HC.5 - Metastasering Flashcards
Wat is de invasie-metastase cascade?
Het vermogen om zich te verplaatsen en te vestigen
Welke drie stappen zijn achtereenvolgens nodig voor invasie?
- celadhesie losser maken
- BM/ECM afbreken
- motaliteit ontwikkelen
Van waaruit komt een carcinoom?
Uit epitheel
Wat valt allemaal onder epitheel en noem de organen hierbij?
Huid: ectoderm
Darm bekleding: endoderm
Nier/blaas: mesoderm
Hoeveel % van de maligniteiten is een carcinoom?
80%
Noem de stappen van invasie
- Losmaken van intracellulaire junctions door verlies E-cadherine (= losing)
- Detachment: migratie door BM mbv proteolyse (permanente signalen stroom losmaken)
- afbraak ECM met oa metalloprotease!! (MMP-9), klieven collageen IV
- Vrijkomen angiogene-, chemotactische en groeibevorderende factoren
- Verplaatsing van tumorcellen door ECM = locomotion
- manipulatie ECM tov tumorstroma vorming = ECM-exploitatie
- Migreren naar vaatstructuren
Wat is de functie van de BM?
- Verheving ECM
- barriere
- instructies aan cellen (integrines)
Welk type enzym heeft een hoge expressie in maligne cellen?
Proteases
Wanneer is er sprake van invasie?
Als BM doorbroken is
Wat is de vorm verandering van de cel als hij door de BM heen gaat?
Van vierkant naar langgerekt/trechter door verandering door veranderen cytoskelet = reorganisatie
Ze maken zelf autocriene loops die een bepaald signaal geven
Bij welk type carcinoom zijn de invasie en metastasering als enige niet gekoppeld? Wat is het gevolg?
Basaalcelcarcinoom van de huid
Kan wel invasief groeien maar zaait bijna nooit uit
Uit CZS ook vaak geen meta’s
In hoeveel gevallen zijn tumoren gemetastaseerd?
30% bij diagnose
20% heeft verborgen meta’s (ondanks CT)
Waaraan overlijden mensen over het algemeen bij kanker?
90% aan metastasen
10% aan lokale ziekte
Wat is er anders bij leukemie met betrekking tot uitzaaiingen?
Is altijd uitgezaaid omdat cellen zich overal kunnen vestigen
Kunnen alle cellen door BM/ECM heen migreren?
Nee, niet van nature
Dit moet geactiveerd worden
Waardoor kunnen cellen het vermogen krijgen om door de BM/ECM heen te migreren?
Schade DNA: lang en vaak genoeg waardoor kwaadaardig
Waaronder valt peritonitis carcinomatosa?
Onder invasie en NIET onder metastaseren
Hoeft niet door bloedbaan maar kunnen vrij buikholte in
Hoe verplaatsen tumorcellen zich door de
bloedbaan?
Kunnen mee liften op clusters trombocyten, op myeloide cellen of granulocyten = klompje
Kunnen ook als single cell
Wat is een te verwachten complicatie als tumorcellen door de bloedbaan zich verspreiden en waarom treedt dit eigenlijk niet op?
Trombotische complicaties omdat het in het midden van bloedvat blijft (extreme gevallen kan het wel)
Hoe noemen we een bijnier tumor?
Feochromocytoom
Wat is de relatie tussen de grote van de tumor en de metastasering?
Vaak: hoe groter tumor hoe groter kans dat metastaseert
Niet altijd zo, hele kleine kunnen uit metastaseren
Bijniertumoren kunnen heel groot worden maar dit heeft niet per se een relatie met de kans op meta’s
Wat zijn dorment cells?
Een slaaptoestand van tumorcellen (micro metastasen) die ervoor zorgt dat ze langer kunnen overleven (zonder progressie)
Waardoor worden de factoren geproduceerd waardoor een tumorcel door de BM en de IM kan doordringen? Wat voor soort factoren zijn dit?
Tumorcellen produceren zelf en zetten stroma cellen (fibroblasten en onstekingscellen) aan tot de productie –> proteolytische enzymen
+ onderdrukt remmende factoren voor deze enzymen
Wat is het verschil in productie van een bepaald enzym tussen benigne en maligne tumoren?
Collagenase IV wordt door benigne tumoren bijna niet afgegeven terwijl dit door de maligne variant in hoge mate wordt geproduceerd
Wat is een belangrijk enzym dat betrokken is bij de invasie van maligne cellen? Wat is de functie hiervan?
MMP = matrix metaloproteinases
Klieven van collageen IV en stimulatie van VEGF
Waar komen de meeste metastasen terecht?
In het eerste capillaire vaatbed die ze tumorcellen tegenkomen
Noem de stappen van metastasering
- Invasie
- locomotion door ECM zorgt ervoor dat de tumorcel een bloedvat bereikt
- intravasatie
- migreren door bloedstroom als single cell, een embolus met trombo’s of via interactie met immuuncellen
- Adhesie aan basaalmembraan bloedvat
- Extravasatie
- Depositie en angiongenese
Is het metastasering patroon per tumor bij iedereen gelijk?
