Farmakokinetika ir -genetika

Question 1

Farmkakokinetika

Answer 1

FK – vaisto koncentracijos pokyčiai jam judant per įvairias organizmo kameras

Question 2

Farmkakokinetika | ADME

Answer 2

Absorbcija
Distribuvija
Metabolizmas
Ekskrecija

Question 3

Farmkakokinetika | Absorbcija

Answer 3

ABSORBCIJA – vaisto judėjimas iš pavartojimo vietos į kraujotaką

Question 4

Farmkakokinetika | Absorbcija | Mechanizmai

Answer 4

MECHANIZMAI:
• Pasyvi difuzija (lipofiliški, nejonizuoti junginiai,
koncentracijos gradientas, dauguma vaistų)

• Pinocitozė (makromolekulės)

• Filtracija pro poras (<100 D, plonoji žarna,
furozemidas, atenololis, netinkami prolonguotoms vf)

• Aktyvus transportas (reikalinga energija,
prieš koncentracijos gradientą, specifinis, AR,
vitaminai)

Question 5

Farmkakokinetika | Absorbcija | Mechanizmai | Nuo ko priklauso membr. laidumas?

Answer 5

Biologinių membranų laidumas priklauso ir nuo jose esančių porų užimamo ploto, per kurias vyksta difuzija, ir nuo
hidrofilinių molekulių dydžio.

Question 6

Farmkakokinetika | Absorbcija | Aktyvaus transporto pernešėjai

Answer 6

Vietos, kur pernešėjų transportas yra svarbus:
• Hematoencefalinis barjeras
• Virškinimo traktas
• Inkstų kanalėliai
• Tulžies latakai
• Placenta

Aktyvaus transporto pernešėjai

Question 7

Farmkakokinetika | Absorbcija | Vaisto savybės

Answer 7

1. Vaisto tirpumas vandenyje:
   – Molekulių elektrostatinis krūvis (jonizacijos laipsnis, poliariškumas).
   – Kuo molekulės jonizacijos laipsnis didesnis, tuo ji labiau tirpi vandenyje, kuo mažesnis,
   tuo labiau tirpi lipiduose
2. Vaisto tirpumas lipiduose
   – nepoliarizuotos medžiagos labiau tirpios nepoliarizuotuose tirpaluose)
3. Dauguma vaistų yra silpnos rūgštys arba silpnos bazės.
   – Egzistuoja ir nejonizuotoje ir jonizuotoje formoje atsižvelgiant į pH.
   – Jonizacijos koeficientas – toks aplinkos pH, kai vaisto 50 proc. yra jonizuotos formos.
   – Jonizuota forma blogai praeina pro membranas

Question 8

Farmakokinetika | Absorbcija | Vartojimo būdai | Enterinis

Answer 8

ENTERINIS – vaistai patenka į virškinamąjį traktą:

• Per os (tabletė suyra, ištirpsta, vaisto molekulės rezorbuojasi, vaisto molekulės
patenka į kraują)
• Sublingvalinis/bukalinis
• Rektalinis

Question 9

Farmakokinetika | Absorbcija | Vartojimo būdai | PARenterinis

Answer 9

PARENTERINIS – vaistai patenka į organizmą aplenkdami VT :

• Injekcijos (po oda, į raumenis,
į veną, intratekaliai, į serozines ertmes)
• Vietinis (pro odą, į makštį)
• Inhaliacijos

Question 10

Farmakokinetika | Absrobcija | Abs. veikiantys veiksniai

Answer 10

• Vidaus organų kraujotaka
– Hipovolemija, ↓ AKS, ↓ kraujotaka žarnose, skrandyje
• Bendras paviršiaus plotas
– žarnų mikrogaureliai (atrofija, išnykimas)
• Motorika (kontakto trukmė):
– Skrandžio motorika, gastrostazė
– Viduriavimas
– Valgymo įtaka vaisto absorbcijai (maistas skrandyje)

Question 11

Farmakokinetika | Absrobcija | Abs. veikiantys veiksniai | Kas lemia ilgesnį vaisto išsitušitinimą?

