Glandula parathyroidea og calciummetabolisme Flashcards

Question

Answer 1

*Det viser hvordan calcitonin og PTH interagere.* _PTH – produceres fra parathyreoidea,_ * Dets opgave er at hæve plasma calcium – dette gør det indirekte ved at øge calcium absorptionen i tarmen og ved at danne mere 1,25-vitamin-D → der så øger absorptionen. * Det øger reabsorptionen i distale tubulus og det øger mobiliseringen af kalcium. _Calcitonin har den modsatte effekt af PTH:_ * Dets opgaver er at hæmme calcium reabsorptionen – dvs. øge calcium udskillelsen og hæmmer osteoklasterne. → sænkning af calcium * Dannes fra C-cellerne i thyreoidea

Answer 2

*Et vitamin der øger absorptionen af Calcium og nedsætter udskillelsen af calcium med urinen*. *Kan både opfattes som et vitamin og som et hormon* _Indtagelse_: * Indtages i mad (D3 fra fed fisk, D2 fra fødemidler der har været påvirket af svampe) _Funktion_: * Aktivering af D-vitamin → sikrer en øget tilførsel/absorption af calcium og phosphat til kroppen via en øget calciumoptagelse i tarmen.(Detaljer = Pernilles noter) * Stimulerer renal reabsorption af både calcium og fosfat ![]() det vil sige mindre calcium bliver udskilt med nyrerne. * Stimulerer knogledannelse. Mobilisering af Ca der er oplageret i knoglerne. PTH og det aktive D-vitamin regulerer samtidig hinandens aktivitet i komplekse feedback-loops

Answer 3

Både D3 og D2-vitamin _aktiveres i leveren til 25-OH-D_ (det 25-hydroxyleres i leveren) → dette cirkulerer i blodet * D2: ergocalciferol (oplagres bedre i fedtvæv end D3) * D3 cholecalciferol (har længere halveringstid end D2, derfor er det ofte D3 man finder i vitaminpiller) 25-OH-D aktiveres igen i nyren (og en række andre væv) til 1,25-(OH)2-D ved hjælp 1-alfa-hydroxylasen → ved nedsat nyrefunktion kan denne aktivering derfor være nedsat.

Answer 4

VDR binder 1,25-dihydroxy-vitamin D * Ved aktivering med vitamin D, danner VDR en heterodimer med retinoid-X receptoren * Dette kompleks bindes til hormone response elements på DNA * Glucocorticoider nedsætter ekspressionen af VDR, * VDR er udtrykt i de fleste væv og medierer optagelse af calcium i tarmen og re-absorption i nyren.

Answer 5

D3 vitamin fås fra kolesterol fra kosten, omlejres til 7-dehydrocholesterol. Ved sollys på huden bliver 7-dehydrocholesterol omlejret til D3 (som også kan fås fra kosten) D2 vitamin fås fra ergosterol, som kan omlejres via UV lys og gæring til D2 vitamin, som vi så kan optage. *D2 og D3 vitamin: der er lidt forskel i deres sidekæder.*

Answer 6

_Nedsat nyrefunktion:_ Ved nedsat nyrefunktion kan aktiveringen af 25-OH-D til 1,25-dihydroxy-D være nedsat * Mange væv kan selv aktivere 25-OH-D til 1,25- dihydroxy-vitamin D, men kvantitativt er denne andel meget lavere end nyrens kapacitet * Nogle væv, der kan aktivere 25-OH-D er parathyreoideae samt kirtelvævet i mammae

Answer 7

Transport af Vitamin D: bindes i blodet til ckylomikroner, samt DBP (D-bindende-protein) _24-hydroxylase_: inaktiverer vitamin D _1-alfa-dihydroxylase_: aktiverer vitamin D.

Answer 8

* Stimulerer GI absorption af både calcium og fosphat * Stimulerer renal reabsorption af både calcium og fosfat * Stimulerer knogle dannelse (altså indlejring af kalk og fosfor i knoglerne) * Aktiv form dannes i lever og nyre ud fra vitamin D, dvs. 1,25 dihydroxy-vitamin D. * Netto effekt i plasma er derfor af calcitriol (1,25 dihydroxy-vitamin D, dvs. D-vitamin) er derfor at: * **↑ serum calcium ↑ serum phosphat**

Answer 9

1. Ca²⁺ påvirker den følsomme Ca-receptor → denne hæmmer CYP-1-alfa-gen → således at der ikke udtrykkes så meget 1-alfa-hydroxylase 2. PTH stimulerer PTH1 receptoren → fremmer cyp-1-alfa genet, så der udtrykkes mere 1-alfa-hydroxylase 3. 1,25-OH-vitaminD → ind i cellekernen hvor det hæmmer CYP-1-alfa-gen → så 1-alfa-hydroxylasen blokeres → der aktiveres ikke så meget vitamin D. Fremmende effekt på CYP-24-genet → på 24-hydroxylasen → enten afgifter ved at nedbryde 1,25-dihydroxy-vitaminD til 1,24,25-trihydroxy-D ELLER går over og nedbryder 25-OH-D til 24,25-dihydroxy-D. 4. 25-OH-vitamin-D kommer ind i cellen, hvor 1-alfa-hydroxylasen aktivere det til 1,25-dihydroxy-vitamin-D 5. 25-OH-D kan også tabes ud i urinen, her bindes det til DBP via megalin medieret endocytose reabsorberes det, så man forhindre et større tab end nødvendigt af vitamin-D.

