Hämostase

Question 1

Primäre Hämostase (Zelluläre Gerinnung)

Answer 1

Thrombozytenaktivierung über
-> Collagen, Plasmin, PAF, ADP, Serotonin, TXA2, Epinephrine, Thrombin

Thrombozytenaggregation über Fibrinogen Brücken (GP IIb-IIIa) zum instabilen Thrombis

Question 2

Pharmaka zur Beeinflussung der Hämostase

Answer 2

Thrombozytenfunktionshemmer: ASS, ADP-Antagonisten, GPIIb-IIIa-Antagonisten, PAR1-Antagonist

Antikoagulantien:

parenteral: Heparine, Hirudin, Fondaparinux, Argabatran
oral: Cumarine, NOAKs (> orale Thrombininhibitoren, orale FXa Inhibitoren)

Question 3

Wirkmechanismus der COX1-Hemmung (ASS)

Answer 3

Phospholipide - (PLA2) -> Arachidonsäure - (COX) -> PGG2/PGH2 -> TXA2 + PG (PGI2 (Prostacyclin),PGE2, PGF2a, PGD2)

Arachidonsäure - (LOX) -> LTC4, LTD4; LTE4

• kovalente (irreversible) Acetylierung eines Serinrestes der COX1
• sterische Behinderung d. Substrat (Arachidonsäure-)Zutritts zum katalytischen Zentrum d. COX1
• Hemmung der Prostaglandin- und Thromboxan-Biosynthese

Question 4

Bedeutung von COX1 und COX2 für plättchen-abhängige Thrombusbildung

Answer 4

in Plättchen wird AA über COX1 zu PGH2 und dann über TXA2-Synthase zu TXA2 -> hemmt Vasodilatation, fördert plättchenabhängige Thrombusbildung + Proliferation –> durch ASS gehemmt

in Endothelzellen wird AA über COX2 zu PGH2 und über PGI2-Synthase zu PGI2 -> hemmt plättchenabhängige Thrombusbildung + Proliferation und fördert Vasodilatation

Question 5

ASS - Pharmakokinetik

Answer 5

tmax: 30-40 min BV: 40-50% (first pass effect)
t1/2: 20 min mittlere (analgetische) WD: 4-6 h
mittlere (Thombozyten-hemmende) WD: bis zu 7 Tagen (abnehmend)

irreversible COX-Hemmung -> Thrombozyten = kernlos

• > keine nennenswerte Proteinbiosynthese möglich
• > Hemmung erst durch Neusynthese von Thrombozyten aufgehoben (10% pro Tag)

Wenn bei elektiven Operationen keine Thrombozytenfunktions-Hemmung erwünscht ist wird Entscheidung in Abhängigkeit von individuellem + OP anhängigen Blutungs- und Thromboserisiko gefällt

Question 6

Low dose ASS - Indikation

Answer 6

MI
instabile Angina pectoris
nach gefäßchirurgischen + interventionellen Eingriffen
zur Prophylaxe transitorischer ischämischer Attacken (TIA) und Hirninfarkten

Question 7

ASS - Nebenwirkungen

Answer 7

gastrointestinal:
häufig: Schmerzen, Mikroblutungen (tgl. Blutverlust von 0,6 auf 3-8 ml erhöht
gelegentlich: Übelkeit, Erbrechen, Durchfälle
selten: Magen-Blutungen, Ulcus
Ursache:
1. Hemmung der Bildung des Schleimhaut-protektiven Prostacyclins (PGI2)
2. direkte Schädigung der Mucosa -> Ulcus- und Blutung
3. Thrombozyten-Funktionshemmung -> erhöhte Blutungsneigung

pseudoallergisches Asthma / Analgetika-Asthma (selten bei Kindern, bei Erwachsenen mit Asthma: 10-25%)
-> weniger COX (weniger TXA2) heißt mehr AA für LOX -> mehr Leukotriene
CAVE: Kreuzsensitivität gegenüber allen anderen COX-Inhibitoren