Answer 11

• Skrandžio išsituštinimas
• Nevalgius (20 min.- 2 val.) ir po valgio (7-12 val.)
• Skrandžio motorika (nevalgius ir po valgio)
• Dalelių dydis
• Judėjimas žarnynu
• Plonoji žarna (apie 3 val.)
• Storoji žarna

Question 12

Farmakokinetika | Absrobcija | Bioprieinamumas

Answer 12

BIOPRIEINAMUMAS – tai vaisto dalis, kuri patenka į sisteminę kraujotaką (%)

• į veną – 100%
• per burną – 5-100%
• inhaliavimas – 5-100%
• į raumenis – 75-100%
• po oda – 75-100%
• per odą – 80-100%
• į tiesiąją žarną – 5-100%

Question 13

Farmakokinetika | Absrobcija | Nuo ko priklauso BP?

Answer 13

PRIKLAUSO NUO:
– Metabolizmo kepenyse
– Absorbcija ir lokalus (priešsisteminis) metabolizmas (degradacija)
– Skrandžio pH (suirimas veikiant rūgščiai skrandyje)
– Žarnos sienelės ir kepenų fermentų aktyvumas
– Žarnyno motorika
– Farmacinė forma ir jos tirpumas

Question 14

Farmakokinetika | Absrobcija | BP: kaip apsk. konc?

Answer 14

Konc. = masė (mg/g) / tūris (L, ml)

Konc. = dozė (mg / g) / tūris

Kuo didesnė vaisto koc., tuo didesnė jo dalis metabolizuojama

Question 15

Farmakokinetika | Absrobcija | BP: pagr. konceprcija

Answer 15

Koncentracija = dozė (mg, g) / tūris (L, ml)

• Vaisto 10 mg patenka į kraujotaką 100 proc.
• Kraujo tūris (KT) 5L
• Plazmos tūris (PT)=KT(1-Ht)
• Ht=0,5
• PT=5(1-0,5)=2,5L
• T – 4 val.

C iv [intraveninio] = 10 (mg) / 2,5 (L) = 4 mg/L

Cpos [per os] = 5 (mg) / 2,5 (L) = 2,0 mg/L

Question 16

Farmakokinetika | Absrobcija | BP: Apskaičiavimas

Answer 16

BP (F) = AUC per os / AUC per veną x 100

AUC = c maks X laikas

AUC per vena > AUC per os

AUC – area under plazma concentration curve

• Priklauso nuo vaisto savybių
• Priklausi nuo paskyrimo kelio
• Vaisto, paskirto IV biologinis prieinamumas
yra 100 proc.
• AUC (IV) = totali vaisto dozė
• AUC (Paskyrimo kelias) = vaisto kiekis
pasiekęs sisteminę kraujotaką

Pvz.:
Vaisto A biologinis prieinamumas 50 proc. Jei standartinė IV dozė yr
koncentracija kaip IV?

F = vaisto kiekis plazmoje x100 / dozė

Dozė = vaisto kiekis plazmoje x100 / F

Dozė = 50 mg / 0,5 = 100 mg

Question 17

Farmakokinetika | Absrobcija | BP: kaip apskaičiuoti AUC?

Answer 17

AUC = c maks X laikas

C iv = 10 (mg) / 2,5 (L) = 4 mg/L → x4 → 16 mg AUCiv

Cpos = 5 (mg) / 2,5 (L)= 2 mg/L → x4 → 8 mg AUCpos

AUC – area under plazma concentration curve

Question 18

Farmakokinetika | Absrobcija | BP: ką reiškia biologinis ekvivalentiškumas?

Answer 18

– panašus biologinis prieinamumas

– panaši C max

Question 19

Farmakokinetika | Absrobcija | BP: ką reiškia terapinis ekvivalentiškumas?