Answer 10

Dette gør at D-vitamin under normale forhold er ret tæt reguleret ud fra plasma/calcium koncentrationen. * I normalområdet for calcium ligger normalområdet for 1,25-vitamin-D. * Stiger kalk niveauet, så nedregulerer man produktionen af 1,25-vitamin-D, for at modvirker yderligere hyperkaliæmi. * Falder kalk niveauet, så opregulerer man produktionen af 1,25-vitamin-D, indtil der nås en vis maksimal kapacitet og den øget 1,25-vitamin-D hjælper med at opretholde kalkkoncentrationen.

Answer 11

Ved værdien 1 ved indtag, som er 100% af det anbefalede indtag, ligger man på den normale D-vitamin koncentration i plasma. _Kroppen har en vis evne til at forebygge store mængder D vitamin_: Øger man indtaget vitamin D, ![]() så stiger plasmakoncentrationen ikke proportionalt, fordi kroppen er i stand til at hæmme omdannelsen til 25 og 1,25 vitamin D – Det gør den via 24-hydroxylase. * Dog kan store mængder D vitamin overrule dette  og fører til hyperkaliæmi. _Falder indtaget af vitamin D_: * Er man i et vist omfang beskyttet fordi, man nedsætter indaktiveringen og øget aktiveringen af vitamin D, således at man langt henad vejen forsvarer sin evne til at opretholde den mængde D vitamin man har brug for, selvom indtaget går ned.

Answer 12

_Blåkurve_: * Har man mutationer, er plasma calcium højere inden der sker en nedregulering af PTH. * Normalvariant, de har ingen symptomer. _Grønkurve_: * Overaktivitet af receptoren * Kroppen er indstillet til at den gerne vil have en lavere plasma calcium koncentration.

Answer 13

PTH er et Preprohormon på 110 aminosyrer → kløves til prohormon på 90 aminosyrer → der kløves til det aktive hormon på 84 aminosyrer. PTH secerneres fra hovedcellerne i glandulae parathyroidea, medfører det: * Øget udpumpning af calcium fra skelettet * Induceret vækst og aktivitet af osteoblaster (celler i knoglevævet) * Øget calcium reabsorptionen i nyretubuli. Dvs. mindre calcium bliver udskilt og mere kommer over i blodet. * Det øger nyrens absorption af calcium og magnesium ioner fra præurinen * Derudover stimulerer PTH en øget udskillelse af fosfat med urinen og aktivering af D-vitamin i nyrerne. * Stimulerer knogleresorption * Inhiberer mineralisering af knogler * Stimulerer syntese af calcitriol (et-alpha hydroxylasen, der omdanner 25OHD til 1,25- (OH)2-D) * Inhiberer renalreabsorption af fosfat (proksimale tubuli), dvs. [PO₄^3-] falder. Aktiveringen af D-vitamin sikrer en øget tilførsel af calcium til kroppen via en øget calciumoptagelse i tarmen.

Answer 14

Ca²⁺ inteagerer med CaSR. CaSR hæmmer PTH-gen → som gør at der ikke vil blive udtrykt så meget PTH. 1,25-OH₂-D fremmer dannelsen af CaSR-genet, der gør at der udtrykkes med mRNA, det gør at der bliver lavet først en pre-CaSR → CaSR. Når der er flere CaSR, bliver man mere følsom for calcium, og de er med til at sikre at der ikke bliver en forhøjet koncentration af calcium hvis 1,25-vitamin D stiger. 1,25-OH₂-D hæmmer PTH-genet. Både calcium og 1,25-OH₂-D er med til at regulerer PTH i parathyreoidea. OBS: Mg er en nødvendig co-factor, hvis Mg ikke er tilstede kan der ikke syntetiseres eller secerneres PTH.

Answer 15

**Parathyreoidea hormon 1 receptoren (PTH1R)** * er den klassiske PTH receptor, * Den udtrykkes i store mængder i knoglevæv og nyrer (er de primære target organer for PTH) * Den regulerer calcium ion homeostasen gennem aktivering af adenylat cyclase og phospholipase C **Parathyreoidea hormon 2 receptoren (PTH2R)** * udtrykkes primært i centralnervesystemet, pancreas, testes og placenta * (det er her PTHrP fra placenta virker ved at sende mere kalk ind til fosteret)

Answer 16

Ses ved _høj calcium og høj PTH_ (dvs. en overproduktion af PTH) Det er hvor der oftest er en lille godartet svulst i en af kirtlerne (i yderst sjældne tilfælde kræft), hvorfor der sker en hypersecernering af PTH, og den er ikke følsom overfor normal feedback. * Her ser man hvordan en hoved-celle bliver autonomt fungerende og vokser og danner et adenom (den laver en slags godartet knude) * Når hovedcellen vokser sker hypersecernerer PTH uden at være følsom for normal feedback

