Fármacos bloqueantes de la placa motriz y bloqueantes ganglionares Flashcards
Farmacología de la transmisión neuromuscular: características anatómicas
PLACA MOTRIZ O PLACA MOTORA
Área especializada de la fibra muscular esquelética, rica en receptores colinérgicos, que forma parte de la unión neuromuscular. Contiene 3 elementos: la parte final de la motoneurona, denominada terminación nerviosa presináptica, el espacio sináptico o hendidura sináptica y la fibra muscular
- Terminación nerviosa presináptica: parte final de los nervios motores que provienen del asta anterior de la médula espinal. Contiene el aparato bioquímico necesario para sintetizar la acetilcolina y las vesículas donde se almacena
- Espacio sináptico o hendidura sináptica: separa la terminación presináptica de la fibra muscular. Está constituido por líquido extracelular y una matriz con varias capas de mucopolisacáridos, en medio de las cuales se encuentran las acetilcolinesterasas
- Fibra muscular: su membrana se invagina y presenta los denominados pliegues sinápticos, en los que se sitúan los receptores colinérgicos nicotínicos
La estructura sináptica se encuentra rodeada por la fusión del neurilema que envuelve la terminación nerviosa con el epimisio muscular. Por encima de ellos, se encuentra la membrana de la célula de Schwann, que los protege.
Los mamíferos tienen músculos de inervación focal, es decir, cada fibra solo posee una sinapsis. Pero en los músculos extraoculares del ojo humano, existen algunas fibras de inervación multifocal.
Farmacología de la transmisión neuromuscular: fisiología general de la neurotransmisión
- La transmisión neuromuscular se inicia cuando el potencial de acción invade la terminación nerviosa presináptica y la despolariza, originando la liberación de acetilcolina
- La acetilcolina liberada difunde rápidamente a través del espacio sináptico e interacciona con las subunidades α del receptor nicotínico, que se encuentra en la placa motriz
- La interacción origina la apertura del canal iónico acoplado al receptor, lo que conlleva un aumento masivo de la permeabilidad iónica con entrada de Na+ y salida concomitante de K+
- Cuando se activa un número suficiente de receptores colinérgicos, aparece un potencial sináptico excitador denominado potencial de placa motriz (EPP)
- Si la amplitud del EPP es suficiente, se generará un potencial de acción muscular
- El potencial de acción muscular activará los procesos contráctiles de las fibras musculares mediante la liberación del Ca2+ intracelular
Modificaciones farmacológicas de la transmisión neuromuscular
Fármacos facilitadores:
- Por aumento de la liberación de acetilcolina por bloqueo de los canales de potasio: 3,4-diaminopiridina
- Por inhibición del metabolismo de acetilcolina: fármacos anticolinesterásicos
Fármacos inhibidores:
- Por interferencia en la síntesis de acetilcolina: hemicolinio
- Por inhibición de la liberación de acetilcolina
- Por interferencia con la acción postsináptica de la acetilcolina: bloqueantes no despolarizantes (tubocurarina) y despolarizantes (suxametonio)la unión del neurotransmisor al receptor nicotínico se evita con bloqueantes no despolarizantes, que se comportan como antagonistas competitivos reversibles (tubocurarina), mientras que los bloqueantes despolarizantes activan repetitivamente el receptor nicotínico, causando una desensibilización que impide que la unión de la acetilcolina se manifieste como un EPP (suxametonio)
- Por desacoplamiento de la excitación y la contracción muscular: el dantroleno inhibe la liberación de calcio del retículo sarcoplásmico
¿Cuál es la diferencia entre los bloqueantes despolarizantes y los no despolarizantes en cuanto a su interferencia con la acción postsináptica de la acetilcolina?
Los bloqueantes no despolarizantes se comportan como antagonistas competitivos reversibles, por lo que evitan la unión del neurotransmisor al receptor nicotínico.
Por el contrario, los bloqueantes despolarizantes activan repetitivamente el receptor nicotínico, causando una desensibilización que impide que la unión de la acetilcolina se manifieste como un EPP.
