Hämostase Flashcards
Primäre Hämostase (Zelluläre Gerinnung)
Thrombozytenaktivierung über
-> Collagen, Plasmin, PAF, ADP, Serotonin, TXA2, Epinephrine, Thrombin
Thrombozytenaggregation über Fibrinogen Brücken (GP IIb-IIIa) zum instabilen Thrombis
Pharmaka zur Beeinflussung der Hämostase
Thrombozytenfunktionshemmer: ASS, ADP-Antagonisten, GPIIb-IIIa-Antagonisten, PAR1-Antagonist
Antikoagulantien:
parenteral: Heparine, Hirudin, Fondaparinux, Argabatran
oral: Cumarine, NOAKs (> orale Thrombininhibitoren, orale FXa Inhibitoren)
Wirkmechanismus der COX1-Hemmung (ASS)
Phospholipide - (PLA2) -> Arachidonsäure - (COX) -> PGG2/PGH2 -> TXA2 + PG (PGI2 (Prostacyclin),PGE2, PGF2a, PGD2)
Arachidonsäure - (LOX) -> LTC4, LTD4; LTE4
- kovalente (irreversible) Acetylierung eines Serinrestes der COX1
- sterische Behinderung d. Substrat (Arachidonsäure-)Zutritts zum katalytischen Zentrum d. COX1
- Hemmung der Prostaglandin- und Thromboxan-Biosynthese
Bedeutung von COX1 und COX2 für plättchen-abhängige Thrombusbildung
in Plättchen wird AA über COX1 zu PGH2 und dann über TXA2-Synthase zu TXA2 -> hemmt Vasodilatation, fördert plättchenabhängige Thrombusbildung + Proliferation –> durch ASS gehemmt
in Endothelzellen wird AA über COX2 zu PGH2 und über PGI2-Synthase zu PGI2 -> hemmt plättchenabhängige Thrombusbildung + Proliferation und fördert Vasodilatation
ASS - Pharmakokinetik
tmax: 30-40 min BV: 40-50% (first pass effect)
t1/2: 20 min mittlere (analgetische) WD: 4-6 h
mittlere (Thombozyten-hemmende) WD: bis zu 7 Tagen (abnehmend)
irreversible COX-Hemmung -> Thrombozyten = kernlos
- > keine nennenswerte Proteinbiosynthese möglich
- > Hemmung erst durch Neusynthese von Thrombozyten aufgehoben (10% pro Tag)
Wenn bei elektiven Operationen keine Thrombozytenfunktions-Hemmung erwünscht ist wird Entscheidung in Abhängigkeit von individuellem + OP anhängigen Blutungs- und Thromboserisiko gefällt
Low dose ASS - Indikation
MI
instabile Angina pectoris
nach gefäßchirurgischen + interventionellen Eingriffen
zur Prophylaxe transitorischer ischämischer Attacken (TIA) und Hirninfarkten
ASS - Nebenwirkungen
gastrointestinal:
häufig: Schmerzen, Mikroblutungen (tgl. Blutverlust von 0,6 auf 3-8 ml erhöht
gelegentlich: Übelkeit, Erbrechen, Durchfälle
selten: Magen-Blutungen, Ulcus
Ursache:
1. Hemmung der Bildung des Schleimhaut-protektiven Prostacyclins (PGI2)
2. direkte Schädigung der Mucosa -> Ulcus- und Blutung
3. Thrombozyten-Funktionshemmung -> erhöhte Blutungsneigung
pseudoallergisches Asthma / Analgetika-Asthma (selten bei Kindern, bei Erwachsenen mit Asthma: 10-25%)
-> weniger COX (weniger TXA2) heißt mehr AA für LOX -> mehr Leukotriene
CAVE: Kreuzsensitivität gegenüber allen anderen COX-Inhibitoren
ASS - WW
Antikoagulantien (Wirkungsverstärkung, Blutung erhöht)
andere Thrombozytenfunktionshemmer (Wirkungsverstärkung)
andere COX-Inhibitoren (je nach Dosierungsschema, Wirkungsabschwächung von ASS möglich)
ASS - KI
Überempfindlichkeit gegenüber Salicylaten
hämorrhagische Diathese
Magen-Darm-Ulzera
ASS-Anwendungsbeschränkungen
Analgetika Asthma
chron. rezidive Magen- und Zwölffingerdarmbeschwerden
vorgeschädigte Niere
schwere Leberfunktionsstörungen
gleichzeitige Therapie mit Antikoagulantien (außer niedrig dosierter Heparin-Therapie)
bei Kindern mit fieberhaften Erkrankungen nur, wenn andere Maßnahmen nicht wirken (Cave: Reye Syndrom, fraglich)
ASS - Schwangerschaft und Stillzeit
kontraindiziert im 3. Trimenon bei hoher (analgetischer) Dosierung und in jedem Fall nach der 36. SSW + sonst strenge Indikationsstellung bei niedriger (antithrombotischer) Dosierung
-> Risiko für Ductus-Verschluss unter antiphlogistischer Therapie
-> fetale Folgen: schwere pulmonale Hypertonie (lebenslang), Rechtsherzhypertrophie, Tricuspidalklappenreflux, fetale Arrhythmien
