Genetique 7: Polymorphismes, Traits Complexes Et Pharmacogenetique Flashcards
Tous les individus sont uniques dans leur apparence, leur réponse à l’environnement et leur susceptibilité à la maladie: c’est la ?
Variabilité interindividuelle
Vrai ou faux, la variabilité interindividuelle est toujours néfaste
Faux, elle peut aussi être bénéfique ou neutre
Le génome humain est composé de ? de pb. Entre 2 individus, ?% est identique alors qu’il comprend ?% de différences
3 milliards
99,8
0,2
Nombre de variations chez un individu par rapport au génome de référence
6 millions
la plupart des SNP avec une fréquence d’allèle mineure MAF supérieure à ?% se retrouvent dans les populations de plusieurs ???
ceci reflète ???
5%
continents
la migration et le flux génétique entre les populations
??% de la variation s’observe à l’intérieur d’une même population alors que lorsqu’on observe la population humaine globale, on ajoute ??% de variation supplémentaire
85-90
10-15
cause des variations dans une seule population
apparition récente
sélection naturelle par rapport à l’environnement
quels sont les types de polymorphismes différents
CNV (variations du nombre de copies)
microsatellites
SN¨P
quels sont les types de polymorphismes différents
CNV (variations du nombre de copies)
microsatellites
SNP
vrai ou faux, les SNP sont bi-allélique
vrai, allèle majeur qu’on retrouve dans la majorité de la population et dans le génome de référence + allèle mineur (“muté”)
vrai ou faux, les SNP non-codants ne peuvent pas influencer l’expression génique
faux
où se trouvent les différents types de SNP suivants:
- rSNP
- cSNP
- iSNP
- gSNP
rSNP: SNP régulateur = dans le promoteur
cSNP: SNP codant = dans un exon
iSNP: SNP intron = dans un intron
gSNP: après un codon stop
décrit le principe d’un “bottleneck”
possibilité de réduire la diversité génétique d’Une population avec la perte d’allèle lors d’une diminution de la population (par exemple, épidémie avec bcp de morts, migration, guerre, etc.)
effet de l’immigration et de l’émigration sur la diversité génétique
immigration: augmente
émigration: diminue
décrit le principe d’expansion de la diversité génétique d’une population
diversité progressivement retrouvée suite à un phénomène “bottleneck” puisque le nombre d’individu augmente mais il y a un risque d’avoir une population plus homogène
plus l’échantillon est petit, plus il y a de chances que la diversité de base de la population soit…
perdue
le VIH nécessite les récepteurs cellulaires ?? et ??
plus de 20 variations connues de ??
?% des européens sont hétérozygotes pour ?? ce qui…
?% des européens sont homozygotes pour ?? ce qui…
CXCR4 et CCR5
CCR5
10, del32, ralentit l’évolution de la maladie (protection)
1, del32, permet de résister à l’infection au VIH
vrai ou faux, CCR5 del32 a une fréquence uniforme à travers les populations
faux, allèle mutant s’étend dans les populations du Nord de l’Europe
absence/rareté des populations d’Asie + Afrique pcq pas exposées aux mêmes épidémies
qu’est-ce qu’un haplotype
groupe de SNP liés sur un même segment chromosomique
ils sont en proximité génétique/géographique
ils ont tendance à être transmis ensemble aux générations futures
différence entre allèle majeur ou mineur
majeur: le plus fréquent dans la population (celui qu’on retrouve sur le génome de référence)
mineur: allèle le plus rare, le “muté”
quels sont les génotypes possibles pour un marqueur donné
homozygote de l’allèle majeur
hétérozygote
homozygote de l’allèle mineur
explique la différence entre ces termes:
haplotype, génotype, allèle
haplotype: gr de SNP transmis ensemble par proximité
génotype: combinaison des 2 allèles à 1 locus
allèles: nucléotide présent à une position donnée
si un nombre suffisant de marqueurs est analysé, ??? peut être inférée approximativement
la généalogie génétique “ancestry”
quelles sont les utilisations principales de la généalogie génétique
principalement récréative:
- fournir estimation des origines ethniques/biogéographiques
- déterminer les relations entre individus et permettre le contact
quel cas célèbre a été résolu grâce à la généalogie génétique
Golden State Killer
quels sont les différences entre une maladie monogénique et un trait complexe
monogénique:
- cause la maladie
- un gène seulement
- mode de transmission clairement indentifiable
- maladies rares
trait complexe:
- gène modifie le risque mais ne cause pas directement la maladie
- plusieurs gènes +/- environnement
- pas de mode de transmission clairement indentifiable
- maladies fréquentes
donne des exemples de maladies déterminées par des traits complexes
maladies cardiovasculaires
diabète
asthme
obésité
taille
comment peut-on faire l’analyse génétique des traits complexes
évaluer la fréquence de la co-ségrégation du trait/maladie avec des gènes, des marqueurs ou des régions spécifiques du génome
quelles sont les principales différences entre les études d’association par gène candidat ou pangénomique GWAS
gène candidat:
- basé sur hypothèse
