Genetique 7: Polymorphismes, Traits Complexes Et Pharmacogenetique

Question 1

Tous les individus sont uniques dans leur apparence, leur réponse à l’environnement et leur susceptibilité à la maladie: c’est la ?

Answer 1

Variabilité interindividuelle

Question 2

Vrai ou faux, la variabilité interindividuelle est toujours néfaste

Answer 2

Faux, elle peut aussi être bénéfique ou neutre

Question 3

Le génome humain est composé de ? de pb. Entre 2 individus, ?% est identique alors qu’il comprend ?% de différences

Answer 3

3 milliards
99,8
0,2

Question 4

Nombre de variations chez un individu par rapport au génome de référence

Answer 4

6 millions

Question 5

la plupart des SNP avec une fréquence d’allèle mineure MAF supérieure à ?% se retrouvent dans les populations de plusieurs ???
ceci reflète ???

Answer 5

5%
continents
la migration et le flux génétique entre les populations

Question 6

??% de la variation s’observe à l’intérieur d’une même population alors que lorsqu’on observe la population humaine globale, on ajoute ??% de variation supplémentaire

Answer 6

85-90
10-15

Question 7

cause des variations dans une seule population

Answer 7

apparition récente
sélection naturelle par rapport à l’environnement

Question 8

quels sont les types de polymorphismes différents

Answer 8

CNV (variations du nombre de copies)
microsatellites
SN¨P

Question 9

quels sont les types de polymorphismes différents

Answer 9

CNV (variations du nombre de copies)
microsatellites
SNP

Question 10

vrai ou faux, les SNP sont bi-allélique

Answer 10

vrai, allèle majeur qu’on retrouve dans la majorité de la population et dans le génome de référence + allèle mineur (“muté”)

Question 11

vrai ou faux, les SNP non-codants ne peuvent pas influencer l’expression génique

Answer 11

faux

Question 12

où se trouvent les différents types de SNP suivants:
- rSNP
- cSNP
- iSNP
- gSNP

Answer 12

rSNP: SNP régulateur = dans le promoteur
cSNP: SNP codant = dans un exon
iSNP: SNP intron = dans un intron
gSNP: après un codon stop

Question 13

décrit le principe d’un “bottleneck”

Answer 13

possibilité de réduire la diversité génétique d’Une population avec la perte d’allèle lors d’une diminution de la population (par exemple, épidémie avec bcp de morts, migration, guerre, etc.)

Question 14

effet de l’immigration et de l’émigration sur la diversité génétique

Answer 14

immigration: augmente
émigration: diminue

Question 15

décrit le principe d’expansion de la diversité génétique d’une population

Answer 15

diversité progressivement retrouvée suite à un phénomène “bottleneck” puisque le nombre d’individu augmente mais il y a un risque d’avoir une population plus homogène

Question 16

plus l’échantillon est petit, plus il y a de chances que la diversité de base de la population soit…

Answer 16

perdue

Question 17

le VIH nécessite les récepteurs cellulaires ?? et ??
plus de 20 variations connues de ??
?% des européens sont hétérozygotes pour ?? ce qui…
?% des européens sont homozygotes pour ?? ce qui…

Answer 17

CXCR4 et CCR5
CCR5
10, del32, ralentit l’évolution de la maladie (protection)
1, del32, permet de résister à l’infection au VIH

Question 18

vrai ou faux, CCR5 del32 a une fréquence uniforme à travers les populations

Answer 18

faux, allèle mutant s’étend dans les populations du Nord de l’Europe
absence/rareté des populations d’Asie + Afrique pcq pas exposées aux mêmes épidémies

Question 19

qu’est-ce qu’un haplotype

Answer 19

groupe de SNP liés sur un même segment chromosomique
ils sont en proximité génétique/géographique
ils ont tendance à être transmis ensemble aux générations futures

Question 20

différence entre allèle majeur ou mineur

Answer 20

majeur: le plus fréquent dans la population (celui qu’on retrouve sur le génome de référence)
mineur: allèle le plus rare, le “muté”

Question 21

quels sont les génotypes possibles pour un marqueur donné

Answer 21

homozygote de l’allèle majeur
hétérozygote
homozygote de l’allèle mineur

Question 22

explique la différence entre ces termes:
haplotype, génotype, allèle

Answer 22

haplotype: gr de SNP transmis ensemble par proximité
génotype: combinaison des 2 allèles à 1 locus
allèles: nucléotide présent à une position donnée