Answer 17

F.eks. ved nedsat nyrefunktion og så korrektion med nyretransplantation. * Kan også udløse overfunktion af alle gld. Parathyreoideae tertiær hyperparathyreoidisme – fordi kirtlerne har jo undergået hyperplasi og det tager noget tid inden at de bliver normale derfor vil det gøre at kalktallet bliver forhøjet når man erstatter den nedsatte nyrefunktion

Answer 18

_Symptomer:_ *(i dag er man ofte asymptomatisk)* Bones – frakturer pga. osteoporose Stones – nyresten, galdesten Abdominal groans – mavesmerter pga. ulcus, pancreatitis, obstipation Psychiatric moans – demens, vrangforestillinger pga. CNS virkning af calcium og dehydrering

Answer 19

Det virker diuretisk i nyrerne → _dehydrering_ Musklerne bruger calcium til at trække sig sammen → _træthed, muskelsvaghed_. Tarmens muskler kan ikke trække sig sammen → _forstoppelse og kvalme_ Hjertets muskler bruger calcium → _rytmeforstyrrelser_ (hjertet kan standse i systolen) Nerverne signalerer med calcium → _kan påvirke hjernen_ (træthed) _Ved meget højt calcium_: Calcium kan fælde ud i karvæggene → _åreforkalkning_ Calcium kan fælde ud i nyrer og pancreas * Det lave fosfat modvirker ofte dette – dog er fosfat ofte lavt, ergo bliver calciumfosfor sjældent for højt, hvilket beskytter mod kalksifikationer. Udfældning i nyrerne → _nyresten_ Udfældning i pancreas → _pancreatitis_ → svigt af både den exokrine funktion og den endokrine funktion (diabetes).

Answer 20

* Stimulerer osteoklasterne til at nedbryde knogle, hvilket øger serum calcium * Øger reabsorptionen af calcium i nyrerne, hvilket yderligere bidrager til hypercalcæmi * Stimulerer 1-alfa-hydroxylasen, så der dannes mere 1,25-dihydroxy-vitamin-D, dermed øges absorptionen af calcium i tarmen

Answer 21

_Kun ioniseret calcium er frit_: * Total plasma calcium 2.2-2.55 mol/l * Total onized calcium 1.18-1.32 mmol/l _Ca. 50% af total calcium er ”frit” (=filtrabelt):_ * Ion calcium = 0.4 \* plasma calcium + 0.3 * Normalområdet for ion calcium er således ca. 0.88 + 0.3 = 1.18 til 1.02 + 0.3 = 1.32 mmol/l _Calcium filtreres i glomerulus som andre ioner_ Ved en glomerulær filtration (GFR) på 90 ml/min og et ”frit” ioniseret plasma calcium på 1.20 mmol/l * Er filtrationen 155.5 mmol Calcium per dag (eller 6221 mg) * Med 4% ekskretionsrate, udskilles der således 249 mg i urinen per dag

Answer 22

Den normale urin calcium udskillelse er 2-9 mmol/dag (eller 80-360 mg) * Dette kan øges med en faktor fem – især ved lave værdier * Dvs. calciumudskillelsen kan øges til 400-1000 mg per dag * Dette skyldes lavere re-absorption (=større koncentration i urinen) og højere urin udskillelse (større diurese)

Answer 23

Et eksempel kan være mild til moderat primær hyperparathyreoidisme med total plasma calcium 2.80 mmol/l * Det filtrable (ion) plasma calcium er 1.42 mmol/l * Med GFR på 90 ml/min er filtrationen 90 \* 60 \* 24 \* 1.42/1,000 = 184 mmol/dag * Med en ekskretionsrate på 7% (normalt 1-4%) bliver ekskretionen 12.9 mmol/dag (515 mg/dag)

Answer 24

PTH virker retinerende på calcium, men kun helt distalt, altså på en lille del.

Answer 25

Med et nettotab på 100 mg dagligt, tabes på 1 år 365 \* 100 mg = 36.5 g calcium eller 4.9% af skelettets indhold af calcium * På et eller andet tidspunkt indtræder en ny ligevægt * Plasma calcium er derfor en dårlig markør for fluxen af calcium fra skelettet til nyrerne * Ved at reducere kostindtaget af calcium ”udsulter” man bare skelettet og ikke plasma og urinen

Answer 26

_Risici er at_: * Kirtlerne ikke kan findes (de er små) * Blødning, smerter og infektion (de generelle kirurgiske risici) _Specifikke risici er_: * Hypoparathyreoidisme (hvis alle kirtler fjernes eller de resterende ikke virker tilstrækkeligt) * Recurrensparese * Dele af thyreoidea må fjernes hvis parathyreoidea er indlejret eller adhærente.

