Génétique - Chapitre 7 Flashcards
Que sont les sites fragiles?
- régions chromosomiques spécifiques montrant étirements, cassures ou trous sur les chromosomes métaphasiques
- difficiles à répliquer
Quelle est la condition pour considérer un site comme fragile?
il doit y avoir une récurrence significative d’une lésion chromosomique dans la population à ce site
Quels sont les 2 groupes de sites fragiles?
- sites fragiles communs (SFC): présents chez tous
- sites fragiles rares (SFR): présents chez moins de 5% de la pop
À quoi sont dus les SFR?
à des expansions d’éléments répétés tels que di/tri-nucléotides
peut causer des maladies
Par quoi peuvent être induits les cassures chromosomiques?
par certains agents chimiques (SFC), ou l’absence de folate ou thymidine (SFR)
Que peut-on dire concernant la réplication des SFC?
- réplication initiée plus tardivement en phase S
- réplication plus longue
Quels agents chimiques peut-on mettre avec l’ADN pour interférer avec la réplication?
- aphidicoline: inhibiteur de l’ADN polymérase
- BrdU: analogue de la thymidine
Quelle est la différence entre SFC et SFR?
les SFC sont des constituants normaux des chromosomes et ne sont pas le résultat d’une expansion de répétitions de nucléotides
Quelle est l’hypothèse la plus simple concernant les cassures des SFC?
elles sont dues à une inhibition de la réplication au niveau de ces séquences
En quoi sont riches les séquences formant les SFC?
riches en A et T
Quelle forme sont susceptibles d’adopter les séquences riches en A-T?
structure secondaires en épingle à cheveux ou en cruciforme capables de bloquer la réplication
À quoi sont associés les SFR?
à l’expansion d’un trinucléotide répété
Donner un exemple de pathologie associé à un SFR (symptômes?)
syndrome de l’X fragile
- retard mental modéré chez H
- transmission complexe liée à l’X
- expressivité et pénétrance variable
Qu’est-ce qui fait défaut dans le syndrome de l’X fragile?
- le gène FMR1, sur le chromosome X
- amplification des triplets de CGG du gène FMR1
- triplet normalement précédé par un ilôt CpG non méthylé sur X de monsieur, et méthylé/activé chez madame
En fonction du nombre de répétitions de triplets dans le syndrome de l’X fragile, quelles sont les 3 situations possibles?
- 6-50 CGG: sujets normaux, stable d’une génération à l’autre
- 51-200 CGG: pré-mutation, lorsque la mère la transmet, l’expansion augmente de taille vs le père transmet la pré-mutation sans modification importante de la taille de l’expansion: sujet prémuté
- > 200 CGG + hyperméthylation: diminution expression du produit du gène et perte de fonction chez sujet qui est malade
Comment se transmet le syndrome de l’X fragile?
- l’amplification du trinucléotide se produit pendant la méiose de la mère
- hommes porteurs d’une pré-mutation transmettent à toutes leurs filles le même nombre de CGG, car n’y a pas eu amplification à la méiose mâle
- l’amplification peut rester dans l’intervalle de pré-mutation ou atteindre une mutation complète
donc, les filles peuvent transmettre une pré-mutation ou une mutation complète
Quels sont les cas de figure de transmission mère-fils/filles du syndrome de l’X fragile?
- garçons d’une femme avec pré-mutation risquent d’hériter d’une mutation complète et d’être malade
- les mères de garçons atteints montrent soit une pré-mutation soit une mutation complète
- 50% des fils de femmes ayant la mutation complète auront la même mutation et seront malades, et 50% des filles vont hériter de la mutation complète et 50% de ces filles auront la mutation et auront l’X fragile moins grave que les hommes
Pourquoi les filles de l’X maternel possédant la mutation complète peuvent présenter des signes cliniques du syndrome de l’X fragile?
- lyonisation défavorable
- les deux X sont actifs au début de l’embryogenèse, le gène FRM1 de l’autre X pourrait compenser en partie celui inactivé
Comment est la protéine FMRP s’il y a une prémutation du gène FRM1 vs une mutation complète?
en moindre quantité vs absente
Quels sont les rôles de la protéine FRM1?
- lie certains ARNm, mais son rôle précis demeure inconnu
- protéine cytoplasmique abondante dans les neurones, testicules, lymphocytes, fibroblastes et cellules épithéliales
Que sont les maladies génétiques à triplets?
- maladies génétiques rares, dues à des expansions instables de répétitions de trinucléotides dans l’ADN
Quelles sont les 3 principales maladies génétiques à triplets?
- syndrome de l’X fragile: répétition de CGG dans une région non traduite
- Dystrophie myotonique de Steinert: répétition CTG dans une région non traduite
- Chorée de Huntington: répétition de CAG dans une séquence traduite et code pour une polyglutamine
Pour les 3 maladies à triplets les plus fréquentes, à partir de combien de répétition de triplet considère-t-on la pathologie?
- X fragile: >200
- Steinert: >50
- Huntington: >37
Que signifie un gène polymorphe?
- signifie que le nombre de triplets est naturellement variable, mais que le nombre de répétitions ne modifie pas le fonctionnement du gène
- le nombre de répétitions reste normalement dans un intervalle compatible avec l’expression correcte du gène
Quand le polymorphisme peut devenir une mutation délétère?
si le nombre de répétition dépasse un certain seuil
Qu’Est-ce qu’une mutation instable?
quand le nombre de répétitions de trinucléotides augmente d’une génération à l’autre
Existe-t-il une corrélation entre l’âge de déclaration et/ou la sévérité des symptômes et la taille des répétitions de trinucléotides?
oui
Qu’est-ce que le maladie de Steinert?
