Analgetika Flashcards
Lokale Schmerztherapie
Lokalanästhetika hemmen spannungsabhängige Na-Kanäle
Capsaicin, Nonivamid hemmen TRPV1
NK1-Antagonisten (Aprepitant) bei Übelkeit, Erbrechen
BK2R-Antagonist (Icatibant) bei hereditärem Angioödem
topische NSAIDs hemmen COX und somit PGE2
WHO-Stufenschema
Stufe I: Nicht-Opioid-Analgetika: NSAIDs, COX2-Hemmer, Paracetamol, Metamizol (+Coanalgetika)
Stufe II: schwache Opioide: Tilidin, Tramadol, Codein
Stufe II: starke Opioide: Fentanyl, Morphin (möglichst retardiert)
(Stufe IV): parenterale/rückenmarksnahe Opioide, Lokalanästhetika, intrathekale Opioide/Ziconotid, Neurolyse, Neurochirurgie
Nicht-Opioide: Einteilung nach Wirkqualitäten
sauer: NSAID, NSAR
basisch: COX2-Hemmer, Paracetamol, Metamizol (spasmolytisch)
antiphlogistisch: NSAID, NSAR, COX2-Hemmer
antipyretisch: NSAID, NSAR, Paracetamol, Metamizol
Arzneistoffliste von Nicht-Opioiden
saure antipyretische, antiphlogistische Analgetika: NSAID, NSAR:
- COX1-selektiv: ASS (+TAH)
- nicht selektiv: Ibuprofen, Diclofenac, Naproxen (Indometacin, Phenylbutazon, Piroxicam)
nicht saure antipyretische, antiphlogistische Analgetika: COX2-Hemmer = Coxibe
- Celecoxib, Etoricoxib, Parecoxib, (Rofecoxib, Valdecoxib, Lumiracoxib, Meloxicam)
nicht saure antypyretische Analgetika: -> nicht antiphlogistisch
- Paracetamol, Metamizol (Phenazon, Propyphenazon)
nicht antiphlogistische, nicht antipyretische Analgetika:
- Flupirtin, Nefopam
Indikationen für Nicht-Opioide
Wichtige Klinische Frage: Ist eine antiphlogistische Wirkung nötig? -> viele UAW von NSAIDs, COX2-Hemmer
- Muskuloskelettale Schmerzen
- postoperative Schmerzen, traumatische Ereignisse
- akuter Gichtanfall
- Dysmenorrhoe + weitere gynäkologische Schmerzen
- entzündliche Infektionen im HNO-Bereich
- Migräne
- Persistierender Ductus botalli (Indometacin)
- Kawasaki-Syndrom (ASS)
COX2-Hemmer nur für entzündliche rheumatische Erkrankungen
WM der COX-Hemmung
Phospholipase über PLA2 zu Arachidonsäure (AA)
AA über LOX zu Leukotriene (LTC4, LTD4, LTE4) und über COX zu PGH2 -> Prostaglandine (PGI2, PGE2, PGF2a, PGD2)
Zeichen der Entzündung
Calor (Fieber): über Produkte der Arachidonsäureperoxidation (PGE2, 12-HETE?), Verstärkung der Wirkung von endogenem Pyrogen (IL6)
Rubor (Vasodilatation, Erythem): vasodilatierende PG (PGI2, PGE)
Tumor (Permeabilitätssteigerung): Leukotriene, Verstärkung der Wirkung durch vasodilatierende PGs
Dolor (Schmerz, Hyperalgesie): vasodilatierende PG (PGI2, PGE), Fettsäureperoxide
Functio laesa (Adhäsion, Chemotaxis/-kinesis, Enzymfreisetzung aus Granulozyten): Leukotriene, Verstärkung der Wirkung anderer Mediatoren (z.B. Elastasen, Sauerstoffradikale, MMPs)
Antiphlogistische Wirkung
pKs: bei diesem pH-Wert liegt jeweils 50% der Säure protoniert (nicht ionisiert) und 50% deprotoniert (ionisiert) vor
deprotoniert -> geladen: Säure kann nicht über Membran
Inflammation -> Interstitium sauer -> Säure zur Hälfte ungeladen + kann in Zelle eindringen