Question 23

si un nombre suffisant de marqueurs est analysé, ??? peut être inférée approximativement

Answer 23

la généalogie génétique “ancestry”

Question 24

quelles sont les utilisations principales de la généalogie génétique

Answer 24

principalement récréative:
- fournir estimation des origines ethniques/biogéographiques
- déterminer les relations entre individus et permettre le contact

Question 25

quel cas célèbre a été résolu grâce à la généalogie génétique

Answer 25

Golden State Killer

Question 26

quels sont les différences entre une maladie monogénique et un trait complexe

Answer 26

monogénique: - cause la maladie - un gène seulement - mode de transmission clairement indentifiable - maladies rares trait complexe: - gène modifie le risque mais ne cause pas directement la maladie - plusieurs gènes +/- environnement - pas de mode de transmission clairement indentifiable - maladies fréquentes

Question 27

donne des exemples de maladies déterminées par des traits complexes

Answer 27

maladies cardiovasculaires diabète asthme obésité taille

Question 28

comment peut-on faire l'analyse génétique des traits complexes

Answer 28

évaluer la fréquence de la co-ségrégation du trait/maladie avec des gènes, des marqueurs ou des régions spécifiques du génome

Question 29

quelles sont les principales différences entre les études d'association par gène candidat ou pangénomique GWAS

Answer 29

gène candidat: - basé sur hypothèse - faible besoin de génotypage - correction statistique moindre - peu de faux positifs, plus de cibles manquées polygénomique GWAS: - hypothèse préalable non requise - grand besoin de génotypage - correction statistique pour analyses multiples - plusieurs faux positifs, peu de cibles manquées

Question 30

explique le déséquilibre de liaison LD

Answer 30

on assume qu'une mutation chez un fondateur est causal du trait de susceptibilité ou du gène de la maladie on assume que dans une région proche de la mutation, les allèles de l'haplotype fondateur vont être transmis ensemble aux générations successives on observe alors une association allélique entre les allèles des marqueurs et celui du gène de susceptibilité

Question 31

les études d'association permettent...

Answer 31

la détection d'une association entre des variations génétiques et la maladie

Question 32

quels sont les prérequis et la but des études d'association pangénomique GWAS

Answer 32

prérequis: - avoir caractérisé un nombre suffisamment grand de SNP - avoir les outils technologiques pour tester un grand nombre de SNP simultanément chez un grand nombre de patients but: identifier des associations de marqueurs SNP avec des conditions

Question 33

les initiatives comme 1000 genomes, dbSNP et HapMap ont permis de...

Answer 33

caractériser des millions de SNP ainsi que de caractériser leur transmission (blocs d'haplotype)

Question 34

vrai ou faux, GWAS permet de combiner les données de 2 data sets pour permettre une meilleure analyse

Answer 34

vrai

Question 35

vrai ou faux, GWAS ne peut détecter que les allèles fréquents (MAF supérieur à 5%)

Answer 35

vrai

Question 36

à quoi sert le système Hiris-Plex

Answer 36

formule des prédictions de pigmentation, de couleur des yeux et de couleurs des cheveux à partir d'un panel de 41 SNPs implications en archéologie/étude de spécimen anciens et en médecine légale

Question 37

qu'est-ce qu'un score polygénique PRS

Answer 37

utilise les infos de marqueurs GWAS pour déterminer si un individu a un risque faible ou élevé de développer une condition quelconque

Question 38

le risque de développer une maladie dépend...

Answer 38

des variants de risque monogéniques et polygéniques

Question 39

dans la maladie coronarienne (MCAS), le risque chez les individus avec variants de risque monogénique dans LDLR varie selon les ???