- la plus fréquente maladies neuromusculaire chez l’adulte
- dystrophie (faiblesse) des muscles
- myotonie (perte de tonus)
- dérèglements organes (yeux, SN, appareil cardiorespi…)
Qu’est-ce qui fait défaut dans la dystrophie myotonique de Steinert?
- DMPK
- si sa taille est agrandie, elle ne peut plus sortir du noyau
Quelles sont les conséquences de la maladie de Huntington?
- destruction des cellules dans certaines parties du cerveau impliquées dans le ctrl des mvts
- changements émotifs et cognitifs (à cause de la perte de cellules)
- décès (environ 5 ans après l’apparition des symptômes)
Qu’est-ce qui fait défaut dans la chorée de Huntington?
huntingtine mutée qui cause:
- dysfonction mitochondriale
- apoptose
- autophagie
- dysfonction synaptique….
Que sont les syndromes d’instabilité chromosomique?
- désordres autosomiques récessifs
- taux élevé d’instabilité chromosomique mène à des anomalies chromosomiques sous-jacente à un défaut moléculaire dans la réplication/réparation des chromosomes
- susceptibilité des X à subir des dommages
Nommer une manifestation visible de l’instabilité chromosomique
cassure
De quoi découlent les syndromes d’instabilité chromosomiques?
de mutations inactivant des protéines impliquées dans la réplication, réparation et division cellulaire
Quelles sont les principales maladie d’instabilité chromosomiques?
- ataxie télangiectasie
- anémie de Fanconi
- syndrome de Bloom
- Xeroderma pigmentosum
Qu’est-ce que l’ataxie télangiectasie (AT)?
- ataxie cérébelleuse se déclencheant dans l’enfance
- problèmes de coordination
télangiectasie occulo-cutanée: dilatation des vaisseaux sanguins des conjonctives des yeux + taches rougeâtre sur la peau
Qu’est-ce qui fait défaut dans AT?
- mutation dans le gène ATM (rôle dans la réparation de l’ADN et ctrl cycle cellulaire)
ou - nombre accru de cassures chromosomiques spontanées et réarrangements chromosomiques
- ces anomalies sont proche de gènes essentiels à la fonction lymphocytaire (ex: gène immunoglobuline et Ag lymphocytes T)
- aberrations chromosomiques dans chromosomes 7 et 14, cassures et chromosomes dicentriques
Qu’est-ce que l’anémie de Fanconi?
- pigmentation café au lait
- diminution nb cellules sanguines (pancytopénie)
- anomalies squelettes, petite taille
- risque accru cancer (foie et leucémie)
- RÉCESSIF
Qu’est-ce qui fait défaut dans l’anémie de Fanconi?
- mutation possible dans 14 gènes FANCA à FANCO dans réparation ADN
- taux élevés de cassures X, monosomie 7 ou duplication
Quels chromosomes portent les gènes mutés dans l’anémie de Fanconi? Quelle est la conséquence?
- tous portés par des autosomes, sauf FANCB, porté sur X
- les patients de ce groupe sont tous des garçons
- 2/3 causé par mutation FANCA
Quel est le rôle des protéines de la famille FANC?
coopèrent avec d’autres protéines impliquées dans la réparation de l’ADN, le contrôle cellulaire et le maintien de l’intégrité du génome
les gènes forment un complexe de réparation
Qu’est-ce que le syndrome de Bloom?
- anomalies dermatologiques (hypo/hyperpigmentation)
- sensibilité UV
- déficience immunologique
- retard croissance
- prédisposition cancers
Qu’est-ce qui fait défaut dans le syndrome de Bloom?
- mutation dans gène BLM qui code pour ADN hélicase importante dans la réplication de l’ADN
- augmentation du nombre d’échanges entre les chromatides soeurs
Quel est le rôle de la protéine BLM?
hélicase qui aurait un rôle possible d’anti-recombinaison dans la réparation par recombinaison homologue des doubles cassures d’ADN
Pourquoi l’anémie de Fanconi et le syndrome de Bloom ont des symptômes communs?
car le gène FANCJ code pour une hélicase qui répare les erreurs de recombinaisons, tout comme BLM
Qu’est-ce que Xeroderma pigmentosum?
- photodermatose très rare (très sensibles au UV)
- les brûlures du soleil ne cicatrisent pas
- tâches de rousseur
- cancers cutanés
Qu’est-ce qui fait défaut dans Xeroderma pigmentosum?
- mutation de plusieurs gènes XP-A à XP-J impliqués dans la réparation de l’ADN, en particulier le système NER
- après exposition aux UV, les cellules montrent un taux élevés d’aberrations chromosomiques
Qu’est-ce que le système NER?
- nucleotide excision repair
- on retire les dimers de pyrimidine causé par les radiations UV grâce à des endonucléases
Quelle est la cause des dommages causés par les UV dans Xeroderma pigmentosum?
les dommages UV cause des dimères de thymine, qui causent problème dans la réplication de l’ADN
Quel est le rôle des protéines XP?
- élimination des dimères de thymines et réparation de l’ADN