Answer 27

Hyperkalkæmi kan også behandles med væske indtag, IV Zoledronsyre, SC Denosumab eller mimpara → dette vil få kalken ind i knoglerne igen Mimpira: ”snyder” parathyorideae til at tro at plasma-calcium er højere end det skal være → derfor falder PTH-syntesen og sekretion → Derfor falder plasmacalcium (har desværre ingen effekt på knogletæthed). Bivirkningerne er især kvalme

Answer 28

Da parathyreoidea har et setpoint, vil den holde på kalk på et vist niveau som i dette tilfælde er højrer end normalt, så reagere det med et ’rebound’ et øget PTH, som tendere til ret hurtigt at hæve kalk niveauet til det niveau som det var før. Så selvom det lykkedes at sænke det, så er sænkningen kun midlertidig.

Answer 29

Cinacalcet er en CaSR aktivator Dvs. det ”snyder” f.eks. parathyreoideae til at tro at plasma calcium er højere end det skal være * Derfor falder PTH syntese og sekretion * Derfor falder plasma calcium * Desværre har det ingen effekt på f.eks. knogletæthed * Bivirkningerne er især kvalme (op til 40% kan opleve kvalme) * Kvalmen skyldes virkning i area postrema i hjernen * Den er meget svær at behanlde, da den ikke er følsom for normale anti-emetika som eperal (eller adnre dopamin antagonister) * Kvalmen kan bidrage til yderligere dehydrering, da der ikke kan indtages væske nok.

Answer 30

Eksempel på hvad der sker hvis man mangler sit PTH og sit D vitamin og effekten af CaSR. FHH (rød på graf) = pga. den øgede reabsorption især i den proksimale og lidt i distale tubulus, så er calcium udskillelsen i urinen meget lav også selv ved forhøjet kalk. Mangler man sit PTH og D vitamin kan man slet ikke reabsorbere, fordi man mangler både D vitamins evne til at reabsorbere PTHs evne til at reabsorbere, så man taber alt sit kalk ud i urinen, selv ved lave plasma calciumværdier.

Answer 31

_Manglende sekretion af PTH_ Kirtlerne kan mangle, dvs. aldrig være anlagt (diGeorge syndrom) eller være opereret bort eller ødelagt af autoimmunitet. * Fysiologien er manglende PTH, dvs. man taber sit kalk, fordi det tabes ud i urinen, lavt plasma calcium og højt fosfat, fordi PTH fosfatudskillende effekt mangler. * Hvis fosfat bliver meget højt, der kan ske udfældninger af calcium-phosphor krystaller) * Nerverne bruger calcium til at sende signaler med (depolarisering) * Det lave calcium ændrer polariseringen, så nerverne bliver ”overfølsomme”, hvilket kan føre til paræstesier (føleforstyrrelser) og kramper * Musklerne kan blive udtrættede pga. mangel på calcium

Answer 32

* *Tetani** - krampe pga. nedsat indhold af calcium i blodet. * *Periorale paræstesier** * *Acroparestesier** – parestesier i digitus pedus og digitus manus. * *Carpo-pedal spasmer** – spasmer i hånder og føder. * *Larynx og bronchiale spasmer** * *Chvostek ́s tegn** * *Trousseau's tegn** * *Epileptiforme kramper** **Generalisede epileptiske anfald** *\*Paræstesier = prikkende, snurrende eller sovende føleforstyrrelse på legemsoverfladen.*

Answer 33

Infektion med bakterien *Clostridium tetani* * Hyperventilation kan give lignende symptomer * Når man hyperventilerer falder CO₂ * Herved bliver blodet alkalotisk (H⁺trækkes ud af blodet) * Ca²⁺er sammen med H₂O en base (Ca(OH)₂), dvs. Ca²⁺falder for at modvirke alkalosen * Hermed bliver der hypokalkæmi

Answer 34

_Symptomer og fund fra hjertet ved lavt plasma calcium:_ * Forlænget QT og ST interval * Arrhythmier * Hjertesvigt – hvorfor iøvrigt? Fordi musklerne ikke kan trække sig ordentligt sammen.

Answer 35

* Tilfør calcium * Tilfør D-vitamin * Dette skal ofte være aktiveret D-vitamin, f.eks. Alfacalcidol, dvs. 1-hydroxyleret D-vitamin, da nativt vitamin D ikke er potent nok. * Aktiveret vitamin D kan øge absorptionsfraktionen til 75% af alt indtaget calcium (mod normalt 25%) * Evt. brug syntetisk PTH (skal injiceres) _Graviditet:_ * Under graviditet producerer placenta PTHrP for at skaffe mere kalk til barnet (det samme sker efter fødslen i mælkekirtlerne i brystet) * Patienter med hypoparathyreoidisme kan derfor opleve et mindsket behov for D vitamin og kalk under graviditet

Answer 36

Familiær hypocalciurisk hypercalcæmi (FHH) Dette er en inaktiverende mutation (loss of function) i CaSR Kroppen ”tror” via CaSR, at plasma calcium er for lavt, ergo stiger PTH, ergo reabsorberes mere calcium i urinen. Dette fører til lav urin udskillelse af calcium og højt plasma calcium Dette er en godartet normalvariant

Answer 37

* Hvad sker der, hvis man fejltolker FHH som PHPT og fjerner parathyreoideae?* * Så bliver patienterne syge, så selvom PTH ’normaliseres’ opleves det af disse som hypothyreoidisme, at de får alle symptomer på lavt kalk i blodet.