Answer 39

concentrations de LDL-c

Question 40

les individus avec PRS (score polygénique) faible pour LDL et variants monogéniques dans LDLR ont ??? que les individus avec PRS élevé

Answer 40

concentration de LDL-c plus bas et plus faible risque de MCAS

Question 41

donne des exemples d'utilité générale de PRS (score polygénique)

Answer 41

prédiction de risque dès la naissance supporter un diagnostic prendre des décisions par rapport aux traitements pronostic: prédiction de la progression d'une maladie

Question 42

à quoi peut servir un PRS (score polygénique) pour les maladies coronariennes MCAS

Answer 42

identification plus précoce pour modifications habitudes de vie potentiellement ajout de statines si PRS très élevé dépistage plus précoce pour MCAS subclinique facteur de risque pour ajuster la prévention primaire

Question 43

à quoi peut servir un PRS (score polygénique) pour la fibrillation auriculaire (FA)

Answer 43

détection et anticoagulation prophylactique plus précoce contrôle rigoureux des facteurs de risque supplémentaires

Question 44

à quoi peut servir un PRS (score polygénique) pour le diabète type 2 DM2

Answer 44

identification plus précoce pour modifications des habitudes de vie considération hypoglycémiants oraux si facteurs de risque supplémentaire

Question 45

à quoi peut servir un PRS (score polygénique) pour la thrombophlébite profonde (TPP)

Answer 45

stratégies de réduction de risque rigoureuses dans scénarios à risque élevé (voyage, chirurgie, etc.)

Question 46

l'utilisation principale des PRS (score polygénique)

Answer 46

prévention

Question 47

qu'est-ce que la pharmacogénétique

Answer 47

étude des variations de l'ADN et de l'ARN en lien avec la réponse aux médicaments, en corrélant l'expression de gènes ou des marqueurs polymorphiques (ex. SNP) avec l'efficacité ou la toxicité d'un médicament il y a un lien entre la constitution génétique individuelle et la réponse thérapeutique

Question 48

pourcentage de personnes subit des effets secondaires sévères suite à un traitement médical

Answer 48

6,7% des personnes

Question 49

pourcentage des personnes qui présentent au moins 1 variation génétique qui pourrait mener à des modifications de posologie ou de médication si certains traitements étaient prescrits

Answer 49

plus de 90% des patients

Question 50

quel est le but de la pharmacogénétique

Answer 50

développer des approches rationnelles pour optimiser les traitements médicamenteux en lien avec le génotype du patient, pour assurer une efficacité maximale du traitement avec le moins d'effets secondaires possibles identifier les individus à haut risque d'effets secondaires pour modifier les modalités de traitement

Question 51

quels facteurs peuvent influencer la variabilité de la réponse au médicament

Answer 51

facteurs intrinsèques: âge, santé globale, génétique facteurs extrinsèques: diète, polypharmacie, observance

Question 52

quels facteurs GÉNÉTIQUES peuvent influencer la variabilité de la réponse au médicament

Answer 52

gènes influençant la pharmacocinétique du médicament gènes codant les cibles thérapeutiques gènes modifiant la sévérité de la maladie ou sa progression gènes qui influencent la susceptibilité aux effets indésirables

Question 53

quelle est la différence entre pharmacocinétique et pharmacodynamique

Answer 53

pharmacocinétique: effets primaires, prescribed dosing regiment to drug at site of action pharmacodynamique: effets secondaires, drug at site of action to drug effects

Question 54

explique le principe d'une allèle star (*)

Answer 54

quand la fonction du gène dépend de l'haplotype, comprend généralement plusieurs SNPs sur un même allèle: - CYP2C19*1: enzyme sauvage, activité normale - CYP2C19*2: enzyme inactive, sans activité résiduelle

Question 55

quels sont les génotypes pour décrire les 2 allèles star

Answer 55

CYP2C19*2/*2 = individu homozygote pour allèle inactif CYP2C19*1/*2 = individu hétérozygote avec enzymatique diminuée CYP2C19*1/*1 = individu homozygote pour allèle sauvage avec activité enzymatique normale

Question 56

quelles sont les méthodes de diagnostic selon le/les polymorphismes/haplotypes à identifier

Answer 56

tests spécifiques analyse de multiples SNP analyse des données d'exome/génome avec annotation pharmacogénétique

Question 57

quel lien peut-on faire entre la warfarine et les gènes CYP2C9 et VKORC1

Answer 57

warfarine est un anticoagulant avec un index thérapeutique étroit CYP2C9: gène qui contrôle la clairance de l'énantiomère le plus actif de la warfarine (par exemple, individu avec *2 a une clairance diminuée donc un besoin moins grand de médicaments) VKORC1: gène qui contrôle la cible de la warfarine (une variation du gène qui diminue la cible veut donc dire qu'on a besoin d'une plus petite quantité de warfarine)