in Zellen herrscht neutraler pH -> Säure v.a. geladen –> kann Zelle nicht mehr verlassen (Ionenfalle)
Unterschied in COX1/2 Eigenschaften
COX1 = konstitutiv aktiv -> Homöostase, GIT, Niere, Plättchen, Differenzierung COX2 = induziert durch IL1 + TNF-a, Growth factors, gehemmt durch IL4 -> Inflammation
Antipyretische Wirkung
periphere Entzündung: Mastzelle sendet Signale –> Neutrophile wandern im Blut + schicken Signale = IL1 + 6 –> im ZNS über Nuclei praeoptici + OVLT: IL1 -> COX2 -> PGE2 -> Fieber
COX-Hemmer: UAW
Lunge: COX1 + LOX -> weniger COX (PGs) heißt mehr LOX (Leukotriene!!) -> Asthma
Magen: COX1 -> Hemmung: mehr Säureproduktion, weniger protektiver Schleim -> GI-Toxizität: Ulkus, Blutung (COX1-Selektivität: Coxibe ↔ Naproxen, Indometacin)
Nieren: PGI2 + PGE2 dilatieren afferente Arteriole -> Aufrechterhaltung der Filtration
-> COX-Hemmung: Nephrotoxizität, GFR↓
PGE2 hemmt Aufnahme von Na + H2O im Tubulus -> COX-Hemmung steigert Blutdruck
KI: Herzinsuffizienz
Interaktion: Antihypertensiva
Cyclooxygenase und Effekt auf Thrombozytenaggregation
COX1 auf Thrombozyten -> TXA2: prokoagulatorisch, vasokonstrigierend
COX2 auf Endothel -> PGI2: antikoagulatorisch, vasodilatierend
ASS + Thrombozytenaggregation
irreversible selektive Hemmung von COX1
-> Selektivität nur relativ: auch COX2 actelyiert (irreversibel) -> Endothel: Neusynthese, Thrombozyten (kernlos): keine Neusynthese -> Wirkdauer: Lebenszeit eines Thrombozyten
PK: Inaktivierung von COX1 bereits im Portalkreislauf, systemisch kommt durch first pass Effekt nur Hälfte der Dosis an
Coxibe + Thrombozytenaggregation
hemmen selektiv COX2 -> produziert weniger PGI2, aber COX macht weiter TXA2
- > gegenteiliger Effekt von Thrombozytenaggregationshemmer
- > Ungleichgewicht führt zu thrombotischen Ereignissen
Celecoxib: sehr schwach COX2-selektiv -> kein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko
Achtung: Diclofenac eher COX2-selektiv + starke Wasserresorption -> erhöhtes kardiovaskuläres Risiko
zusätzliche Wirkungen von COX-Hemmern auf das kardiovaskuläre System
Blutdruckerhöhung durch Wasserretention in Niere (Diclofenac!)
Interaktionen mit low dose ASS besonders mit Ibuprofen (auch Metamizol)
Klinisch: ASS protektiv, Naproxen evtl sicher(wegen langer HWZ?), Ibuprofen wahrscheinlich risikoreich, Diclofenac risikoreich, Coxibe risikoreich (Ausnahme: Celecoxib = sicher)
UAWs von NSAIDs
gastrointestinal: Übelkeit, Sodbrennen, Rezidivulcera, Mirkoblutungen
- > verminderte Bildung von PGE2, PGI2 -> gesteigerte Säureproduktion + weniger protektiver Schleim
Überempfindlichkeitsreaktion: Hautreaktionen, Analgetika-Asthma
-> vermehrte Bildung von Leukotrienen
Verlängerung der Blutungszeit: ASS!!
-> Verminderung der TXA2 Synthese
Nierenschäden: bei chronischem Gebrauch
-> Vasokonstriktion im Vas afferens durch Fehlen vasodilatativer PGs
Reye Syndrom nur bei ASS = Hepatische Enzephalopathie bei Kindern nach Virusinfekt
-> Ursache unbekannt
Harnsäureretention: nur bei ASS!!