Answer 38

* Dette er det ’modsatteø af FFH – det er en aktivernde mutation (gain of function) i CaSR * Kroppen tror plasma calcium er for højt, ergo falder PTH og calcium udskillelsen i urinen stiger, og plasma calcium falder * Hvad sker der hvis man behandler disse patienter med kalk og vitamin D?* * Så gør kroppen alt hvad den kan for at slippe af med kalk ved at smide det ud i urinen, og der vil derfor være en øget risiko for nyre og urinvejssten.

Answer 39

Calcitonin dannes i parafollikulære celler * C-celler, kan ses som celler uden kontakt til lumen * Peptid hormon på 32 aminosyrer, Mw 3,2 kDa Mindsker plasma Ca++ * Mindsker osteoclast aktivitet og nydannelse –Ændrer nyrens absorption af * Ca++ og PO4--- Ikke så stor betydning hos mennesker (voksne)

Answer 40

Når plasma calcium er normalt = er calcitonin suppremeret Når plasma calcium er forhøjet = begynder calcitonin at stige

Answer 41

_CaSR (calcium sensing receptor):_ * Høj serum [Ca+2] → Mindsket PTH sekretion * Høj 1,25 calcitriol → Mindsket PTH sekretion * Lav serum [Ca+2] → Øget PTH sekretion

Answer 42

CaSR = G-proteinkoblet receptor. * 7-transmembran struktur Calcium interagerer med CaSR, som er koblet til en G-alfa-subuint, som interagere med GTP, sammen med forskellige effektorer, medierer dette ionkalk frigivelse. Hvilket fører til fra endoplasmatiske reticulum at den intracellulære calcium stiger, når den er steget tilstrækkeligt, hjælper den til at inaktivere CaSR igen. Der er også inde i cellen et feedback.

Answer 43

Fosfor (P) findes overalt i kroppen * Mest som fosfat (PO₄^3-) * Ca. 1⁄4 til 1/3 af knoglernes vægt er fosfat, bundet som hydroxyappatit * Det indgår i en række væv og en række processer, såsom energiudveksling (ATP og ADP) _Absorption:_ * Der indtages ca. 1.000-1.200 mg fosfat per dag * Ca. 60-70% absorberes i jejunum og ileum ved passiv diffusion * Dette svarer til ca. 700-900 mg per dag (7.4- 9.5 mmol/dag) * Vitamin D øger absorptionen af phosphat i tarmen _Tab i nyrerne:_ * Med en serum fosfat koncentration på 1,4 mmol/l og en GFR på 90 ml/min filtreres der i nyrerne ca. 180 mmol fosfat per dag. * Der reabsorberes ca. 70-85% af det filtrerede fosfat i den proximale tubulus og ca. 20% i det distale nefron * Dette svarer til at ca. 5% udskilles eller ca. 9 mmol/dag (eller 855 mg/dag) * Vitamin D øger reabsorptionen af phosphat

Answer 44

_TmP/GFR_: * Dette er ratioen af den tubulære maksimale reabsorption af phosphate (TmP) i forhold til GFR * Den bruges til at evaluere renal phosphat transport * Svarer til den teoretiske nedre grænse for serum fosfat under hvilken alt filtreret fosfat ville blive reabsorberet. (dvs. den grænse under hvilket der ikke bliver udskilt fosfat i urinen) _Renal tubulær phosphat reabsorption kontrolleres af_ * Phosphat indtaget med kosten (jo mere man indtager jo mere taber man) * Hormoner (PTH, Vitamin D, FGF23) * Metaboliske faktorer (syre-base forstyrrelser eller forstyrrelser i ekstracellulær volumen)

Answer 45

_Beregning af TmP/GFR:_ * Antager at serum fosfat koncentrationen er lig fosfat koncentrationen i glomerulus filtratet og at creatinin clerance svarer til GFR. (hvilket ofte er tilfældet – men der er undtagelser ved nedsat nyrefunktion)

Answer 46

* Høj indtagelse (fx mælk og kød) * Høj absorption i tarmen (medieret af D vitamin) * Høj re-absorption i nyrerne (medieret af D vitamin) * Nedsat udskillelse (nedsat nyrefunktion – nedsat GFR)

Answer 47

* Lav indtagelse (anorexia nervose, sygdom med kvalme) * Nedsat absorption (tarmsygdom, diarre) * Øget transport ind i cellerne (højt insulin og glukose tilførsel, hjælper med at transportere fosfat ind i cellen vha. G6PD) * Øget udskillelse i nyrerne * PTH – primær hyperparathyreoidisme * FGF23 – hypofosfatæmisk rakit