¿Cómo se clasificaron los bloqueantes neuromusculares en el pasado? ¿Cómo se clasifican actualmente?
En el pasado, según su estructura química:
- Paquicurares: estructura química compleja
- Leptocurares: estructura química simple
Actualmente, según su mecanismo de acción:
- Bloqueantes no despolarizantes (paquicurares)
- Bloqueantes despolarizantes (leptocurares)
¿Cuáles son los bloqueantes más utilizados en la actividad terapéutica?
Los más utilizados, con mucho, son los bloqueantes no despolarizantes, cuyo primer representante fue la tubocurarina.
Bloqueantes neuromusculares no despolarizantes: características químicas
El primer fármaco empleado en terapéutica fue la tubocurarina (origen natural).
Los fármacos más empleados en el momento actual son derivados sintéticos: atracurio, cisatracurio, doxacurio, galamina, mivacurio, pancuronio, pipecuronio, rocuronio y vecuronio.
En general, todos comparten una estructura química voluminosa y rígida.
Bloqueantes neuromusculares no despolarizantes: mecanismo de acción a dosis habituales (concentraciones alcanzadas en clínica humana)
Aunque no se emplea en la clínica, las acciones de la tubocurarina en el receptor nicotínico de la placa motriz siguen siendo referente para todo el grupo
La tubocurarina reduce la frecuencia de apertura del canal iónico acoplado al receptor > Disminución de la amplitud del EPP > Insuficiencia para generar el potencial de acción muscular
Si el EPP desciende por debajo del 70% de su valor inicial, es insuficiente para general el potencial de acción muscular, lo que explicaría la parálisis muscular que sigue a la administración de tubocurarina y demás antidespolarizantes.
El bloqueo neuromuscular causado por estos compuestos se revierte tras el aumento de acetilcolina en la placa motriz:
- Por adición directa de acetilcolina
- Por la administración de anticolinesterásicos (indirectamente)
Todo ello sugiere un antagonismo de tipo competitivo.
Bloqueantes neuromusculares no despolarizantes: mecanismo de acción a dosis elevadas
El bloqueo neuromuscular no se revierte por la administración de anticolinesterásicos, sino que, de forma paradójica, puede agravarse.
Ello se debe a que, en esta situación, la tubocurarina produciría un bloqueo del canal iónico comportándose como un antagonista no competitivo. Este bloqueo es dependiente de la activación del receptor.
¿Por qué los anticolinesterásicos no revierten el bloqueo neuromuscular producido por la administración de dosis elevadas de bloqueantes neuromusculares no despolarizantes, sino que pueden agravarlo?
La neostigmina (anticolinesterásico) revierte parcialmente el bloqueo de tipo competitivo (a dosis habituales), al aumentar la concentración de acetilcolina y desplazar esta a la tubocurarina de sus uniones a las subunidades α del receptor nicotínico. Con ello, se activará el receptor, se abrirá el canal iónico y la tubocurarina presente podrá bloquearlo.
Bloqueantes neuromusculares no despolarizantes: mecanismo de acción presináptica
Además de las acciones postsinápticas, la tubocurarina y otros fármacos de este grupo pueden actuar presinápticamente sobre receptores nicotínicos, inhibiendo la liberación de la acetilcolina durante la estimulación repetitiva de las terminaciones nerviosas.
Esta acción puede ser responsable del decaimiento tetánico que se observa tras la administración de algunos de estos derivados.
Bloqueantes neuromusculares no despolarizantes: efectos farmacológicos
Los efectos farmacológicos se deben, principalmente, a la parálisis muscular motora que producen.
Cuando se administra una dosis adecuada por vía IV, la instauración de los efectos es rápida y se observa una debilidad motora inicial que progresa a parálisis muscular.
No todos los músculos se afectan con la misma rapidez:
- Músculos extrínsecos oculares y faciales
- Musculatura de las extremidades, el cuello y el tronco
- Músculos intercostales y diafragma > Apnea
La recuperación sigue un orden inverso, y los músculos respiratorios son los primeros en retornar a la función normal.