-> Konkurrenz um tubuläres Transportprotein
vorzeitiger Verschluss des Ductus arteriosus botalli:
-> Fehlen vasodilatativer PGs
Nicht-saure antipyretische Analgetika
Paracetamol, Metamizol
WM: nicht ganz geklärt, wahrscheinlich prodrugs
1. Bildung von Metaboliten: PCM -> p-Nitrophenol, MET -> 4-Aminoantipyrin (AA), 4-Methylaminoantipyrin (MAA)
2. im ZNS: Verknüpfung der Arachidonsäure über Fettsäureamid-Hydrolyse (FAAH)
3. Diese hemmen COX2 im ZNS + stimulieren Cannabinoid, Serotonin, Opioid System
Paracetamol
Acetaminophen, Mittel 1. Wahl bei Kindern + Schwangeren
UAW:
- gut verträglich aber bei Überdosierung Hepatotoxizität durch Metabolit NAPQI
- NAPQI wird bei niedriger Dosis durch Glutathion entgiftet
- Bei Erschöpfung des Vorrats an Glutathion -> Lebernekrosen (=/> 4-8 g bei Erw)
- cave: Suizidalität akzidentelle Vergiftung, rektale Anwendung bei Kindern: verzögerter Wirkeintritt
ANTIDOT: N-Acetylcystein (NAC; ACC) -> Regeneration des Glutathion
Metamizol
zusätzlich spasmolytische Wirkung (umstritten)
Ind: starke Schmerzen nach Verletzungen/OPs -> insbesondere Koliken (Spasmolyse), Tumorschmerzen, hohes Fieber (wenn nichts anderes anspricht)
-> Einsatz nur als letztes Mittel der Wahl wegen NW
UAW:
- Agranulozytose: auftreten nach ca. einwöchiger Behandlung
- Schock (v.a. nach parenteraler Gabe bei zu schneller Injektion der hyperosmolaren Lösung)
- Allergie (anaphylaktische Reaktion, Angioödem, Bronchospasmen)
- Rotfärbung des Harns ohne Krankheitswert
WW: Interaktion mit ASS -> Inaktivierung von ASS
Unterschied Opioide und Opiate
Opiate: natürliche Substanzen, die im Opium (Mohnsaft) vorkommen -> Morphin, Codein, Thebain
Opioide: Opium-ähnlich wirkende Stoffe
-> endogen: Endorphine (aus POMC), Enkephalin (aus Proenkephalin A), Dynorphine (aus Proenkephalin B)
- > exogen:
- teilsynthetisch: Hyromorphon, Oxycodon, Heroin
- vollsynthetisch: Tilidin, Tramadol, Methadon, Pehtidin, Piritramid, Fentanyl(-Derivate)
Welche ZNS-Struktur hat eine wichtige Bedeutung für die Morphinabhängigkeit?
ventrale tegmentale Region –> mit Anstieg von Dopamin im Ncl. accumbens
nicht analgetische zentrale Wirkungen von Opiaten
Euphorie: Aktivierung dopaminerger Neuronen d. Area tegmentalis ventr. mit folgender Dopaminfreisetzung im Ncl. accumbens
Sedierung/Hypnose: Hemmung im aufsteigenden Teil der Formatio reticularis
Anxiolyse: Hemmung von Locus coeruleus Neuronen
Hypothermie: Hemmung des hypothalamischen Temperaturzentrums
Hustenreflex: Hemmung des medullären Hustenzentrums
Pro-/Antiemesis: Früheffekt = Stimulation der Chemorezeptor-Triggerzone; Späteffekt = Dämpfung des medullären Brechzentrums
Bradykardie: Aktivierung des Nucleus dorsalis nervi vagi
Blutdrucksenkung: Hemmung des Barorezeptorenreflexes (Medulla oblongata)
Periphere Wirkungen von Opioiden
Magenentleerung: verzögert (Motilität↓, Pyloruskonstriktion)
spastische Obstipation: Tonussteigerung, Hemmung der Peristaltik, Hemmung des Wasser-/Elektrolytdurchtritts durch Mucosa
Gallenfluss: Störung durch Konstriktion der Gallenblase und Kontraktion des Sphincter Oddi
Harnwege: Harnverhalt (Kontraktion des Sphincter vesicae)
Wehentätigkeit: Wehenschwäche (Uterus-Sensitivität für Oxytocin ↓)
Histaminfreisetzung: Hautreaktionen (Jucken, Rötung am Injektionsstellen), Bronchokonstriktion, Blutdurckabfall durch Histamin aus Mastzellen