Answer 48

**Fibroblast growth factor 23** * Åbner phosphat kanalerne i nyrerne  øget tab af phosphat * Nedsætter omdannelse af 25-OH-vitamin D til 1,25-OH2-vitamin D nedsat absorption og reabsorption af phosphat _Sygdomme med øget FGF23:_ * Hypofosfatæmisk rachitis * Medfødt tilstand * Enten dannes der mere FGF23 eller også dannes der FGF23, der ikke kan nedbrydes. * TIO – tumor induceret osteomalaci * En tumor der danner FGF23

Answer 49

*Skelettet udgør det største calcium reservoir i kroppen.* **Osteoblaster**: * Ligger som et epithel-lignende lag af lave cylindriske celler. * Kernen ligger basalt vendt fort fra der, hvor knoglen dannes. * Cytoplasmaet er basofilt med store mængder alkalisk fosfatase (som er et enzym involveret i dannelsen af mineral til knoglen) **Osteocytter**: * Ligner osteoblaster, men har lange udløbere ud i mineralet. **Osteoklaster**: * Multinukleate celler (hyppigst 5- 10 kerner) af stærkt varierende størrelse og form (op til 100 mikrometer). * Ligger ind mod knoglen med en børstesøm (ruffled border) som er med til at nedbryde knoglen.

Answer 50

**Mineralisation af knoglen**: * Secernerer alkalisk fosfatase. * Secernerer osteocalcin. * Secernerer fosfat. **Syntese af kollagen**

Answer 51

**Funktion**: * Står for nedbrydningen af knoglen. * Styrer absorption af knoglevæv. * _Udskiller_: * HCl → nedbryder den mineraliserede del af knoglen. * Ca²⁺ er fra den mineraliserede del af knoglen. * Proteaser → nedbryder den organiske del af knoglen. * NTX og CTX er fra den organiske matrix. **Osteoklastgenesen**: * Styres af M-CSF (*monocyt/makrofag coloni stimulerende faktor).* * Fusion af enkeltceller til polykernet osteoclast styres af RANK (*receptor activator of nuklearfactor kappa-B, NF- kB*).

Answer 52

* Ligger med lange udløbere inde i knoglen. * Medierer signaler (f.eks. træk og tryk) – udskiller sclerostin, der stopper mineralisering af knoglen. * Når denne har nået et tilstrækkeligt niveau, er osteocytterne med til at stoppe denne.

Answer 53

De er vigtige for styringen af cellerne i knoglerne. **RANK**: Receptor aktivator af nukleær faktor kappa beta **RANKL**: Liganden til RANK **OPG**: Osteoprotegerin – en decoy receptor til RANKL

Answer 54

M-CSF → stimulerer præ-osteoklasten, så den dannes videre til multinukleær osteoklast under indflydelse af RANKL, der binder sig i RANK. Dette skubber de mulinukleær osteoklaser videre → til at blive aktiverede osteoklast, der også påvirkes af RANKL. _OPG og RANKL_: * Kommer fra osteoblaster/strumaceller. Der er en tæt cross-talk med dendritceller og B-lymfocytter, T-lymfocytter, hvorfor immunsystemet også kan interagere med dette system.

Answer 55

Da RANK/RANKL også findes i immunsystemet, kan inflammation og infektion føre til afkalkning af knoglerne (osteoporose). * Osteoklasterne aktiveres af RANKL, hvilket fører til nedbrydning af knoglen (resorption). * Signaleringen mellem osteoblaster og osteoklaster forstyrres via OPG, hvorfor nydannelsen (formationen) af knogle nedsættes. * Inflammatoriske cytokiner hæmmer osteoblasten, hvilket yderligere kan sænke knoglenydannelsen. * NSAID kan påvirke prostaglandiner, hvilker teoretisk kan hæmme osteoblasterne og dermed nydannelsen af knogle og dermed heling af knoglebrud.

Answer 56

* **Øget knoglenedbrydning** og dermed efflux af calcium til plasma og urin. * PTH stimulerer osteoblasten til at lave RANKL, som stimulerer osteoklasten. * Hæmning af RANKL medfører således en hæmning af knoglenedbrydningen (f.eks. Denosumab, der er et monoklonalt RANKL antistof) * T3 stimulerer osteoklasten, dvs. hyperthyreose accelererer osteoklasternes nedbrydning af knoglen og dermed fører til tab af knoglevæv og dermed osteoporose.

Answer 57

* Aktivering af RANK ved RANKL fremmer modningen af præ-osteoclaster til osteoclaster. * **Denosumab er et** **antistof mod RANKL -** hæmmer ved at fælde RANKL. * **Dette efterligner den naturlige virkning af osteoprotegerin (OPG),** der er den naturlige endogene RANKL-inhibitor Hermed hæmmer det modningen af osteoklaster og aktiviteten af de modne osteoklaster – dvs. knoglenedbrydningen hæmmes. * Dette beskytter knoglen mod nedbrydning og forebygger knogleskørhed (osteoporose). * Dette er et monoklonalt (IgG2) antistof.