Question 8

ASS - WW

Answer 8

Antikoagulantien (Wirkungsverstärkung, Blutung erhöht)
andere Thrombozytenfunktionshemmer (Wirkungsverstärkung)
andere COX-Inhibitoren (je nach Dosierungsschema, Wirkungsabschwächung von ASS möglich)

Question 9

ASS - KI

Answer 9

Überempfindlichkeit gegenüber Salicylaten
hämorrhagische Diathese
Magen-Darm-Ulzera

Question 10

ASS-Anwendungsbeschränkungen

Answer 10

Analgetika Asthma
chron. rezidive Magen- und Zwölffingerdarmbeschwerden
vorgeschädigte Niere
schwere Leberfunktionsstörungen
gleichzeitige Therapie mit Antikoagulantien (außer niedrig dosierter Heparin-Therapie)
bei Kindern mit fieberhaften Erkrankungen nur, wenn andere Maßnahmen nicht wirken (Cave: Reye Syndrom, fraglich)

Question 11

ASS - Schwangerschaft und Stillzeit

Answer 11

kontraindiziert im 3. Trimenon bei hoher (analgetischer) Dosierung und in jedem Fall nach der 36. SSW + sonst strenge Indikationsstellung bei niedriger (antithrombotischer) Dosierung
-> Risiko für Ductus-Verschluss unter antiphlogistischer Therapie
-> fetale Folgen: schwere pulmonale Hypertonie (lebenslang), Rechtsherzhypertrophie, Tricuspidalklappenreflux, fetale Arrhythmien
–> alle NSAIDs, alle Applikationswege, auch bei Einzeldosis
Ausnahmen: Paracetamol + low dose Aspirin

Question 12

ASS - Interaktion

Answer 12

mit Ibuprofen
Kompetition um Zugang zur COX1
Verminderte irreversible Hemmung der Thrombozytenfunktion durch ASS

mit Metamizol: ASS-Wirkung wird vermindert oder sogar aufgehoben

Question 13

Thienopyridine

Answer 13

prodrugs, Ticlopidin, Clopidogrel, Prasugrel
P2Y12 führt = Gi gekoppelt -> reduziertes cAMP
-> Hemmung durch Thienopyridine -> mehr cAMP

P2Y12 Hemmung durch Clopidogrel = nicht kompetitiv
-> Umwandlung zum aktiven Metabolit durch hepatischer Aktivierung (Metabolisierung) über CYP3A4, CYP2A5, CYP2C19

WD: irreversible Hemmung des P2Y12-R -> normale Thrombozytenfunktion 7 Tage nach Absetzen der Thienopyridine erreicht

Ind: Prävention atherothrombotischer Ereignisse mit

• Herzinfarkt (+ ASS)
• Herzinfarkt bei primärer + verzögerter PCI (Prasugrel + ASS)
• peripherer arterieller Verschlusskrankheit (Clopidogrel)

NW:
häufig: gastrointestinale Blutungen, Dyspepsie, Bauchschmerzen, Durchfall
gelegentlich: Kopfschmerzen, Thrombozytopenie, bei Ticlopidin: Neutropenie bis hin zu Agranulozytose
selten: Neutropenie
sehr selten: thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP)

Question 14

Ticagrelor

Answer 14

reversible P2Y12 Hemmung
ATP-Analogon
- direkter, selektiver, reversibler Antagonist an P2Y12-ADP-Rezeptoren
- kein prodrug -> schneller Wirkeintritt, stärkere Wirkung (v.a. am Anfang)

Indikation: Prävention atherothrombotischer Ereignisse bei erwachsenen Patienten mit einem akuten Koronarsyndrom in Kombi mit ASS