protektive Opioid-System
Verletzung -> vegetative Rkt, Flucht -> Schutz v. weiterer Schädigung -> Schmerzempfindung
Fremdkörper -> Lidschluss -> Entfernung des Fremdkörpers -> Husten-Niesen-Reflex
Hyperkapnie, resp. Azidose -> Atemstimulation -> O2-Angebot erhöhen, mehr CO2 abatmen -> Atemnot, Erstickungsgefahr
RR-Änderung -> Anpassung des RR -> Organdurchblutung -> Herzklopfen, Todesangst
Kälte -> Vasokonstriktion -> Temperaturerhalt -> Frieren
Glycogenmangel, schädl. Mageninhalt -> Steigerung Magensaftproduktion + Motilität -> Nahrungsaufnahme, Giftstoffe entsorgen -> Hunger
Darmfüllung -> Peristaltik -> Entleerung -> Stuhldrang
Blasenfüllung -> Miktionsreflex -> Entleerung -> Harndrang
VORSICHT: alle Schutzreflexe durch Opioide gehemmt
Opioid-Analgetika - Indikation
schwere Schmerzen: Tumorschmerz, Operationen, Verletzungen
akuter Myokardinfarkt, akutes Lungenödem, Arthrose, rheumatoide Arthritis, Diarrhoe (Loperamid), Husten (Codein)
FALSCHE IND: Gallen-, Nierenkolik Rückstau!!
Opioid-Analgetika - UAW
Abhängigkeits- und Missbrauchpotential
Beeinträchtigung der Vigilanz und Kognition
Atemdepression
Obstipation (persistierend), Emesis (nur initial)
Miosis
Juckreiz, Hypotonie, Bradykardie, Krämpfe Gallengangskoliken, Harnverhalt Aspirationspneumonie Muskelrigidität (v.a. Fentanyl-Derivate) erhöhter intrazerebraler Druck
UAW - Merkwort
M - Miosis O - orthostatische Hypotonie R - respiratorische Depression P - Physische Abhängigkeit H - Histaminfreisetzung -> Juckreiz I - Intestinale (und Urether-)Spasmen N - Nausea E - Euphorie, Emesis S - Sedierung
Opioide - Wirkungsmechanismus
3 Rezeptoren –> alle Gi gekoppelt
MOR: Analgesie (supraspinal), Euphorie, Sedierung, Miosis, antitussive Wirkung, Bradykardie
-> NW: Abhängigkeit, Atemdepression, Erbrechen, Obstipation
DOR: Analgesie (spinal)
-> NW: Atemdepression, Verhaltensänderung, Obstipation
KOR: Analgesie (spinal), Sedierung
-> NW: Dysphorie
Opioide: Einteilung nach Wirkstärken -> Substanzen
Schwache Opioide: Codein, Tramadol, Dihydrocodein, Meptazinol, Tilidin (Stufe II)
Starke Opioide: Pethidin, Pentazocin, Tapentadol, Nalbuphin, Piritramid, Morphin, Oxycodon, Levomethadon; Heroin, Hydromorphon
Sehr starke Opidoide: Buprenorphin, Alfentanil, Fentanyl, Remifentanil, Sufentanil
Antagonisten: Naloxon, Naltrexon, Methylnaltrexon, Almivopan
Opioide: Einteilung nach Rezeptorselektivität
MOR:
ß-Endorphin (Morphin) -> Antagonist: Naloxon
Buprenorphin -> Antagonist: Nalbuphin
Meptazinol -> MOR2 selektiv -> keine Atemdepression
Wirkungen: Analgesie (supraspinal), Euphorie, Sedierung, Miosis, antitussive Wirkung, Bradykardie, Abhängigkeit, Atemdepression, Erbrechen, Obstipation
DOR:
Leu-Enkephalin, ß-Endorphin (Morphin) -> Antagonist: Naloxon, (Methyl-)Naltrexon
Wirkungen: Analgesie (spinal), Atemdepression, Verhaltensänderung, Obstipation
KOR:
Dynorphin (Morphin) -> Antagonist: Naloxon, (Methyl-)Naltrexon
Nalbuphin -> Antagonist: Buprenorphin
Wirkungen: Analgesie (spinal), Sedierung, Dysphorie
Rezeptorselektivität einiger Vollagonisten
Morphin -> MOR Hydromorphon -> MOR Oxycodon -> MOR; KOR Tapentadol -> nur MOR Methadon -> MOR; DOR Fentanyl -> MOR
Schwache Opioid Analgetika
Tilidin: kein i.v. WS: 0,1-0,2 WD: 3-4 h