Una característica particular de estos compuestos es la reversión de sus efectos paralizantes por los anticolinesterásicos.
Algunos pueden producir efectos farmacológicos de tipo vegetativo no relacionados con el mecanismo primario de acción (tubocurarina):
- El principal es el bloqueo de los receptores nicotínicos ganglionares, que se manifiesta como taquicardia e hipotensión
- Liberación de histamina de los mastocitos, lo que contribuye a la aparición de broncoespasmo e hipersecreción salival y bronquial
Bloqueantes neuromusculares no despolarizantes: características farmacocinéticas comunes
Las propiedades farmacocinéticas son la principal diferencia que puede establecerse entre los distintos fármacos de este grupo. Características comunes:
- Se absorben escasamente y de forma irregular desde el tubo digestivo, y relativamente bien tras la administración IM, aunque se suelen administrar por vía IV
- Su distribución es limitada por su escasa capacidad para atravesar las membranas celulares y no alcanza el SNC, porque no pasa la BHE. Tampoco atraviesa la barrera placentaria
Bloqueantes neuromusculares no despolarizantes: características farmacocinéticas particulares
La mayoría no se metaboliza de forma importante y se acaba eliminando vía renal.
Excepciones:
* Atracurio: se degrada de forma espontánea en el plasma al pH y temperatura corporal (eliminación de Hofmann), y se hidroliza por esterasas plasmáticas y hepáticas
* Mivacurio: se hidroliza por las butirilcolinesterasas plasmáticas
* Rocuronio: se secreta prácticamente inalterado por la bilis
* Pipecuronio: se elimina principalmente por vía renal
* Tubocurarina: se elimina mayoritariamente por la orina, aunque pequeñas cantidades aparecen en bilis y el resto se metaboliza en el hígado
* Vecuronio: se desacetila de forma espontánea, pero las vías metabólicas hepáticas también participan en este proceso; sus metabolitos y el fármaco inalterado se eliminan por vía renal
Bloqueantes neuromusculares no despolarizantes: RAM
La mayoría de las reacciones adversas más conocidas provienen de los efectos colaterales de estos fármacos (ya descritos en el apartado de efectos farmacológicos). Los modernos derivados se cuentran, en general, desprovistos de ellas, por lo que son más seguros.
DIPLOPÍA - DIFICULTAD EN LA DEGLUCIÓN - PARÁLISIS RESPIRATORIA
* Tubocurarina: puede causar hipotensión por bloqueo ganglionar y la liberación de histamina que genera puede tener efectos que deben tenerse en cuenta durante el acto anestésico
* Pancuronio: causa taquicardia con cierta frecuencia, fruto de sus acciones antimuscarínicas sobre el corazón
* Mivacurio: en ocasiones se observa una disminución de la presión arterial tras su administración rápida, probablemente por la liberación de histamina
* Atracurio: tiene escasos efectos cardiovasculares (baja capacidad para causar bloqueo ganglionar o antagonismo muscarínico), pero puede aumentar la liberación de histamina cuando se utilizan dosis altas, lo que se manifiesta en un enrojecimiento rosado que se extiende por el brazo donde se inyecta y en la cara, el cuello y la parte superior del tórax
Fármacos bloqueantes ganglionares: mecanismos de bloqueo
* Por interferencia en la liberación de la acetilcolina: hemicolinio, toxina botulínica y Mg2+
Su acción es poco selectiva, ya que también afecta a la unión neuromuscular esquelética. Los efectos finales se manifiestan en forma de <strong>bloqueo ganglionar y parálisis del músculo esquelético</strong>
* Por interferencia con la acción postsináptica de la acetilcolina: impiden la transmisión ganglionar compitiendo con la acetilcolina por el receptor nicotínico ganglionar (antagonistas competitivos: trimetafán y mecamilamina) o bloqueando el canal iónico acoplado a este (antagonistas no competitivos: hexametonio y pempidina)
* Por despolarización continuada: nicotina y lobelina (tras la estimulación inicial)