- faible besoin de génotypage
- correction statistique moindre
- peu de faux positifs, plus de cibles manquées
polygénomique GWAS:
- hypothèse préalable non requise
- grand besoin de génotypage
- correction statistique pour analyses multiples
- plusieurs faux positifs, peu de cibles manquées
explique le déséquilibre de liaison LD
on assume qu’une mutation chez un fondateur est causal du trait de susceptibilité ou du gène de la maladie
on assume que dans une région proche de la mutation, les allèles de l’haplotype fondateur vont être transmis ensemble aux générations successives
on observe alors une association allélique entre les allèles des marqueurs et celui du gène de susceptibilité
les études d’association permettent…
la détection d’une association entre des variations génétiques et la maladie
quels sont les prérequis et la but des études d’association pangénomique GWAS
prérequis:
- avoir caractérisé un nombre suffisamment grand de SNP
- avoir les outils technologiques pour tester un grand nombre de SNP simultanément chez un grand nombre de patients
but: identifier des associations de marqueurs SNP avec des conditions
les initiatives comme 1000 genomes, dbSNP et HapMap ont permis de…
caractériser des millions de SNP ainsi que de caractériser leur transmission (blocs d’haplotype)
vrai ou faux, GWAS permet de combiner les données de 2 data sets pour permettre une meilleure analyse
vrai
vrai ou faux, GWAS ne peut détecter que les allèles fréquents (MAF supérieur à 5%)
vrai
à quoi sert le système Hiris-Plex
formule des prédictions de pigmentation, de couleur des yeux et de couleurs des cheveux à partir d’un panel de 41 SNPs
implications en archéologie/étude de spécimen anciens et en médecine légale
qu’est-ce qu’un score polygénique PRS
utilise les infos de marqueurs GWAS pour déterminer si un individu a un risque faible ou élevé de développer une condition quelconque
le risque de développer une maladie dépend…
des variants de risque monogéniques et polygéniques
dans la maladie coronarienne (MCAS), le risque chez les individus avec variants de risque monogénique dans LDLR varie selon les ???
concentrations de LDL-c
les individus avec PRS (score polygénique) faible pour LDL et variants monogéniques dans LDLR ont ??? que les individus avec PRS élevé
concentration de LDL-c plus bas et plus faible risque de MCAS
donne des exemples d’utilité générale de PRS (score polygénique)
prédiction de risque dès la naissance
supporter un diagnostic
prendre des décisions par rapport aux traitements
pronostic: prédiction de la progression d’une maladie
à quoi peut servir un PRS (score polygénique) pour les maladies coronariennes MCAS
identification plus précoce pour modifications habitudes de vie
potentiellement ajout de statines si PRS très élevé
dépistage plus précoce pour MCAS subclinique
facteur de risque pour ajuster la prévention primaire
à quoi peut servir un PRS (score polygénique) pour la fibrillation auriculaire (FA)
détection et anticoagulation prophylactique plus précoce
contrôle rigoureux des facteurs de risque supplémentaires
à quoi peut servir un PRS (score polygénique) pour le diabète type 2 DM2
identification plus précoce pour modifications des habitudes de vie
considération hypoglycémiants oraux si facteurs de risque supplémentaire
à quoi peut servir un PRS (score polygénique) pour la thrombophlébite profonde (TPP)
stratégies de réduction de risque rigoureuses dans scénarios à risque élevé (voyage, chirurgie, etc.)
l’utilisation principale des PRS (score polygénique)
prévention
qu’est-ce que la pharmacogénétique
étude des variations de l’ADN et de l’ARN en lien avec la réponse aux médicaments, en corrélant l’expression de gènes ou des marqueurs polymorphiques (ex. SNP) avec l’efficacité ou la toxicité d’un médicament
il y a un lien entre la constitution génétique individuelle et la réponse thérapeutique
pourcentage de personnes subit des effets secondaires sévères suite à un traitement médical
6,7% des personnes
pourcentage des personnes qui présentent au moins 1 variation génétique qui pourrait mener à des modifications de posologie ou de médication si certains traitements étaient prescrits
plus de 90% des patients
quel est le but de la pharmacogénétique
développer des approches rationnelles pour optimiser les traitements médicamenteux en lien avec le génotype du patient, pour assurer une efficacité maximale du traitement avec le moins d’effets secondaires possibles
identifier les individus à haut risque d’effets secondaires pour modifier les modalités de traitement
quels facteurs peuvent influencer la variabilité de la réponse au médicament
facteurs intrinsèques: âge, santé globale, génétique
facteurs extrinsèques: diète, polypharmacie, observance
quels facteurs GÉNÉTIQUES peuvent influencer la variabilité de la réponse au médicament
gènes influençant la pharmacocinétique du médicament
gènes codant les cibles thérapeutiques
gènes modifiant la sévérité de la maladie ou sa progression
gènes qui influencent la susceptibilité aux effets indésirables