NW: Blutungen, Dyspnoe-Episoden

Question 15

Cangrelor

Answer 15

• intravenöser, direkter P2Y12 Antagonist mit HWZ im Minutenbereich
• Funktion der Thrombozyten ist innerhalb von 60 min nach Infusionsstopp
• in Kombi mit ASS verabreicht
• Senkung von thrombotischen kardiovaskulären Ereignissen bei erw. Patienten mit koronarer Herzkrankheit, die sich einer perkutanen Koronarintervention (PCI) unterziehen und vor Einleitung der PCI keine oralen P2Y12 Hemmer erhielten und bei denen eine orale Therapie mit P2Y12 Therapie nicht möglich oder wünschenswert ist

Question 16

GPIIb/IIIa-Inhibitoren

Answer 16

WM: Hemmung der Thrombozytenaggregation unabhängig vom Aktivierungsmechanismus -> starker Aggregations-Hemmer

reversible Bindung am aktivierten + nicht aktivierten GPIIb/IIIa-Rezeptor
Synergismus mit anderen Thrombozytenfunktionshemmer
klinisch effektiv ab 70-80% Hemmung GPIIb/IIIa-R; ab 90% Gefahr von Blutungen
sehr geringe therapeutische Breite
klinische Anwendung überwiegend bei akuter Koronarintervention und akutem TnT positivem MI
-> Abciximab, Eptifibatid, Tirofiban

Einsatz (i.v.) in Akutsituationen

Question 17

weitere Thrombozytenfunktionshemmer

Answer 17

Dipyridamol: Phosphodiesterase-Hemmstoff + Wiederaufnahmehemmung von Adenosin, Kombi-Präparat mit ASS 25 mg

Iloprost: PGI2-Derivat

Vorapaxar: PAR-1-Antagonist

Question 18

Antikoagulantien: Fibrinolytika

Answer 18

1. Generation: Streptokinase, Anistreplase, Urokinase aktivieren freies (zirkulierendes) + am Fibrin (Thrombus) gebundenes Plasminogen
2. Generation: t-PA aktivieren vorzugsweise am Fibrin gebundenes Plasminogen

Anwendung: Auflösung von Fibringerinseln
Indikationen:
akuter MI, akute Lungenembolie, Phlebothrombosen
akute Thrombosen arterieller Gefäße
Verschluss zentraler Gefäße am Auge (art. Verschlüsse: innerhalb 4-6 h, venös: innerhalb 10 d)

Question 19

Streptokinase

Answer 19

einkettiges Polypeptid aus ß-hämolysierenden Streptokokken

bindet an Plasminogen zu einem Aktivatorkomplex, der Plasminogen zu Plasmin spaltet (bei zu hoher Dosierung kein Plasminogen zur Umwandlung in Plasmin)

Wirkabschwächung durch Antikörper gegen Streptokinase (z.B. nach früheren Streptokokken-Infektionen)

Indikation: akuter MI, tiefe Venenthrombosen, Lungenembolien, Thrombosen bei PAVK

Nebenwirkungen: Blutungen (leicht 3-4%, zerebral: 0,1-0,2%), allergische Reaktionen, Bildung von Antistreptokokken-Antikörpern
-> bei schweren Blutungskomplikationen: Aprotinin

i.v. t1/2 23 min

Question 20

APSAC (Anistreplase)

Answer 20

p-anisoylierter Plasminogen-Streptokinase-Aktivatorkomplex

längere WD als Streptokinase (i.v. t1/2 1,5 h)

klinisch nicht überlegen

Question 21

Urokinase

Answer 21

aus menschlichen Urin oder Nierenzellkulturen isolierte, jetzt auch gentechnisch hergestellte Serinprotease (zweikettig, einkettig nach Spaltung durch Plasmin)

keine ausgeprägte Fibrinspezifität

Question 22

Gewebe-Plasminogenaktivator (t-PA)

Answer 22

Alteplase (rt-PA)
Serinprotease, wichtigster endogener Plasminogenaktivator
hohe Fibrinspezifität (nach Fibrin-Bindung Anstieg der Aktivität um 2-3 Zehnerpotenzen)

Reteplase
nicht glykosylierbare Deletionsmutante von t-PA
geringere Fibrinspezifität. längere t1/2 als t-PA
bei akutem MI dem t-PA klinisch überlegen