Answer 19

– panašus saugumas ir veiksmingumas

Question 20

Užduotis: Vaisto A biologinis prieinamumas 50 proc. Jei standartinė IV dozė yr
koncentracija kaip IV?

Answer 20

F = vaisto kiekis plazmoje x100 / dozė

Dozė = vaisto kiekis plazmoje x100 / F

Dozė = 50 mg / 0,5 = 100 mg

Question 21

Nuo ko priklauso BP?

Answer 21

• Priklauso nuo vaisto savybių
• Priklausi nuo paskyrimo kelio
• Vaisto, paskirto IV biologinis prieinamumas
yra 100 proc.
• AUC (IV) = totali vaisto dozė
• AUC (Paskyrimo kelias) = vaisto kiekis
pasiekęs sisteminę kraujotaką

Question 22

Farmakokinetika | Distribucija, s. pasiskirstymas

Answer 22

DISTRIBUCIJA (pasiskirstymas) – procesas, kai vaistas iš kraujo laikinai patenka į
neląstelinį skystį ir (arba) ląsteles (difuzija, transportavimas).

Question 23

Farmakokinetika | Distribucija | Kas tai?

Answer 23

DISTRIBUCIJA (pasiskirstymas) – procesas, kai vaistas iš kraujo laikinai patenka į
neląstelinį skystį ir (arba) ląsteles (difuzija, transportavimas).

Question 24

Farmakokinetika | Distribucija | Nuo ko priklauso GREITIS?

Answer 24

Pasiskirstymo greitis priklauso nuo:
• Audinio kraujotakos intensyvumo
• Kapiliarų laidumo: (pvz. kepenys ir širdis)
• Vaisto savybių (laisvo vaisto
koncentracijos, vaisto pH, jonizacijos
konstantos (pKa)
• Prisijungimo prie baltymų (baltymų kiekio
kraujyje)

Question 25

Farmakokinetika | Distribucija | Nuo ko priklauso pasiskirstymo KONC.?

Answer 25

Koncentracija priklauso nuo: • Laidumo tarp audinių barjerų • Jungimosi kamerų viduje • pH gradiento ``` Pasiskirstymo konc. tai: • Tariamas teorinis dydis • Parodo, kur vaistas „mėgsta būti“ • Bendras vaisto kiekio visame kūne santykis su vaisto kiekiu plazmoje. ``` Jei vaisto plazmos koncentracija ↑ = Vd↓ - vaistas linkęs likti plazmoje. Jei vaisto plazmos koncentracija↓ = Vd↑ - vaistas linkęs būti audiniuose. Vd - V(distribution), s. pasiskistymo tūris

Question 26

Farmakokinetika | Distribucija | Pasiskirstymo tūris (Vd)

Answer 26

Leidžia apskaičiuoti dozę, kurią reikia skirti, kad būtų galima pasiekti norimą vaisto koncentraciją * Kuo didesnis Vd – tuo didesnės dozės reikia * ↑Vd - ↑ dozė * ↓Vd - ↓ dozė Pastaba: didelis vaisto kiekis, plazmos koncentracija maža. Vaistas pasiskirstė dideliame kiekyje.

Question 27

Farmakokinetika | Distribucija | Vd charakteristika

Answer 27

``` Priklauso nuo: • Vaisto molekulės dydžio – ↑Masė - ↓Vd • Susijungimo su plazmos baltymais – ↑Proc. susijungimo – ↓Vd • Susijungimo su ekstravaskuliniais baltymais – ↑Proc. susijungimo - ↑Vd • Vaistas hidrofilinis ar lipofilinis – Hidrofilinis – ↓Vd – Lipofilinis -↑ Vd • Ligos – Albuminas↓ – ↑Vd – Kraujagyslių pralaidumas (sepsis) ↑ - ↑ Vd ```

Question 28

Farmakokinetika | Distribucija | Santykiniai Vd dydžiai (sveriant 70 kg ):

Answer 28

``` 42 litrai vandens: •ląstelėse – 28 litrai •ne ląstelėse – 14 litrų: •tarpląstelinėje terpėje – 10 litrų •plazmoje – 4 litrai ```

Question 29

Farmakokinetika | Distribucija | Ką rodo didelis vaisto pasiskirstymo tūris (Vd)?