Question 58

dans le cas de la warfarine (gènes CYP2C9 et VKORC1), quelle différence clinique peut-on observer entre les patients qui reçoivent un dosage guidé par la clinique vs ceux qui reçoivent un dosage guidé par le phénotype

Answer 58

bcp plus d'hémorragie pour patients avec approche guidée sur clinique que approche guidée par génotype

Question 59

effet d'une diminution de CYP2C19 ou d'une diminution de VKORC1

Answer 59

diminution CYP2C19 = augmentation de la concentration de warfarine = diminution de la dose de warfarine diminution VKORC1 = diminution de la cible = diminution de la dose de warfarine

Question 60

différence entre les personnes qui sont: - ultra métaboliseurs - métaboliseurs normaux - métabolismes pauvres

Answer 60

ultra métaboliseurs: clairance rapide, risque de concentration insuffisante donc pas de réponse à la thérapie métabolismes pauvres: risque d'une augmentation de concentration importante donc risque plus grand d'effets secondaires

Question 61

échec du traitement antidépresseur initial chez ???% des patients en lien avec ???

Answer 61

30-50% absence d'efficacité ou présence d'effets secondaires

Question 62

la plupart des antidépresseurs sont métabolisés par ???

Answer 62

CYP2D6, CYP2C19 ou les deux

Question 63

vrai ou faux, pour le traitement avec antidépresseurs, un métaboliseur ultrarapide et un métaboliseur pauvre nécessite tous deux un médicament alternatif

Answer 63

vrai ultrarapide = échec traitement = médicament alternatif pauvre = risque effets secondaires = médicament alternatif

Question 64

quels paramètres sont améliorés par un traitement guidé par la pharmacogénétique vs le traitement usuel

Answer 64

meilleure amélioration des symptômes meilleure réponse au traitement meilleure rémission

Question 65

quel lien peut-on établir entre le gène CYP2D6 et la codéine

Answer 65

la codéine est métabolisé par CYP2D6 en analogue de la morphine les métaboliseurs ultra-rapides peuvent pas métaboliser l'analogue de la morphine donc possibilité de faire une surdose avec la codéine (car pro-médicament avec faible affinité pour le récepteur mu des opinoïdes) donc métaboliseurs ultra-rapides ont concentration plasmatique de morphine plus grande métaboliseurs lents n'auront pas de morphine produite dans les deux cas, éviter la codéine

Question 66

la FDA a interdit l'administration de codéine à quelle parties de la population

Answer 66

enfants de moins de 12 ans et individus de moins de 18 ans subissant amygdalectomie

Question 67

quel gène a un impact sur la leucémie lymphoblastique aiguë LLA

Answer 67

TPMT

Question 68

quelle est la cause principale de décès pour les leucémies lymphoblastiques aiguë

Answer 68

résistance aux traitements

Question 69

nomme un composant important de la thérapie de la LLA

Answer 69

6-mercaptopurine (6-MP)

Question 70

à propos de la LLA et du gène TPMT: - les patients avec 2 allèles variants sont plus à risque de ??? - 1 personne sur ??? a besoin de seulement 6-10% de la dose standard sinon elles développent ??? - ?% des gens hétérozygotes produisent une quantité réduite d'enzyme fonctionnelle donc on un risque plus grand de ??? et doivent réduire la dose

Answer 70

toxicité hématopoïétique sévère 300 une myélosuppression sévère 10 effets défavorables

Question 71

que peut-on dire sur les tests "direct-to-consumer"

Answer 71

FDA autorise certains de ces tests pour pharmacogénétique mais seulement ceux qui mesurent un risque élevé pour la santé il est possible qu'un patient arrive avec de tels résultats et on doit en discuter, le référer et pouvoir effectuer des tests de confirmation

Question 72

quelles maladies peuvent bénéficier de l'utilisation d'un PRS (score polygénique)

Answer 72

maladie coronarienne MCAS fibrillation auriculaire FA diabète de type 2 DM2 thrombophlébite profonde TPP obésité diabète de type 1 cancer du sein cancer de la prostate alzheimer's