Tenecteplase (TNK-t-PA)
rekombinantes Protein mit gezieltem Punktmutationen an drei Stellen
14 fach erhöhte Fibrinspezifität als r-PA

Desmoteplase: DSPA
200x höhere Fibrinspezifität als t-PA
i.v., t1/2 ca. 1-2 h
Phase III bei ischämischem Schlaganfall (DIAS2)
keine Überlegenheit gegenüber Plazebo
z.Z. neue Phase II + III Studien

Question 23

Antikoagulantien: Faktor Xa und Thrombin als Zielstrukturen

Answer 23

zentrale Faktoren in Gerinnungskaskade
Thrombin = wirkungsstärkster Plättchenaktivator
autokatalytische Verstärkung der eigenen Bildung
Interferenz mit Thrombineffekten, die über Thrombin-R (Protease activated receptor, PAR) vermittelt werden (z.B. Plättchenstimulation, Wundheilung, lokale Entzündungsreaktionen)

Einteilung: direkt (Inhibitoren, Hirudine) + indirekt wirksam (Heparine, Cumarine)

parenteral: Heparine, Fondaparinux, Hirudin, Argatroban -> niedermolekulares Heparin zur Prophylaxe von TBVT bei Flug
oral: Cumarine, NOAKs (orale Inhibitoren)

Question 24

Heparin - Allgemeines

Answer 24

negativstes Molekül, Antidot: Protamin (stark basisch)
V: Mastzellen, Proteaglykan Serglycin, 10-15 HS-Ketten -> Endoglukorindase setzt Heparinketten frei

Gewinnung: Anreifung aus Lungen-/Darmgewebe von Schlachtvieh, variables Molekulargewicht von 5-40 kDa, 60 % nicht antithrombotisch aktiv

Indikation: Prophylaxe tiefer Venenthrombosen

• Therapie von akuten arteriellen Thromboembolien
• Antikoagulation bei extrakorporaler Zirkulation
• Myokardinfarkt

Question 25

nicht selektive Heparine

Answer 25

nicht selektiv: >/= 18 Zuckereinheiten = unfraktioniertes Heparin
5 Einheiten für AT-III Bindung, zusätzliche Bindungsstelle an Thrombin-Exosite-2 vorhanden ab 18 ZE

Antithrombin III abhängige Heparinwirkung
-> durch Bindung von Thrombin an Antithrombin III wird es blockiert, durch zusätzliche Bindung an Heparin selbst -> Wirkung verstärkt

Question 26

FXa-selektive Heparine

Answer 26

< 18 Zuckereinheiten -> ca. 15 ZE = niedermolekulares Heparin -> polyanionisches Kohlenhydrat -> nur parenteral

Wirkmechanismus: Aktivierung von AT-III + Hemmung von Xa > IIa

• bessere BV, längere HWZ
• geringere Häufigkeit von Komplikationen
• häufige Substanzen: Dalteparin, Nadroparin, Enoxaparin
• Dosierung von Enoxaparin -> bei niedrigem/mittleren Risiko = 1x20mg/die, bei hohem Risiko = 1x40mg/die

KI: Niereninsuffizienz (CC<30 ml/min)

Indikation: venöse Thrombose, Lungenembolie (Sofortmaßnahme), instabile AP, akuter MI, während + nach PTCA, Stenting, Thromboseprophylaxe: 3x5000 s.c.

Uberwachung: PTT

NW: Pättchenaggregation, Blutungen, HIT1/2, venöse/arterielle Thrombosen

Unterschiede zwischen NMH Heparinen

• > Molekulargewicht, Gewichtsverteilung, Kettenlänge, Kettenzusammensetzung, unterschiedliche spezifische Aktivitäten (Anti Xa/Anti IIa)
• höchste und längste anti Xa Aktivität bei Enoxaparin im Vergleich zu Nadroparin, Dalteparin
• Tinzaparin (hochpolymer) mit großer Ähnlichkeit zu UFH