Answer 29

Didelis vaisto pasiskirtsymo tūris rodo stiprų vaisto afinitetą audiniams

Question 30

Farmakokinetika | Distribucija | Ką rodo mažas vaisto pasiskirstymo tūris (Vd)?

Answer 30

Mažas vaisto pasiskirstymo tūris rodo blogą vaisto patekimą į audinius ARBA stiprų jungimąsi su baltymais.

Question 31

Farmakokinetika | Metabolizmas | Kas, kam, kur, kaip

Answer 31

* Biotransformacija * Tikslas – padaryti medžiagą labiau hidrofiliška * Dauguma vaistų – kepenyse * Kitos vietos: plazma, inkstai, žarnyno sienelė, oda, smegenys * Inaktyvuoja ir aktyvina – P450 citochromas

Question 32

Farmakokinetika | Metabolizmas | Fazės

Answer 32

1. I fazės (katabolinės): oksidacija, redukcija, hidrolizė 2. II fazės (anabolinės): konjugacija arba didelės cheminės grupės prijungimas • konjugacija su gliukurono rūgštimi, sulfato rūgštimi, acto rūgštimi, amino rūgštimis • didėja tirpumas vandenyje, greitėja ekskrecija), vaistas inaktyvinamas

Question 33

Farmakokinetika | Metabolizmas | I fazė

Answer 33

* lipofilinių molekulių virtimas labiau polinėmis, tirpiomis vandenyje * susidarę metabolitai konjuguojami II fazėje

Question 34

Farmakokinetika | Metabolizmas | II fazė

Answer 34

• konjugacija su gliukurono rūgštimi, sulfato rūgštimi, acto rūgštimi, amino rūgštimis • didėja tirpumas vandenyje, greitėja ekskrecija), vaistas inaktyvinamas

Question 35

Farmakokinetika | Metabolizmas | Metabolizmo rezultatai

Answer 35

``` Rezultatai: • Aktyvi molekulė → neaktyvi molekulė • Toksinė medžiaga → ne toksinė medžiaga • Prie-vaistas → aktyvus maistas • Ne toksinė medžiaga → toksinė medžiaga • Lipofilinis vaistas→ hidrofilinis vaistas ```

Question 36

Farmakokinetika | Metabolizmas | Veikiantys veiksniai

Answer 36

``` Veikiantys veiksniai: • Amžius • Kepenų ligos • Vaistų tolerancija • Genetiniai veiksniai • Kitos ligos • Vaistų sąveika ```

Question 37

Farmakokinetika | Metabolizmas | Kas tai yra pirmo pasažo metabolizmas?

Answer 37

Pirmo pasažo metabolizmas – iki vaistui pasiekiant sisteminę kraujotaką (vaistas patenka per portinę sistemą)

Question 38

Farmakokinetika | Metabolizmas | Citochromas p450

Answer 38

• Priklauso hemo proteinų šeimai • Inaktyvuoja ir aktyvina medžiagas • Medžiagas verčia reaktyviomis molekulėmis • Svarbūs vaistų, steroidinių hormonų (estrogenų, testosteronų) metabolizmui • Dalyvauja ne visose 1-os fazės reakcijose

Question 39

Farmakokinetika | Eliminacija | Kas tai?

