Farmacología de la hemostasia, la coagulación y la fibrinólisis Flashcards
Principios fundamentales: la diátesis trombótica y hemorrágica
La hemostasia constituye el mecanismo fundamental de defensa que tiene el organismo para impedir la pérdida de sangre después de la lesión de un vaso. El resultado fisiológico es la formación del tapón hemostásico y del coágulo sanguíneo, constituidos por la acumulación inicial de plaquetas y por la formación de una malla de proteínas insoluble, la fibrina, que engloba a otros elementos formes de la sangre. La formación de fibrina se debe a la acción de una enzima proteolítica que alcanza un papel esencial, la trombina. Se requieren, al mismo tiempo, mecanismos que controlen o equilibren la formación de la fibrina. Para ello, el organismo dispone de dos líneas fundamentales de defensa:
- La inactivación de la trombina en el propio plasma, por una serie de factores endoteliales y plasmáticos
- El proceso de la fibrinólisis, que evita el mantenimiento indefinido del trombo, como consecuencia de la activación de una enzima fibrinolítica, la plasmina
- En la diátesis trombótica predomina la actividad hemostática
- En la diátesis hemorrágica se encuentra deprimida la actividad hemostática
Farmacología de la función plaquetaria: función hemostática de las plaquetas
Las plaquetas…
- Inician la reparación de las lesiones vasculares dañadas formando el tapón hemostático
- Participan en el proceso de la coagulación
Procesos:
- Adhesión a una superficie alterada
- Activación plaquetaria y liberación de productos endógenos
- Agregación entre sí
- Participación en la activación de la trombina (y, por tanto, en el desarrollo de la coagulación)
Farmacología de la función plaquetaria: fármacos antiplaquetarios
Los fármacos antiplaquetarios se clasifican de la siguiente manera:
* Inhiben la ciclooxigenasa (COX-1): ácido acetilsalicílico y triflusal
* Interfieren la función del complejo GP IIb/IIIa:
- Por inhibición de mecanismos dependientes de ADP: ticlopidina, clopidogrel y prasugrel
- Antagonistas del complejo: AC monoclonales (abciximab), péptidos naturales (desintegrinas) y péptidos sintéticos (tirofibán y eptifibatida)
* Modulan mecanismos relacionados con el AMPc y el GMPc:
- Por modulación de las ciclasas: prostaciclina, iloprost y epoprostenol
- Por inhibición de las fosfodiesterasas: dipiridamol y cilostazol
Farmacología de la función plaquetaria: ácido acetilsalicílico
- Inhibe de manera irreversible las COX (COX1 y COX2) > Inhibe la síntesis de tromboxano A<strong>2</strong> a partir del ácido araquidónico liberado de los fosfolípidos de la membrana plaquetaria (disminuye la acción potenciadora de la agregación)
Esta inhibición debería representar un descenso en la síntesis tanto de tromboxano A2 plaquetario (agregante plaquetario y vasoconstrictor), como de PGI2 del endotelio vascular, (inhibidor de la agregación y vasodilatador), contrarrestándose un efecto con el otro.
En la práctica, dosis pequeñas de AAS inhiben de forma eficaz y en mayor grado el TxA2 que la PGI2, y dosis altas inhiben ambos.
- Como la inhibición de las COX es irreversible, el efecto del AAS se mantiene aproximadamente 10 días (la recuperación requiere producción de nuevas plaquetas)
- Con dosis bajas de AAS se observa efecto antiplaquetario acumulativo y aumenta el tiempo de sangría (RAM = hemorragia gastrointestinal)
- Solo dosis altas afectan a la coagulación (el tiempo de protrombina se prolonga en sobredosis)
Farmacología de la función plaquetaria: ticlopidina, clopidogrel y prasugrel
Son 3 generaciones de tienopiridinas que poseen una actividad antiagregante de amplio espectro. Por sus efectos adversos, la ticlopidina ha sido reemplazada de forma casi generalizada por el clopidogrel, que, después del AAS, es el antiplaquetario más utilizado.
Los 3 son profármacos que, tras su administración oral, son metabolizados en el hígado a través del sistema CYP450 y generan metabolitos activos que inhiben los siguientes mecanismos dependientes de ADP:
- Acción inhibidora del ADP sobre la actividad antiagregante del AMPc (a través de la PGI2)
- Fijación del fibrinógeno al complejo GP IIb/IIIa y a la membrana plaquetaria a través de la activación de receptores ADP (estos activan los sitios de fijación para el fibrinógeno)
Clopidogrel
El metabolito activo del clopidogrel es más potente, su acción es más prolongada y la tolerancia hematológica es mejor respecto a la ticlopidina.