–> alle NSAIDs, alle Applikationswege, auch bei Einzeldosis
Ausnahmen: Paracetamol + low dose Aspirin
ASS - Interaktion
mit Ibuprofen
Kompetition um Zugang zur COX1
Verminderte irreversible Hemmung der Thrombozytenfunktion durch ASS
mit Metamizol: ASS-Wirkung wird vermindert oder sogar aufgehoben
Thienopyridine
prodrugs, Ticlopidin, Clopidogrel, Prasugrel
P2Y12 führt = Gi gekoppelt -> reduziertes cAMP
-> Hemmung durch Thienopyridine -> mehr cAMP
P2Y12 Hemmung durch Clopidogrel = nicht kompetitiv
-> Umwandlung zum aktiven Metabolit durch hepatischer Aktivierung (Metabolisierung) über CYP3A4, CYP2A5, CYP2C19
WD: irreversible Hemmung des P2Y12-R -> normale Thrombozytenfunktion 7 Tage nach Absetzen der Thienopyridine erreicht
Ind: Prävention atherothrombotischer Ereignisse mit
- Herzinfarkt (+ ASS)
- Herzinfarkt bei primärer + verzögerter PCI (Prasugrel + ASS)
- peripherer arterieller Verschlusskrankheit (Clopidogrel)
NW:
häufig: gastrointestinale Blutungen, Dyspepsie, Bauchschmerzen, Durchfall
gelegentlich: Kopfschmerzen, Thrombozytopenie, bei Ticlopidin: Neutropenie bis hin zu Agranulozytose
selten: Neutropenie
sehr selten: thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP)
Ticagrelor
reversible P2Y12 Hemmung
ATP-Analogon
- direkter, selektiver, reversibler Antagonist an P2Y12-ADP-Rezeptoren
- kein prodrug -> schneller Wirkeintritt, stärkere Wirkung (v.a. am Anfang)
Indikation: Prävention atherothrombotischer Ereignisse bei erwachsenen Patienten mit einem akuten Koronarsyndrom in Kombi mit ASS
NW: Blutungen, Dyspnoe-Episoden
Cangrelor
- intravenöser, direkter P2Y12 Antagonist mit HWZ im Minutenbereich
- Funktion der Thrombozyten ist innerhalb von 60 min nach Infusionsstopp
- in Kombi mit ASS verabreicht
- Senkung von thrombotischen kardiovaskulären Ereignissen bei erw. Patienten mit koronarer Herzkrankheit, die sich einer perkutanen Koronarintervention (PCI) unterziehen und vor Einleitung der PCI keine oralen P2Y12 Hemmer erhielten und bei denen eine orale Therapie mit P2Y12 Therapie nicht möglich oder wünschenswert ist
GPIIb/IIIa-Inhibitoren
WM: Hemmung der Thrombozytenaggregation unabhängig vom Aktivierungsmechanismus -> starker Aggregations-Hemmer
reversible Bindung am aktivierten + nicht aktivierten GPIIb/IIIa-Rezeptor
Synergismus mit anderen Thrombozytenfunktionshemmer
klinisch effektiv ab 70-80% Hemmung GPIIb/IIIa-R; ab 90% Gefahr von Blutungen
sehr geringe therapeutische Breite
klinische Anwendung überwiegend bei akuter Koronarintervention und akutem TnT positivem MI
-> Abciximab, Eptifibatid, Tirofiban
Einsatz (i.v.) in Akutsituationen
weitere Thrombozytenfunktionshemmer
Dipyridamol: Phosphodiesterase-Hemmstoff + Wiederaufnahmehemmung von Adenosin, Kombi-Präparat mit ASS 25 mg
Iloprost: PGI2-Derivat
Vorapaxar: PAR-1-Antagonist
Antikoagulantien: Fibrinolytika
- Generation: Streptokinase, Anistreplase, Urokinase aktivieren freies (zirkulierendes) + am Fibrin (Thrombus) gebundenes Plasminogen
- Generation: t-PA aktivieren vorzugsweise am Fibrin gebundenes Plasminogen
Anwendung: Auflösung von Fibringerinseln
Indikationen:
akuter MI, akute Lungenembolie, Phlebothrombosen
akute Thrombosen arterieller Gefäße
Verschluss zentraler Gefäße am Auge (art. Verschlüsse: innerhalb 4-6 h, venös: innerhalb 10 d)
Streptokinase
einkettiges Polypeptid aus ß-hämolysierenden Streptokokken
bindet an Plasminogen zu einem Aktivatorkomplex, der Plasminogen zu Plasmin spaltet (bei zu hoher Dosierung kein Plasminogen zur Umwandlung in Plasmin)
Wirkabschwächung durch Antikörper gegen Streptokinase (z.B. nach früheren Streptokokken-Infektionen)
Indikation: akuter MI, tiefe Venenthrombosen, Lungenembolien, Thrombosen bei PAVK