> feste Kombi mit Naloxon, Vorteil: Missbrauch + Obstipation↓; Nachteil: hohe Dosen -> Opioid-antagonistische Wirkung
Tramadol: i.v. WS: 0,1-0,2 WD: 4-6 h
> gleichzeitig auch 5HT-Wiederaufnahme-Hemmung (vgl. mit Antidepressiva Klasse SSRI)
> Vorteil: zusätzlich co-analgetische Wirkung
> Nachteil: Serotonin bindet an Are postrema -> mehr Übelkeit + Erbrechen als andere Opioide
-> Interaktion mit SSRI, MOA-I -> Serotonin-Syndrom
(Dihydro)Codein: kein i.v. WS: 0,1-0,2 WD: 8-12 h
> lange Wirkdauer, auch als Antitussivum im Handel
Meptazinol: i.v. WS: 0,1-0,2 WD: 2-4 h
> MOR1-Agonist, weniger Atemdepression, IND: peripartal
Nalbuphin: i.v. WS: 0,7 WD: 3-6 h
> Partialagonist, relativ stark wirksam
Starke Opioid-Analgetika
Pethidin: WS: 0,2 WD: 2-4 h
> geringer spasmogen, weniger Obstipation,
> Ind: Schüttelfrost (Shivering)
Tapentadol: WS: 0,4 WD: 2-4 h
> WM ähnlich zu Tramadol, weniger NW?
Piritramid: WS: 0,7 WD: 4-6 h
> weniger NW als Morphin, v.a. Nausea + Emesis (PONV)
> Ind: nur in D verwendet, gängiges Analgetikum nach OPs
Morphin: WS: 1 WD: 2-4 h
> 30% BV, MST MSR MSI
Oxycodon: WS: 2 WD: 11-14 h
> 70% BV, Wirkung + UAW wie Morphin -> in Kombi mit Naloxon im Handel (Targin)
Levomethadon: WS: 4 WD: 2-4 h
> 100% BV, gut oral einnehmbar
> HWZ: kurze Gabe: 2-5 h; längere Gabe: 1-1,5 d
> Ind: Substitutionstherapie
Hydromorphon: WS: 8 WD: 4-6 h
> Wirkungen + UAW wie Morphin, einsetzbar bei Niereninsuffizienz
Partialantagonisten an Opioid-Rezeptoren
Nalbuphin: WS: 0,7 WD: 3-6 h
> partieller MOR-Antagonist, K-Agonist -> spinale Analgesie
> IND: Aufhebung Atemdepression von Vollagonisten (Fentanyl) nach OP bei weiterbestehender Analgesie
> Vorteile: kaum Missbrauchspotential, keine Wirkung auf glatte Muskulatur
> Nachteil: Dysphorie durch K-Agonismus
Buprenorphin: WS: 30 WD: 6-8 h
> Partialagnoist an MOR; K-Antagonist, sehr hohe Affinität zu MOR
> Vorteile: weniger schwerwiegende UAW (v.a. Atemdepression) durch ceiling Effekt aufgrund Partialagonismus; weniger Dysphorie durch K-Antagonismus -> IND: Substitutionstherapie
> Nachteile: hohe Affinität -> schwer durch Naloxon antagonisierbar oder durch andere Opioide verdrängbar; Partialagonismus -> geringere maximal erreichbare Analgesie als Morphin
sehr starke Opioid-Analgetika (Fentanylderivate, Vollagonisten)
Remifentanil: relWS:(M)200(F)2 WE: 1,5 min WD: 5 min
> Metabolisierung durch Esterasen -> gut steuerbar, aber auch keine Analgesie nach OP
Alfentanil: relWS:(M)25(F)0,4 WE: 1,5 min WD: 10 min
> Bradykardie + Thoraxrigidität erhöht
Sulfentanil: relWS:(M)1000(F)10 WE: 3 min WD: 20 min
> teurer Standard in Anästhesie
Fentanyl: relWS:(M)100(F)1 WE: 4 min WD: 30 min
> günstiger Standard in Anästhesie, Kontext-sensitive HWZ -> schlecht steuerbar
Klassische Opioid-Rezeptor-Antagonisten
Naloxon: HWZ: 3-4 h WD: ca. 2 h
Ind: parenterale Applikation als Einzelsubstanz
-> Antidot + Diagnostikum bei Opioid-Intoxikation
-> Aufhebung Atemdepression post-OP
=> CAVE: repetitive Gabe nötig
orale Applikation in Kombipräparaten:
-> nach oraler Aufnahme hoher first pass Effekt -> kaum systemisch verfügbar
- Vermeidung von Opioid-Missbrauch:
- > Valoron (Tilidin, Naloxon)
- > Suboxone (Buprenorphin, Naloxon)
- Prophylaxe der Opioid-induzierten Obstipation
- > Targin (Oxycodon + Naloxon)
Naltrexon: HWZ: 9-24 h WD: 72-108 h !!