Answer 58

Her er illustreret interaktionen mellem D-vitamin, PTH og RANKL * PTH virker gennem sin gen-proteinkoblede receptor, PTH 1 receptor, ned på osteoblasten – det samme gør 1,25-dihydroxy-vitamin D, der via VDR i kernen påvirker osteoblasten. * Det samme kan prostaglandin E2 (PGE2) og IL-11. * Osteoblasten udtrykker RANKL og dermed signalerer den til RANK på præ-osteoklasten, hvilket kan aktivere til aktiv matur osteoklast, der kan frigive Ca²⁺, NTX (N-terminal crosslink af kollagen), CTX (C-terminal crosslink af kollagen). * Ca²⁺ er fra den mineraliserede del af knoglen. * NTX og CTX er fra den organiske matrix.

Answer 59

* Giver mere plads og tid til at osteoblasten kan opbygge knogle. * **Østrogen og testosteron hæmmer osteoklasten.** * Overgangsalderen medfører bortfald af østrogen og dermed en øget osteoklastaktivitet (øget afkalkning). * Øgning af calcium i plasma (vitamin D og tilskud af calcium) sænker PTH og hæmmer dermed osteoklasten (derfor indgår kalk og vitamin D i behandlingen og forebyggelsen af osteoporose).

Answer 60

Via PTH1 receptoren: * Stimulerer osteoblast modning. * Hæmmer osteoblast apoptosis. Herved øges antal osteoblaster samt aktiviteten af disse → nydannelse af knogle Intermitterende PTH (give PTH med mellemrum) → stimulerer osteoblasten (anabolsk virkning) * Calcium giver ”rå-materiale” til syntese af knogle _Den kontinuerlige opregulering_ af PTH-aktivitet ved primær hyperparathyreoidisme → vil stimulere osteoklasten mere end det stimulerer osteoblasten. _Den intermitterende PTH_ trækker mere på osteoblasten end osteoklasten → opbygning af knogle.

Answer 61

* Først resorberes den, dvs. aktivering af osteoklaster, fx af RANKL. Disse graver et hul i knoglen og fjerner den gamle knogle. * Varer som regel 6 uger. * Herefter vandrer osteoblaster ind, først laver de den umineraliserede knogle i form af kollagen, som et skelet af ameringsjern og sidenhen fælder der hydroxyapatit ud. * Dette vare som regel 20 uger. ## Footnote **Nydannelsen af knoglen, altså mineraliseringen, tager længere tid end nedbrygningen.**

Answer 62

Den mineraliserede, dvs. inorganiske del af knoglen, dannes vha. alkalisk fosfatase. * Alkalisk fosfatase spalter pyrofosfat * Normalt hæmmer pyrofosfaten mineraliseringen, men når det spaltes initierer det mineralisationen, dvs. dannelsen af hydroxyapatit. H₂O+ PO₄ + PO₃ → 2 HPO₄^2- Dannelse af hydroxyapatit:

Answer 63

* Kollagen indeholder meget glycin (ca. hver 3. aminosyre) og prolin (ca. 17%) * Prolin omdannes til hydroxyprolin → * Lysin omdannes til hydroxylysin → * Hydroxylysin er meget tilbøjeligt til at blive glykeret (Advanced glycation end-product f.eks. ved diabetes), hvilket svækker collagen * Kortisol øger degradationen (nedbrydning) af kollagen.

Answer 64

_Markører for formation (osteoblaster)_ * P1NP – procollagen type 1 N-terminalt peptid * Alkalisk fosfatase * Osteocalcin _Markører for degradation/nedbrydning (Osteoklaster)_ * Krydsbundet collagen (NTx i urin, CTX i blod, 1CTP)

Answer 65

**Osteoblasterne** ligger yderst som lining cells * Osteoblaster opbygger så, ved at lægge et skelet ind af kollagen, hvor der fælder hydroyxapatid ud omkring dette sidenhen. **Hydroxyapatit krystallerne** ligger imellem/under disse omkring kollagentrådende og er spundet ind i disser *(hvide kasser)*. **Osteocytterne** ligger inde imellem og sender fine tråde ud i matrix, der modtager signaler og træk og tryk. Når **osteoklasterne** fornemmer det er tid til at resorbere, så nedbryder de den hårde det vha. HCL og den bløde del vha. proteaser.

Answer 66

_Mineraliseret matrix_ * Calcium (2/3 til 3⁄4 af alt mineral i vægt) * Phosphat (1/3 til 1⁄4 af alt mineral) * Mindre mængder jern, magnesium, mangan etc. _Umineraliseret matrix_ * Kollagen og diverse proteiner _Celler_ * Osteoklaster, osteoblaster, osteocytter Knogle er et ”komposit” materiale, hvor kombinationen af to materialer (hydroxyapatit) og kollagen gør det stærkere og meget lettere end de enkelte komponenter

Answer 67

* Hydroxyapatit giver stivhed, men også fragilitet. * Kollagen giver flexibilitet, men ingen stivhed.

Answer 68

**Osteomalaci** * Man mangler vitamin D. * Giver bløde knogler. * Knoglen bøjer fordi den ’hårde’ kalkmatrix mangler, mens der dannes rigeligt med kollagen og andre proteiner pga. mangel på vitamin D, der hjælper med at absorbere kalk og indlejre det i knoglerne.

