte d’augmenter la tension, car h diminue dans le ratio. Ainsi la pr va augmenter en réponse à cela et h devra réaugmenter. Plus de tension sur capillaires etc.
Quelle est la valeur prognostique de l’imagerie non-inasive. Décrit c’est quoi!
C’est le global-E (epsilon)
Évalue la capacité du mouvement des parois externes et du septum (Bref, la globalité cinétique du mouvement cardiaque)
Quel est la valeur du global-epsilon en HF
Elle varie selon les personnes mais en général elle diminue à cause qu’un coeur peut avoir subit bcp d’événement cardiaques négatifs
Donne les 3 déformations myocardiques principales et elles servent à quoi?
- Longitudinale: longeur cardiomyocyte diminue (contraction)
- Radiale et circumferential (épaississment de la paroi)
- Torsion (Éjection de sang et c’est efficace!)
Lorsqu’on compare la velocité du tissu sain versus pathologiques, que remarque-t-on de différent?
Dans un tissu sain, la contraction est synchrone et a une vélocité positive (valeur d’epsilone) et la diastole est synchrone et a une vélocité négative. AInsi la paroi musculaire est sychnronisée!
Dans un tissu pathologique, pendant la diastole, on remarque que c’est akinétique, car le muscle bouge pas aussi bien. On remarque que la systole est en même temps que la diastole (ASYNCHRONISME). Cela affecte epsilon.
L’imagerie de la velocité permet de savoir s’il y a des défauts cardiaques
Vrai ou Faux: Il faut miniaturisé lorsqu’on utilise des modèles murin en recherche
Vrai
Pour avoir bonne résolution en imagerie
Quel modèle d’echographie on utilise chez le modèle murin
Vevo 3100 (microsondes à haute fréquence)
La classification des phénotypes d’Insuffisance cardiaque est basée sur quoi et donne la formule
La fraction d’éjection
EF(%)=((EDV-ESV)/EDV)x100%
Donne les trois sortes d’IC
- HFrEF
- HFmrEF
- HFpEF
Décrit ce qu’est HFrEF (<40%) (3 caractéristiques)
- Hypertrophie eccentrique (dilatation, loi de Laplace)
- Fibrose interstitielle (plus en plus de fibroblastes entre cardiomyocyte qui se dépose dans la matrice extracellulaire entre les cardiomyocyte)
- Diminution activité SERCA2a (pompe recapte Ca2+ pendant la diastole, donc cela diminue la contractibilité)
Décrit ce qu’est HFpEF (>50%) (3 caractéristiques)
- Hypertrophie concentrique (la diastole est affectée et il y a plus de sarcomère en parallèle donc cela nuit au lit capillaire)
- Fibrose périvasculaire
- réserve Ca2+ (contractibilité gardée!)
Vrai ou Faux: HFrEF et HFpEF ont la même étiologie et on peut les traiter avec les mêmes drugs
Faux: On peut pas les traiter avec les même drugs
Donne 4 facteurs de risques que partagent HFrEF et HFpEF
-Obesity
-Hypertension
-Diabetes
-Kidney disease
Donne 3 Facteurs de risque propre au HFpEF
-Inflammation
-Common obstructive pulmonary disease
-Age
Donne 3 Facteurs de risque propre au HFrEF
-Volume overload
-Myocardite
-Infarctus du myocarde
Donnes de Rx qui seraient des Piliers thérapeutiques pour briser le cercle vicieux en IC
-Rx qui joue sur ACE pour arrêter le début du cercle viscieux
-Des BNP: un réponse qui compense! Si il y a un gain de fonction, ce sera plus cardioprotecteur et cela impactera positivement la loi Frank-Starling
Étudier pp.36
Quels sont les Rx qu’on utilise depuis 2021 pour traiteer l’IC
-ACE-1
-B-blockers
-MRA
-Dapagliflozin/Empaglifozin (des Rx qui traite le diabète)
-Loop diuretic for fluid retention (Class 1)
À quoi servirait l’Addition des SGLT2i
On inhibe l’échangeur SGLT2i permettant de capturer du glucose et du sodium. Cela a donc un effet ensuite sur la pompe NaK ATPase. On utilise pas l’ATP autant que si on stimulait cet pompe.