-> oral verfügbar, Indikation: Unterstützung eines Opioid
Periphere Opioid-Rezeptor-Antagonist = PAMORA
Ind: Therapie einer Opioid-induzierten Obstipation
Methylnaltrexon: parenterale Applikation
> überwindet nicht BHS, da dauerhaft geladen (daher nicht oral verfügbar)
Naloxegal: orale Applikation, PEGyliertes Derivat von Naloxon + Naldemedin: orale Applikation, hydrophile Seitenkette an Naltrexon
=> hydrophiler: passive BHS-Permeabilität + nun P-gp-Substrate: Ausscheidung aus ZNS -> starke Abnahme der ZNS-Penetration
Alvimopan: orale Applikation; bindet hochaffin und langandauernd an periphere MOR -> nicht in D zugelassen
Co-Analgetika
- Unterstützung der Analgesie bei besonderen Schmerzformen (z.B. bei neuropathischem Schmerz)
- Behandlung der NW von Analgetika z.B. Übelkeit und Obstipation bei Opioiden der Stufe 2+3
WICHTIG: Aufklärung der Patienten –> häufig ist Haupindikation was anderes (z.B.: Antidepressivum, Antikonvulsiva)
bei neuropathischem Schmerz
Nicht Opidoide wie NSAIDs, PCM, Metamizol nicht wirksam, verstärken Schmerz durch PGs
Opioide (schwach + stark) verändern Schmerzwahrnehmung + inhibieren Schmerzschaltung im RM + aktivieren absteigendes antinozizeptives System -> teilweise wirksam
Antidepressiva (TCA > SNRI»_space; SSRI) verändern Schmerzempfinden, Amitriptylin zusätzlich Na-Kanal-Inhibition -> wirksam
Topische Therapie (Lokalanästhetika, Capsaicin: Lidocain, Bu/Mepivacain, Capsaicin-Pflaster) -> inhibieren Schmerzweiterleitung, Desensibilisierung von TRPV1-R -> wirksam
Antikonvulsiva (Na/Ca-Inhibition: Carbamazepin, Oxcabazepin, Gabapentin, Pregabalin) -> inhibieren Schmerweiterleitung im Nerv -> sehr wirksam
Cannabinoide müssen noch weiter untersucht werden
Co-Analgetika zur Behandlung von Analgetika-UAWs
Antiemetika: Prokinetika: Metaclopramid, Domperidon Antihistaminika: Dimenhydrinat (Vomex) 5HT-Antagonisten: Ondansetron, Granisetron, Tropisetron Neuroleptika: Haloperidol, Droperidol Glucokortikoide: Dexamethason
Laxantien:
Macrogol + Lactulose = Dauermedikation
Natrium-Picosulfat + Bisacodyl = kurze Einleitungstherapie
Neue Analgetika = Selektive MOR-Agonisten
Oliceridin, PZM21
> vergleichbare analgetische Wirkung an Morphin
> keine Wirkung über ß-Arrestin 2
-> keine Rezeptorinternalisierung
deshalb:
-> weniger Atemdepression
-> weniger Obstipation
-> weniger Toleranzentwicklung in präklinischen
Studien