Nee, enorme variabiliteit
Noem vier dingen die van invloed zijn op de metastasering
- Tumortype: metastasering is grotendeels een intrinsieke eigenschap van het specifieke tumortype (bvb sommige mammacarcinomen metastaseren vlot en andere traag)
- Host respons: langdurige immuunsuppressie geeft tumoren
- Nesting site: bot is gevoelig voor meta’s, maar niet alle tumoren kunnen hier
- tumorgrootte
Wat zijn plekken waar eigenlijk nooit meta’s komen en hoe noemen we deze plekken?
Non permissive colonisation sites: spier en milt
Wat zijn drie manieren van metastasering?
- lymfogeen
- Hematogeen
- Entmetastasering
Wat wordt er bedoeld met de derde manier van uitzaaien (Entmetastasering)?
Seeding: optreden van meta in bioptspoor
Transcoelomisch: uitzaaiing in lichaamsholtes of doorgroei hierin
Is er een volgorde in welke manier van metastaseren wordt gedaan?
Het kan netjes na elkaar
Maar kan ook door elkaar heen
Hoe metastaseren de meeste carcinomen?
Lymfogeen (vaak typisch patroon)
Welk route volgen de meta’s bij lymfogene metastering?
De natuurlijke route van lymfe drainage
Waar zullen de eerste meta’s zich ongeveer bevinden bij lymfogene metastering?
In de regionale lymfeklieren
Wat is het vervolg van de metastering na de regionale lymfeklieren?
In de ductus thoracicus en dan in de circulatie
Welke lymfeklieren zijn bij de lever vaak aangedaan?
Drainage op klieren rond hilus en longen
Hoe noemen we de 1e aangedane lymfeklier?
Schildwachterklier = sentinal node
Wat is de schildwachterklier?
De meest proximale lymfeklier in het drainage gebied van de tumor
Wat is de lymfegene. metastasering van bronchustumoren?
Eerst intra-bronchiale klieren en daarna naar hilus
Hoe gaat een tumor een lymfeklier in?
- Via afferente vat de klier in
- Komt terecht in de hilus (randsinus) en blijft hier steken
- uitgroei
Subcapsulaire meta: begint discreet
Groeit daarna soms dieper klier in
Hij kan ook heel klein blijven (geeft ook kleine lymfeklier vaak)
Duurt even voordat hij vergroot is - Uiteindelijk volledige kolonisatie
Hoe noemen we het als een lymfeklier wordt overgeslagen door een meta?
Skip-metastase
Hoe kunnen we carcinomen proberen op te sporen in de lymfeklier?
Uit epitheelcellen –> brengen keratine tot expressie –> hiernaar kijken
In wat voor klier kunnen meta’s (tegen verwachting in) ook gaan zitten?
- Deels vervette lymfeklieren
Wat is een vaker voorkomende situatie bij meta’s van melanomen? Wat kan dit wel veroorzaken?
In transit metastase:
Uitgroei lymfebaan al voordat lymfeklier bereikt wordt
Kan nog wel eens gebeuren als klier wordt verwijderd omdat systeem verstoord
Is de lymfegenen metastasering voorspelbaar?
Ja, vanwege schildwachter concept
Als een klier schoon is, kan er vanuit worden gegaan dat de rest hierop volgend ook schoon is (dan niet geheel lymfekliertoilet)
Wat is een fenomeen dat wel eens gezien wordt bij lymfogene metastasering?
Lymfangitis carcinomatosa:
Uitgroei van tumorcellen in de lymfevaten. Totale blokkade (massaal vollopen) van alle lymfebanen zorgen voor verwijding van de lymfevaten en daardoor inflammatie
Naar welke lymfeklieren metastaseren mammacarcinomen het vaakst?
Eerst naar de oksel
Vanuit mediaal ook wel eerst naar intra-mammaire lymfeklieren (thoracale lymfeklieren)
Hoe noemen we lymfangitis carcinomatosa in de pleuraholte?
Pleuritis carcinomatosa
Hoe ontstaat een skipmetastase?
- Hij omzeilt de standaard route
- Hij kan niet hechten in de 1e lymfeklier
Wat is het effect van tumorcellen op de lymfevaten?
- Kunnen ze induceren = lymfangionese. Wrs met andere signaalstoffen of een combi hiervan dan angiogenese
- Tumoren kunnen lymfevaten remodelleren
Wat zijn tumor deposits?
Losse klompjes tumorcellen die niet in een lymfeklier of een orgaan zitten (bvb wel in vetweefsel)
Bij een patient wordt een vergrote lymfeklier gevonden in de buurt van de primaire tumor. Is dit automatisch een metastase? Waarom wel/niet?
Nee, tumorproducten en dode tumorcellen worden door immuunsysteem opgepakt en naar lymfeklier gebracht (om op te ruimen)
- Hyperplasie van follikels = lymfadenitis
- Dilatatie van sinushistiocyten = sinus histiocytose
Er wordt bij een patient in een lymfeklier gekeken die niet vergroot is, maar wel in de buurt van de primaire tumor ligt. Kan deze lymfeklier wel of geen tumor bevatten?