Answer 39

• Vaisto kiekio organizme mažėjimas ir išnykimas: – Svarbus metabolizmas (vaisto cheminės struktūros kitimas) – Išskyrimas (nepakitusio vaisto šalinimas iš organizmo)

Question 40

Farmakokinetika | Eliminacija | Prisijungimas prie baltymų

Answer 40

Aktyvus tik neprisijungęs vaistas: • I klasė – dozė mažesnė už prijungimo talpą, būna prisijungusi didelė vaisto dalis (dauguma vaistų) • II klasė – dozė didesnė už prijungimo talpą, būna prisijungusi maža vaisto dalis, pvz., sulfonamidai NB. Kartu vartojami II klasės vaistai nutraukia I klasės vaistų ryšį su plazmos baltymais

Question 41

Farmakokinetika | Eliminacija | Eliminacijos keliai

Answer 41

``` Vaistų ekskrecija (išskyrimas) per: • Inkstus • Kepenis • Su tulžimi (P-glikoproteinas) • Enterohepatinę cirkuliaciją (apie 20% vaisto) [Morfinas, Etinilestradiolis, Vekuronijus, Rifampicinas] • Plaučius • Odą ```

Question 42

Farmakokinetika | Eliminacija | Eliminacijos greitį veikiantys veiksniai

Answer 42

1. Vaisto patekimo į eliminuojantį organą greitis (kraujotakos intensyvumas) 2. Eliminuojančio organo gebėjimas eliminuoti vaistą (pvz., kepenų gebėjimas jį metabolizuoti) 3. Inkstų ir kepenų funkcija, dieta, kiti vaistai 4. Inkstai veiksmingai išskiria tik hidrofilinius vaistus

Question 43

Farmakokinetika | Eliminacija | Klirensas

Answer 43

KLIRENSAS – plazmos tūris (l, ml), išvalytas tam tikro organo (kepenų, inkstų ar abiejų) nuo vaisto per laiko vienetą (h, min) NEPARODO PAŠALINTO VAISTO KIEKIO, TIK IŠVALYTOS PLAZMOS TŪRĮ Pašalinto vaisto kiekį parodo eliminacijos greitis (Cl x koncentracija (g/per laiką) Klirensas apibūdina negrįžtamą vaisto eliminaciją iš sisteminės kraujotakos Eliminacija čia – nepakitusio vaisto ekskrecija į šlapimą, žarnyno turinį, iškvėpiamą orą, prakaitą ir kt., bei vaisto metabolinis virsmas į įvairius cheminius junginius (daugiausiai kepenyse) 1. INKSTŲ KLIRENSAS 2. Kepenų klirensas 3. Bendrasis klirensas

Question 44

Farmakokinetika | Eliminacija | Inkstų klirensas

Answer 44

Vaisto išskyrimą pro inkstus nusako INKSTŲ KLIRENSAS (CLR) – kraujo plazmos kiekis, kuris išvalomas nuo vaisto per laiko vienetą. Priklauso nuo inkstų funkcijos. • Glomerulų filtracija (m.m. <20 000, albumino m.m. 68 000) • Išskyrimas proksimaliniuose kanalėliuose – sekrecija (rūgštinių vaistų pernešėjai, organinių bazių pernešėjai, su baltymu sujungtų vaistų šalinimas). • Reabsorbcija distaliniuose kanalėliuose (svarbi pH reikšmė) PAGRINDINIAI PROCESAI INKSTUOSE: • Filtracija, • Sekrecija, • Reabsorbcija

Question 45

Farmakokinetika | Eliminacija | Kepenų ir tulžies klirensas

Answer 45

• Poliniai vaistai ir jų metabolitai, kurių dydis > 400 D, dažniausiai išskiriami su tulžimi • Enterohepatinė cirkuliacija • Alternatyvus vaistų išskyrimo būdas, esant inkstų nepakankamumui

Question 46

Farmakokinetika | Eliminacija | Pastovi būsena

Answer 46

