Génétique - Chapitre 11 Flashcards
Qu’implique la génétique biochimique?
ARNm
protéine
fonction
maladie
Qu’Est-ce que EIM?
- erreurs innées du métabolisme
- mutations de gènes codant pour des enzymes du métabolisme
- avant, surtout pour les pédiatres, car faible taux de survie des patients
Quels facteurs ont permis de prolonger la vie des EIM?
- développement nouveaux médics
- plus de greffes d’organe
- amélioration du support nutri
- prise en charge plus efficace
Quels sont les 3 groupes principaux de pathologies associées à des EIM? Donner un exemple pour chaque
- maladies par intoxication: aminoacidopathies
- maladie par déficit énergétique: déficits de l’oxydation des AG
- maladies par déficit de synthèse ou de catabolisme des molécules complexes: maladies lysosomales
Donner des exemples de maladies génétiques métaboliques
- phénylcétonurie
- tyrosinémie
- MCADD (medium chain acyl-coA DH deficiency)
- maladie de Gaucher
- maladies mitochondriales
Qu’est-ce que la phénylcétonurie?
- maladie causée par augmentation de phénylalanine, causé par déficience de l’enzyme phénylalanine hydroxylase (PAH)
- autosomique récessive
Quel composé est essentiel à la réaction qui transforme la phenylalanine en tyrosine?
Bh4, qui permet l’ajout de OH
Comment est métabolisé la phénylalanine? Que se produit-il en cas de déficience en produit?
- provient de la diète
- transformée en tyrosine (peut aussi provenir de la diète)
- devient:
- catécholamines: neuro-dégénérescence
- mélanine: albinisme
- hormone thyroïdienne: hypothyroïdien + goître
- dégradation
Autre que la tyrosine, en quoi peut se transformer la phénylalanine?
- phénylpyruvate
- phénylactate
- phénylacétate
Quel est un des signes de la PCU non traitée?
retard mental
Comment dépister la PCU?
- test spécifique pour chaque métabolite
- spectrométrie de masse en tandem
- test de Guthrie: prélèvement sanguin
Quelles maladies métaboliques sont dépistées via un prélèvement sanguin?
- PCU
- tyrosinémie de type 1
- MCADD
Comment peut-on traiter la PCU?
- traitement diététique
- si une source naturelle de protéine est utilisée, il ne fournit pas d’apport normal des autres nutriments, donc on prend des aliments riches en d’autres AA + aliments sans/avec peu de phé
Qu’est-ce que la tolérance concernant la PCU?
quantité maximale de Phé diététique qui permet un taux sanguin acceptable
Lier la tolérance à la PCU
- la tolérance au Phé varie selon l’état physiologique
- les gènes autres que le PAH pourraient exercer une influence majeure sur la tolérance
- différents patients = différentes tolérances
Quand l’impact de l’hyperphénylalaninémie est-il le plus grand?
dans les 2 premières années, mais elle a un effet nocif sur la performance psychomotrice détectable même à l’âge adulte
Qu’est-ce que l’hyperphénylalaninémie?
- si haut taux de Phé, la voie de transamination est activée
- phénylpyruvate (produit) = excrété dans l’urine
- en présence de FeCl3, le phénylpyruvate devient verdâtre
donc, PCU réservée pour les formes sévères (déficience quasi-complète en PAH), alors que moindre taux = hyperphénylalaninémie
Qu’est-ce que la PCU atypique ou maligne?
- termes appliqués aux erreurs innées de la biosynthèse ou régénération de la tétrahydrobioptérine (BH4)
- signes: hyperphénylalaninémie, anomalies neurologiques (encéphalopathie, dystonie) car déficit en NT
Dans le cas d’une PCU atypique, la Phe plasmatique est-elle normale? Que peut-on faire?
- oui, elle peut être normale
- peuvent répondre à une supplémentation en BH4, surtout pour signes périphériques (hyperphényl.)
- les signes neurologiques ne répondent pas à l’administration systémique de BH4, on donne plutôt une supplémentation de DOPA
Qu’est-ce que la PCU maternelle?