RAM: diarrea y púrpura trombótica trombocitopénica
Farmacología de la función plaquetaria: antagonistas del complejo GP IIb/IIIa
Este grupo de fármacos evita la unión del fibrinógeno, el factor de von Willebrand y otras proteínas adhesivas a las plaquetas, impidiendo su agregación, mediante el bloqueo de los receptores de la GP IIb/IIIa.
3 fármacos han mostrado eficacia clínica (se administran por vía endovenosa > uso intrahospitalario):
+ Abciximab
+ Tirofibán
+ Eptifibatida
Farmacología de la función plaquetaria: antiplaquetarios que modulan mecanismos relacionados con el AMPc y el GMPc
Dipiridamol
Su efecto inhibidor sobre la agregación plaquetaria es moderado (no modifica el tiempo de sangría).
- Inhibe la fosfodiesterasa, por lo que aumenta el AMPc intraplaquetario > Acción antiagregante
- Facilita la liberación de PGI2 en el endotelio vascular > Acción antiagregante
Se absorbe bien por vía oral, pero se elimina con rapidez.
RAM: cefaleas, enrojecimiento de la cara por vasodilatación, diarrea y palpitaciones
Epoprostenol (PGI2 sintética): poderoso antiagregante. Se administra por vía intravenosa en circuito de diálisis para prevenir trombos (cuando la heparina está contraindicada)
Farmacología de la coagulación: formación de trombina y fibrina
La coagulación de la sangre es un proceso que se caracteriza por una cascada de reacciones proteolíticas cuya finalidad es convertir al fibrinógeno, proteína soluble del plasma, en fibrina insoluble para formar redes de fibrina capaces de envolver el trombo plaquetario.
Farmacología de la coagulación: anticoagulantes parenterales indirectos
Son los anticoagulantes que actúan de forma indirecta mediante la potenciación de la antitrombina: heparina y sus diversas formas moleculares.
Farmacología de la coagulación: HNF y HBPM
- HNF: heparina no fraccionada (heparina)
- HBPM: heparinas de bajo peso molecular
Farmacología de la coagulación: mecanismo de acción y acciones farmacológicas de las heparinas
La acción fundamental de la heparina como anticoagulante consiste en unirse a la antitrombina (AT) y provocar en ella un cambio conformacional.
> Acelera unas 1000 veces la velocidad con que la AT inactiva varias enzimas de la coagulación:
* Principalmente: trombina, factor IXa y factor Xa
* En menor grado: factor XIa y factor XIIa
¿Cuál es la principal diferencia entre la HNF y la HBPM en su comportamiento frente a la trombina y el factor Xa?
- Cualquier heparina que contenga la secuencia de pentasacárido inactiva el factor Xa mediante simple asociación con la AT
- En cambio, para que la heparina inactive la trombina es preciso que la heparina se asocie no solo a la AT, sino también a la propia trombina > Complejo ternario (heparina + AT + trombina)
- Para que se pueda formar este complejo ternario, las cadenas de heparina han de tener una longitud de al menos 18 unidades de sacárido:*
- HNF: longitud necesaria
- HBPM: muy pocas tienen la longitud necesaria
Consecuencia: la HNF presenta una actividad inhibidora equivalente frente a la trombina y el factor Xa, mientras que las HBPM inactivan el factor Xa en mucho mayor grado que la trombina.
Este es el motivo de que la HNF prolongue el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) y las HBPM no
¿Qué otras acciones, además de fijarse a la AT y a la trombina, ejerce la HNF?
- Induce la secreción de TFPI (inhibidor de la vía del factor tisular) en las células del endotelio vascular, reduciendo la actividad procoagulante del complejo FT-FVII
- A concentraciones altas facilita la acción de un segundo inhibidor de la trombina denominado cofactor II de la heparina
- Modula el sistema fibrinolítico contribuyendo a la liberación del activador tisular del plasminógeno en las células endoteliales
- Como la heparina se fija a las plaquetas tanto más cuanto mayor sea su peso molecular (se fija más la HNF), la incidencia de trombopenia inducida por HBPM es menor
Fondaparinux sódico
La actividad anticoagulante de ambos tipos de heparina, HNF y HBPM, reside en una particular secuencia pentasacárida (pentasacárido esencial).
El fondaparinux sódico es un pentasacárido sintético que se une selectivamente a la antitrombina III y potencia la inhibición del factor Xa, interrumpiendo la cascada de la coagulación.
Se usa en la prevención del TEV (tromboembolismo venoso) tras cirugía o inmovilización prolongada.