• KLIRENSAS YRA VIENINTELIS PARAMETRAS, kuris apsprendžia PALAIKOMŲJŲ DOZIŲ skyrimo dažnį, kurio reikia tikslinei koncentracijai plazmoje pasiekti esant pastoviai būsenai. • Pastovi būsena (Pusiausvyrinė koncentracija) – situacija, kai vaisto vartojimas yra lygus vaisto eliminacijos greičiui Tos pačios dozės vartojimas vienodais intervalais

Question 47

Farmakokinetika | Eliminacija | Dozės

Answer 47

Įsotinamoji dozė • Kai norima greitai pasiekti tikslinę koncentraciją ar naudojami ilgo T ½ vaistas ``` Palaikomoji dozė • Siekiama, kad organizme būtų palaikomas nekintantis vaisto kiekis • Kiekviena dozė skiriama, kad pakeistų eliminuotą dozę ```

Question 48

Farmakokinetika | Eliminacija | Kinetikos modeliai

Answer 48

• Nulinio laipsnio (nelijinė, įsotinamoji) kinetika – vaistas šalinamas iš organizmo (iš plazmos) pastoviu greičiu, nepaisant kiek jo yra plazmoje. (Etanolis, fenitoinas, salicilatas). • Pirmojo laipsnio (linijinė) kinetika – ją atspindi eliminacijos pusperiodins (T1/2) • Vienkameris modelis – vaistas patenka į vidinę organizmo terpę (centrinė kamera) iš jo pereina į audinius (periferinė kamera); jei pusiausvyra tarp kamerų pasiekiama greitai, tai vaisto pasiskirstymo tūris yra vientisas. • Dvikameris modelis – jei vaistas į vienus organus ar audinius patenka greičiau, o difuzija į kitus organus užtrunka ilgiau, skiriamos dvi fazės: – Pasiskirstymo (vaistas iš centrinės kameros pereina į audinius) – Eliminacijos – vaistas pasišalina iš organizmo

Question 49

Farmakokinetika | Eliminacija Pusinės eliminacijos periodas T1/2

Answer 49

Eliminacijos greičio konstanta rodo, kokia vaisto dalis organizme eliminuojama per laiko vienetą • Vaistų eliminacija yra eksponentinis procesas • T1/2 – laikas, per kurį vaisto koncentracija (ir vaisto kiekis organizme) sumažėja per pusę • Kada vaistas pasišalins? Koks turi būti dozavimas? Laikas (h) Plazmos konc. (mg/L) Likusio vaisto frakcija Likusio vaisto (proc.) laikas-Plazm.konc.mg/L/likusio frakcija/likusio v.% ``` 0 8 1 100 1 4 ½ = (1/2) 50 2 2 ¼ = (1/2)2 25 3 1 1/8 = (1/2)3 12,5 4 0,5 1/16 = (1/2)4 6,25 5 0,25 1/32= (1/2)5 3,125 ```

Question 50

Farmakogenetika | Kas tai?

Answer 50

FARMAKOGENETIKA – med. farmakologijos šaka, kurios tikslas – išaiškinti paveldimus veiksnius, darančius įtaką vaisto savybėms ir organizmo reakcijoms, siekiant parinkti medikamentus, jų dozavimo schemas atsižvelgiant į kiekvieno paciento paveldėtą gebėjimą metabolizuoti, eliminuoti ir “atsakyti” į gaunamus specifinius vaistus

Question 51

Farmakogenetika | Principai

Answer 51

* Nustatomos vaistų sąveikos organizme * Individualus organizmo atsakas į vaistą * Padeda parinkti tinkamą pacientui vaisto dozę * Padeda parinkti tinkamą vaisto grupę * Nustato vaisto saugumą Vertinama paciento farmakokinetika, ypač METABOLIZMO keliai. Nustatomas TERAPINIS POVEIKIS IR TOKSINIS POVEIKIS (nepageidaujamos reakcijos) Vis dar klinikinių tyrimų lygmenyje.

Question 52

Farmakogenetika | Klinikinis pritaikymas

Answer 52

``` KLINIKINIS PRITAIKYMAS: • Antidepresantų tyrimai • Antipsichotikai • Onkologiniai vaistai (tiopurinai: azatioprinas, merkaptopurinas) • Antitrombocitiniai vaistai (Plavix) • Vitaminas E ```