Ja dat kan
Hoe noemen we het fenomeen dat een longtumor de pleuraholte ingroeit? Wat zien we daar vaak bij?
Pleuritis carcinomatosa
Pleuravocht
Hoe noemen we het fenomeen dat een maatamor de peritoneum holte ingroeit? Wat zien we daar vaak bij?
Peritonitis carcinomatosa
Ascites
Wat wordt bedoeld met steekkanaal?
Buikwand metastase na een naaldbiopsie van de levetumor = seeding
Wordt meegenomen in de M van TNM
Verloopt de hematogene mestasering volgens een bepaalde volgorde?
Ja, ook hier zijn preferential pathways afhankelijk van drainage gebied
Welke 3 type voorkeurs routes heb je bij hematogene metastasering? Welke metastasen zien we vaak bij de drie voorkeus routes voor hematogene metastasering?
- Vena cava type –> longmeta
- Vena porta type –> levermeta vanuit darm
- Mediaanlijn type –> in/langs WK vanuit schildklier of prostaat
Waardoor worden veel tumorcellen uit de circulatie opgeruimd?
Door macrofagen (immuuncellen) en de lever
Hebben meta’s meer kans op overleven als single cell of als klompje?
Als klompje
Bij een patient worden er tumorcellen in de bloedbaan gevonden. Is dit een teken van hematogene metastasering?
Nee, kunnen ook ingroeien in vene en zo doorgroeien
Bij welk type tumoren is de hematogene metastasering vaak het eerste type?
Niet-epitheliale tumoren zoals sarcomen
Hoe zaaien epitheliale tumoren het vaakst uit?
Lymfogeen
Via welke weg zaaien schildklier tumoren vaak uit?
papillair schildkliercarcinoom: lymfogeen
Folliculair schildkliercarcinoom: hematogeen
Het gaat dus niet altijd op dat epitheliale tumoren via lymfe en sarcomen hematogeen
Wat doet een tumor om een vat uit te treden?
Afremmen –> plakken aan endotheel –> immigratie
Wat moet een tumorcel twee keer doormaken bij metastering?
Een drastische reorganisatie van het cytoskelet
Hoe noemen we de eerste reorganisatie van het cytoskelet van een tumorcel?
EMT-transitie = epitheliale mesenchymale transitie
Hierbij verliezen epitheel polariteit en cel-cel verbinding –> veranderen naar mesenchymale cel
Waarom verandert een epitheelcel naar een mesenchymale cel?
Mesenchymale cellen zijn betere in staat om te migreren naar bloedvaten en hier ook weer uit te treden
Waardoor vindt de EMT-transitie plaats? Noem voorbeelden
EMT-inducing transcriptie factoren = EMT-TFs
- TWIST
- SNAIL
- SLUG
- ZEB1
Activeren genen voor EMT-programma
Wat doen SNAIL en TWIST (oa)?
Bevorderen E-cadherine in epithiale tumoren
Welke expressie zijn in veel invasieve tumoren verhoogd aanwezig?
Proteases en mesenchymale genen voor motaliteit en om door BM heen te komen
Is hematogene metastasering een heel vast proces?
Nee, erg heterogeen
Wat kan de EMT doorbreken? Bij welke stap is dit?
Dormancy: groei staat stil en tumorcellen kunnen zich stilhouden in niches (lang onder de radar blijven)
Bij uittreding uit bloedvat
Wat moet een cel weer doormaken als hij op plek van bestemming is?
MET =. mesenchymale epitheliale transitie
Waar zien we nooit uitzaaiingen (oha) en hoe noemen we dit?
Milt en dwarsgestreept spierweefsel
Unfavorable soil of inhostable
Is de soil onveranderlijk? Noem een voorbeeld
Nee
In Regenerende lever’s groeien meta’s sneller
Wat rond een tumor speelt wrs een rol bij metastasering?
Tumorstromacellen (matrix) mogelijk helpen door mee te gaan of factoren uit te scheiden ter voorbereiding
Wat is het belangrijkste klinische bewijs voor maligniteit van een tumor?
Metastasering
Kunnen we de metastasering goed voorspellen?
Nee niet of, wanneer en hoe
Wat zijn twee mogelijke extra factoren die bijdragen aan de locatie waar de tumor naar uitzaait?
- Expressie bepaalde receptoren op de circulerende tumorcellen = homing receptoren
- Expressie van bepaalde chemokines op tumorcellen waarvan liganden orgaan specifiek zijn
Toch is het random en moeten tumorcellen toevallig bij de receptoren komen
Hoeveel tumorcellen in het bloed worden meta?
0,02% –> erg inefficient
Wat zijn twee termen die gebruikt kunnen worden in de metastasering volgorde met betrekking tot de verwachting?
- lineair: zoals verwacht via schildwachterklier naar de eerste organen
- Niet-lineair: patroon is onvoorspelbaar en kunnen meta’s ontstaan uit andere meta’s