Quel est l’impact de l’inhibition de SGLT2 au niveau du transporteur (affecte le rein)
- Reduced ATP comsumption in PCT cell and relative hypoxia dans le cortex rénal
- Réversion des myofibroblastes en érythroproiétin pour produire des fibroblasts
Effet final: Increased Haematocrit
QUel est l’impact de la hausse d’excrétion de la qte de sodium et glucose lorsqu’on inhibe SGLT2
- Plus de glucagon que d’insuline = Lipolyse + Meilleur controle de la glycémie = Perte de poids
- Diminution Vplasma and augmentation des fonction endothéliales=Dominution pression artérielle + post-charge
- +Diurèse = Reduction de la pré-charge ventriculaire
*2. et 3. Amélioration remplissage ventriculaire
V ou F: p38 peut inhiber la signalisation de NFAT (facteur de transcription permettant une translocation au noyau (inhibe pro-hypertrophique)
Vrai
Si on a bcp de Ca2+ à la diastole en IC, décrit les 2 voies métabolique importantes
- Ca2+ lie Calcineurin et favorise la production NFAT (pro hypertrophique)
- Ca2+ viens lier Calmodulin ce qui active CaMK qui va phosphoryler HDAC (une déacétylase d’histone). Cela fait en sorte de favoriser sa rétention dans le sarcoplasme et peuvent freiner MEF2 (pro hypertrophique)
Décrit la 3e voie que peut prendre le calcium diastolique
Le Ca2+ va activer la caplain (enzyme qui dégrade protéine) et cela favorise la myolise. On altère les cardiomyocyte (Href). La calsarcin va ensuite inhiber la calcineurine donc pas de déphosphorylation de NFAT
Quel est l’effet de la diminution de l’activité de SERCA en IC (4)
-Diminution Ca2+ stored (il y en a moins pour le couplage excitation-relaxation
- Moins de Ca2+ qui sortent de RyR
-Moins de Ca2+ uptake
-Plus de Ca2+ qui quitte la cellule via NCX
V ou F: On peut augmenter l’expression de SERCA par thérapie génique. Si oui, explique comment
Vrai
-Gain de fct = surexprime SERCA
-Utilisation AAVI (adénovirus associé)
-Malheursuement, il y a quand même une exacerbation de la pathologie
Nomme les étapes de la machinerie macroautophagique
- Phagophore par Induction et Nucléation (Atg1,13,17,Beclin1,Vps34)
- Autophagosome par Expansion (Atg 3,4,5,7,8 (LC3), 9,12)
- Lysosome + Autophagosome par Fusion (LAMP2, Rab-SNARE)
- Autophagolysosome par Degradation (Proteases, Lipases, Carbohydrates et Nucleases)
Comment peut-on augmenter l’efficacité de SERCA avec la Metformin (GROSSE RÉPONSE GET READY)
Pour augmenter l’efficacité de SERCA, on utilise la Metformin. On désire Polyubiquitiniser le PLN pentamer, en équilibre avec un PLN monomer non-phosphorylé qui inhibe SERCA. Pour ce faire, on forme un Phagophore après la ubiquinylation du PLN pentamère afin de former un autophagosome et dégrader ensuite le PLN pentamer via autophagolysosome. Ainsi, il y aura moins de chances d’inhiber SERCA.
La Metformin va augmenter le taux AMPc dans le cytoplasme et activer AMPK. Celui-ci pourra activer SIRT1 et à son tour activer Atg5,7 et LC3 (contribue à l’expansion en autophagosome). De plus, AMPK peut directement activer ULK1, Atg13 (contribue à l’induction et la nucléation du phagophore) et FIP200 pour permettre l’AUTOPHAGIE et donc l’inhibition de l’effet de PLN sur SERCA afin qu’elle puisse fonction en HFrEF.
De plus, ce processus autophagique prends la même voie (via l’activation de AMPK) pour améliorer la sensibilité à l’insuline (plus insulineR, GLUT et moins de lipogénèse)
Décrit la voie qui fait en sorte d’activer PLB (sans parler encore de l’effet de la MAPK p38 - inotrope négatif nuisible en IC)
On prends une protéine Gs par exemple qui est activée avec de l’adrénaline. Ainsi, la PKA de la voie est activée et elle phosphoryle I-1 sur sa Thr35. Ainsi, I-1 a la possibilité d’inhiber PP1. En inhibant PP1, PLB reste phosphorylée sur sa Ser16 ce qui fait en sorte d’augmenter l’activité de SERCA2a. C’est donc favorable à l’IC
Décrit la voie qui fait en sorte d’activer l’effet de la MAPK p38 - inotrope négatif nuisible en IC)
La p38a viens activer PP2A qui, elle, viens inhiber/enlever l’action de I-1 en la déphosphorylant.
Ainsi, I-1 va quand même se faire phosphoryler sur sa Ser67, mais cette fois-ci par une PKCa. Il y aura activation de PP1 et il va inhiber la phosphorylation de la PLB. Il y a donc une baisse de l’activité de SERCA2a
Décrit le processus de Régulation d’expression d’ACE2
- ANG II viens lier AT1R
2.Activation de PKC
3.Activation de Nox2 créant des radicaux libres O2-
4.Activation de ROS
5.ROS permet la phosphorylation de p38 MAPK en p-p38 MAPK - p-p38 MPAK phosphoryle TACE (son rôle est de cliver ACE2=perd le frein à la dégradation de ANGII)
*ACE2 est capable de déphosphoryler ANGII en ANG1-7
1.Il y a aussi des miR-421 capable d’inhiber la production de ACE2 mRNA
Décrit la solution pour augmenter la qte d’ACE2
On doit augmenter la production de ACE-2 par mRNA expression VIA AICAR.
*On veut augmenter la qte d’ACE2 car on a besoin de lui pour diminuer la qte d’ANGII et faire de la vasodilatiation!!
- AICAR + Energy stress activent AMPK
2.AMPK active SIRT1 - SIRT1 + Apellin peuvent permettre la transcription et l’expression d’ACE2 pour reformer de ACE2mRNA
On peut contrer la voie ANGII, négatif puisqu’il permet la vasonconstiction artérielle, Increased sympathetic activity et la production d’aldosterone permettant uen rétention de Na et water (Volume augmenté)
Complète:
ELabela est un ligand endogène de …
APJr
Décrit la Signalisation biaisée de la voie apélinergique (différences ELABELA vs APELLIN
Elabela: réduit l’expression de ACE 1
Apellin: Augmente la qte de ACE 2 + dégradation Ang II
Va voir pp 51 pour bien visualiser la signalisation biaisée
Bonswééér