quelle est la différence entre pharmacocinétique et pharmacodynamique
pharmacocinétique: effets primaires, prescribed dosing regiment to drug at site of action
pharmacodynamique: effets secondaires, drug at site of action to drug effects
explique le principe d’une allèle star (*)
quand la fonction du gène dépend de l’haplotype, comprend généralement plusieurs SNPs sur un même allèle:
- CYP2C191: enzyme sauvage, activité normale
- CYP2C192: enzyme inactive, sans activité résiduelle
quels sont les génotypes pour décrire les 2 allèles star
CYP2C192/2 = individu homozygote pour allèle inactif
CYP2C191/2 = individu hétérozygote avec enzymatique diminuée
CYP2C191/1 = individu homozygote pour allèle sauvage avec activité enzymatique normale
quelles sont les méthodes de diagnostic selon le/les polymorphismes/haplotypes à identifier
tests spécifiques
analyse de multiples SNP
analyse des données d’exome/génome avec annotation pharmacogénétique
quel lien peut-on faire entre la warfarine et les gènes CYP2C9 et VKORC1
warfarine est un anticoagulant avec un index thérapeutique étroit
CYP2C9: gène qui contrôle la clairance de l’énantiomère le plus actif de la warfarine (par exemple, individu avec *2 a une clairance diminuée donc un besoin moins grand de médicaments)
VKORC1: gène qui contrôle la cible de la warfarine (une variation du gène qui diminue la cible veut donc dire qu’on a besoin d’une plus petite quantité de warfarine)
dans le cas de la warfarine (gènes CYP2C9 et VKORC1), quelle différence clinique peut-on observer entre les patients qui reçoivent un dosage guidé par la clinique vs ceux qui reçoivent un dosage guidé par le phénotype
bcp plus d’hémorragie pour patients avec approche guidée sur clinique que approche guidée par génotype
effet d’une diminution de CYP2C19 ou d’une diminution de VKORC1
diminution CYP2C19 = augmentation de la concentration de warfarine = diminution de la dose de warfarine
diminution VKORC1 = diminution de la cible = diminution de la dose de warfarine
différence entre les personnes qui sont:
- ultra métaboliseurs
- métaboliseurs normaux
- métabolismes pauvres
ultra métaboliseurs: clairance rapide, risque de concentration insuffisante donc pas de réponse à la thérapie
métabolismes pauvres: risque d’une augmentation de concentration importante donc risque plus grand d’effets secondaires
échec du traitement antidépresseur initial chez ???% des patients en lien avec ???
30-50%
absence d’efficacité ou présence d’effets secondaires
la plupart des antidépresseurs sont métabolisés par ???
CYP2D6, CYP2C19 ou les deux
vrai ou faux, pour le traitement avec antidépresseurs, un métaboliseur ultrarapide et un métaboliseur pauvre nécessite tous deux un médicament alternatif
vrai
ultrarapide = échec traitement = médicament alternatif
pauvre = risque effets secondaires = médicament alternatif
quels paramètres sont améliorés par un traitement guidé par la pharmacogénétique vs le traitement usuel
meilleure amélioration des symptômes
meilleure réponse au traitement
meilleure rémission
quel lien peut-on établir entre le gène CYP2D6 et la codéine
la codéine est métabolisé par CYP2D6 en analogue de la morphine
les métaboliseurs ultra-rapides peuvent pas métaboliser l’analogue de la morphine donc possibilité de faire une surdose avec la codéine (car pro-médicament avec faible affinité pour le récepteur mu des opinoïdes)
donc métaboliseurs ultra-rapides ont concentration plasmatique de morphine plus grande
métaboliseurs lents n’auront pas de morphine produite
dans les deux cas, éviter la codéine
la FDA a interdit l’administration de codéine à quelle parties de la population
enfants de moins de 12 ans et individus de moins de 18 ans subissant amygdalectomie
quel gène a un impact sur la leucémie lymphoblastique aiguë LLA
TPMT
quelle est la cause principale de décès pour les leucémies lymphoblastiques aiguë
résistance aux traitements
nomme un composant important de la thérapie de la LLA
6-mercaptopurine (6-MP)
à propos de la LLA et du gène TPMT:
- les patients avec 2 allèles variants sont plus à risque de ???
- 1 personne sur ??? a besoin de seulement 6-10% de la dose standard sinon elles développent ???
- ?% des gens hétérozygotes produisent une quantité réduite d’enzyme fonctionnelle donc on un risque plus grand de ??? et doivent réduire la dose
toxicité hématopoïétique sévère
300
une myélosuppression sévère
10
effets défavorables
que peut-on dire sur les tests “direct-to-consumer”
FDA autorise certains de ces tests pour pharmacogénétique mais seulement ceux qui mesurent un risque élevé pour la santé
il est possible qu’un patient arrive avec de tels résultats et on doit en discuter, le référer et pouvoir effectuer des tests de confirmation
quelles maladies peuvent bénéficier de l’utilisation d’un PRS (score polygénique)
maladie coronarienne MCAS
fibrillation auriculaire FA
diabète de type 2 DM2
thrombophlébite profonde TPP
obésité
diabète de type 1
cancer du sein
cancer de la prostate
alzheimer’s