Answer 69

* **Glykering (diabetes)** * **Mutationer i kollagen-genet (osteogenisis imperfecta)** Bliver snoningerne i kollagen påvirket, fx af ovenstående eks. svækkes knoglens styrke. De har simpelthen ikke den binde og bæreevne som de skal.

Answer 70

_Biokemi_: * Turnover markører (knoglespecifik alkalisk fosfatase, osteocalcin, P1NP, CTX osv.) * Plasma calcium, fosfat, PTH, 25-OHD, 1,25-OH2-D * Turnover = hvor hurtigt knoglen omsættes. _Billeddiagnostik:_ * DXA = dual energy X-ray absorptiometry * Måler knoglens tæthed. * Knoglescintigrafi * Man giver technetium, der specifikt optages i knogleceller der omsætter knoglen, og dermed giver det et billede af hvor disse er mest aktive * Røntgen, CT, MR, PET _Biopsi_

Answer 71

**DXA = Dual energy X-ray absorptiometry** (Strålen sendes nedefra og op) _Der sendes 2 røntgenstråler igennem skelettet_ * Den ”hårde” bremses af calcium (knogle har en veldefineret kemisk sammensætning og dermed absorption) * Den bløde bremses af fedtvæv, der ligeledes har en veldefineret sammensætning og dermed absorption _Beregning af indholdet af knogle_: Ved at måle den absorberede fraktion (BMD – bone mineral density) og det areal, der er absorption over (area), kan man beregne indholdet af knogle (BMC – bone mineral content) i en give knogle * Ligeledes kan man beregne kropssammensætning ved at opdele i knogle, fedt og resten (lean body mass, dvs. især muskler)

Answer 72

Det viser hvordan knoglens tæthed ændrer sig med alderen.

Answer 73

* Mangel på elementer i knoglematrix (kalk og D-vitamin) – enten fordi dette ikke indtages (anorexia nervosa) eller optages (tarmsygdom eller operation i tarmene) * Sygdomme i kollagen (f.eks. Osteogenesis imperfecta) * Endokrine sygdomme (f.eks. Thyreotoxicose eller primær hyperparathyreoidisme eller mangel på østrogen/testosteron, der stimulerer osteoklasterne). * Giftstoffer (prednison, rygning etc.). * Immobilisation (manglende belastning). * Inflammation. * Cola indeholder meget syre.

Answer 74

**Glukokortikoider** * Hæmmer kønshormoner → øger knoglenedbrydningen og hæmmer knogleopbygningen. * Ligner D vitamin → konkurerer/blokerer derfor med D vitamin på receptoren. → derfor tabes mere kalk.

Answer 75

* Rachitis – hos børn * Osteomalaci – hos voksne _Årsager til Rachitis/osteomalaci_: Knoglen kan ikke mineraliseres, dvs. der er for meget osteoid (umineraliseret knogle), derfor er knoglerne ”bløde”. Lignende effekter kan ses ved mangel på phosphat og resistens mod vitamin D (ændret følsomhed af vitamin D receptoren [VDR])

Answer 76

_Knogle-symptomer_: * Bløde knogler – genu varum et valgum, craniotabes, Harrison’s fure * Nedsat vækst, knoglesmerter _Ledsymptomer/brusksymptomer_: * Ledhævelse – ”rosenkrans” _Calcium-metaboliske_: * Tetani pga. lav plasma calcium * Kraniet kan blive misdannet med frembuling af panden (frontal and parietal bossing) * Brystet bliver trukket skævt, så brystbenet står frem som en ”kam” (”fugle-bryst”) * Indtrækning af de nedre brystben medfører ”Harrison’s fure” * Femora og tibia bøjer.

Answer 77

**Kalk og D-vitamin** **Hæmning af osteoklaster (anti-resorptiv behandling)** * Bisfosfonater – ligner pyrofosfat, men kan ikke nedbrydes * Kønshormon-lignende stoffer (østrogen/testosteron) * SERM – selektive østrogen receptor modulatorer for at undgå bivirkninger med cancer * SARM – selektive androgen receptor modulatorer * RANKL antistoffer * Strontium (ligner calcium) **Stimulation af osteoblaster (anabol behandling)** * PTH og analoger

Answer 78

* Givet 1 gang i døgnet (intermitterende) giver PTH en **anabol virkning** over en periode på 1 til 1,5 år. * Det øger aktiviteten af osteoblasterne mere end osteoklasterne, hvis det gives intermitterende (modsat primær hyperparathyreoidisme, hvor der konstant er et højt niveau) * Hermed åbnes et ”anabolt” vindue.

Answer 79

_Osteoporose:_ * Smerter fra brud * Frygt for nye brud * ”usynligt” handicap * Nedsat funktionsevne * Nedsat costa-crista afstand ved sammenfald i columna * Smerter, hvor costae rører crista * Nedsat volumen i abdomen -\> kvalme, vægttab (nedsat ventrikelkapacitet) * Nedsat lungevolumen ved rygsammenfald