Nebenwirkungen: Blutungen (leicht 3-4%, zerebral: 0,1-0,2%), allergische Reaktionen, Bildung von Antistreptokokken-Antikörpern
-> bei schweren Blutungskomplikationen: Aprotinin
i.v. t1/2 23 min
APSAC (Anistreplase)
p-anisoylierter Plasminogen-Streptokinase-Aktivatorkomplex
längere WD als Streptokinase (i.v. t1/2 1,5 h)
klinisch nicht überlegen
Urokinase
aus menschlichen Urin oder Nierenzellkulturen isolierte, jetzt auch gentechnisch hergestellte Serinprotease (zweikettig, einkettig nach Spaltung durch Plasmin)
keine ausgeprägte Fibrinspezifität
Gewebe-Plasminogenaktivator (t-PA)
Alteplase (rt-PA)
Serinprotease, wichtigster endogener Plasminogenaktivator
hohe Fibrinspezifität (nach Fibrin-Bindung Anstieg der Aktivität um 2-3 Zehnerpotenzen)
Reteplase
nicht glykosylierbare Deletionsmutante von t-PA
geringere Fibrinspezifität. längere t1/2 als t-PA
bei akutem MI dem t-PA klinisch überlegen
Tenecteplase (TNK-t-PA)
rekombinantes Protein mit gezieltem Punktmutationen an drei Stellen
14 fach erhöhte Fibrinspezifität als r-PA
Desmoteplase: DSPA 200x höhere Fibrinspezifität als t-PA i.v., t1/2 ca. 1-2 h Phase III bei ischämischem Schlaganfall (DIAS2) keine Überlegenheit gegenüber Plazebo z.Z. neue Phase II + III Studien
Antikoagulantien: Faktor Xa und Thrombin als Zielstrukturen
zentrale Faktoren in Gerinnungskaskade
Thrombin = wirkungsstärkster Plättchenaktivator
autokatalytische Verstärkung der eigenen Bildung
Interferenz mit Thrombineffekten, die über Thrombin-R (Protease activated receptor, PAR) vermittelt werden (z.B. Plättchenstimulation, Wundheilung, lokale Entzündungsreaktionen)
Einteilung: direkt (Inhibitoren, Hirudine) + indirekt wirksam (Heparine, Cumarine)
parenteral: Heparine, Fondaparinux, Hirudin, Argatroban -> niedermolekulares Heparin zur Prophylaxe von TBVT bei Flug
oral: Cumarine, NOAKs (orale Inhibitoren)
Heparin - Allgemeines
negativstes Molekül, Antidot: Protamin (stark basisch)
V: Mastzellen, Proteaglykan Serglycin, 10-15 HS-Ketten -> Endoglukorindase setzt Heparinketten frei
Gewinnung: Anreifung aus Lungen-/Darmgewebe von Schlachtvieh, variables Molekulargewicht von 5-40 kDa, 60 % nicht antithrombotisch aktiv
Indikation: Prophylaxe tiefer Venenthrombosen
- Therapie von akuten arteriellen Thromboembolien
- Antikoagulation bei extrakorporaler Zirkulation
- Myokardinfarkt
nicht selektive Heparine
nicht selektiv: >/= 18 Zuckereinheiten = unfraktioniertes Heparin
5 Einheiten für AT-III Bindung, zusätzliche Bindungsstelle an Thrombin-Exosite-2 vorhanden ab 18 ZE
Antithrombin III abhängige Heparinwirkung
-> durch Bindung von Thrombin an Antithrombin III wird es blockiert, durch zusätzliche Bindung an Heparin selbst -> Wirkung verstärkt
FXa-selektive Heparine
< 18 Zuckereinheiten -> ca. 15 ZE = niedermolekulares Heparin -> polyanionisches Kohlenhydrat -> nur parenteral
Wirkmechanismus: Aktivierung von AT-III + Hemmung von Xa > IIa
- bessere BV, längere HWZ
- geringere Häufigkeit von Komplikationen
- häufige Substanzen: Dalteparin, Nadroparin, Enoxaparin
- Dosierung von Enoxaparin -> bei niedrigem/mittleren Risiko = 1x20mg/die, bei hohem Risiko = 1x40mg/die
KI: Niereninsuffizienz (CC<30 ml/min)
Indikation: venöse Thrombose, Lungenembolie (Sofortmaßnahme), instabile AP, akuter MI, während + nach PTCA, Stenting, Thromboseprophylaxe: 3x5000 s.c.
Uberwachung: PTT
NW: Pättchenaggregation, Blutungen, HIT1/2, venöse/arterielle Thrombosen
Unterschiede zwischen NMH Heparinen
- > Molekulargewicht, Gewichtsverteilung, Kettenlänge, Kettenzusammensetzung, unterschiedliche spezifische Aktivitäten (Anti Xa/Anti IIa)
- höchste und längste anti Xa Aktivität bei Enoxaparin im Vergleich zu Nadroparin, Dalteparin
- Tinzaparin (hochpolymer) mit großer Ähnlichkeit zu UFH