- cause de retard mental sévère
- mère PCU non-contrôlé, foetus normal, mais exposé à un niveau de Phé élevée dès la conception
- embryon et foetus sont particulièrement sensibles à l’effet tératogène d’une Phé élevé
- le placenta concentre la phénylalanine du côté foetal
- foie embryonnaire a peu de capacité à dégrader Phé
Distinguer tyrosinémie de type 1 vs 2
type 1 : insuffisance, cirrhose, cancer hépatique
type 2: hyperkératose cutanée, ulcères cornéens
Quel est le rôle de NTBC?
- bloquer la voie métabolique de la phénylalanine, donc accumulation des produits se trouvant en amont de la réaction bloquée
- donc élimine la synthèse de succinylacétone, très toxique
Qu’Est-ce que MCADD?
- déficience de la DH des acyl-CoA à chaîne moyenne
- caractérisée par une incapacité de l’organisme à utiliser certains AG comme source d’énergie
- se manifeste tôt par des crises d’hypoglycémie liées à une diminution du taux de sucre dans le sang et augmentation de métabolites toxiques en cas de jeûne prolongé
Quelles complications peuvent survenir avec un MCADD?
- troubles neuro (mémoire, attention, apprentissage, épilepsie, retard intellect.)
- troubles rythme cardiaque ou anomalie muscle cardiaque
Quel navette est impliquée dans le métabolisme des acides gras?
navette de la carnitine
Qu’est-ce que la bêta-oxydation?
- 4 Rx enzymatiques dans la mitochondrie
- donne des chaines longues, moyennes ou courtes d’acyl-CoA
Que peuvent atteindre les troubles de chaînes longues? Est-ce le cas aussi pour MCADD?
- les muscles et le coeur
- beaucoup moins touché par MCADD
Pourquoi le cerveau peut-être touché par MCADD alors que c’Est le foie qui métabolise les AG?
- le cerveau dépend de la circulation (réserves énergétiques minimes)
- cerveau consomme du glucose, mais si glucopénie, les corps cétoniques prennent le relais
- hypoglycémie cétogène: les 2 sources énergétiques majeures sont absentes
- en plus dans MCADD, accumulation acide octanoïque à chaîne moyenne, neurotoxique
Quels sont les traitements pour MCADD?
- aucun traitement de la cause génétique
- on peut éviter les périodes de jeûnes prolongé
- nouveau-nés alimentés au sein ou biberon en évitant le lait avec chaînes moyennes
- carnitine pourrait être déficitaire, donc supplément oral
Comment dépister le MCADD?
- test de Guthrie: dosage de l’octanoyl carnitine plasmatique sur goutte de sang du talon sur papier buvard
- prélèvement sanguin ou biopsie cutanée
Que sont les maladies de surcharge?
- maladies métaboliques génétiques conduisant à l’accumulation pathogène d’un métabolite
- plus fréquentes: maladies de surcharge lysosomale
Qu’est-ce que la maladie de Gaucher?
- maladie de surcharge lysosomale
- déficience en bêta glucocérébrosidase
- splénomégalie, infiltration osseuse
- atteinte neuro
Quels sont les types de la maladie de Gaucher et leur signes cliniques?
- type 1: viscéral= rate et os
- type 3: chronique = atteinte neuro légère ou progressive
- type 2: infantile, évolue rapidement vers encéphalopathie et décès précoce
(formes néo-natales/prénatales : ichtyose, oedèmes)
Est-ce que le type 3 implique plus de manifestations neurologiques le type 2 dans la maladie de Gaucher?
non, c’est l’inverse
Comment diagnostiquer la maladie de Gaucher?
- prélèvement de sang hépariné
- isolement des leucocytes et dosage glucocérébrosidase
- dosage qui révèle une déficience (<5% de l’activité normale) confirme le diagnostic
Quel est le traitement pour la maladie de Gaucher?
- greffe de moelle
- remplacement enzymatique
Qu’est-ce que l’atrophie optique de Leber?
- maladie mitochondriale
- transmission génétique du type maternel
- pas d’accumulation de métabolites anormale
- mutation dans sous-unités du complexe 1
- homoplasmique (toutes les mito sont touchées)
Quels peuvent être les signes cliniques d’une maladie mitochondriale?
- perte vision central oeil/yeux
- dilution couleurs
- épargne réflexe pupillaire
- prolifération mitochondriale focale
