Fármacos agonistas colinérgicos y fármacos antagonistas colinérgicos muscarínicos Flashcards
Síntesis de acetilcolina
La acetilcolina de las terminaciones colinérgicas es sintetizada en el citoplasma neuronal a partir de la colina y de la acetilcoenzima A (Ac-CoA) mediante la acción de la enzima colinoacetil transferasa (CAcT)
Almacenamiento de acetilcolina
Una vez sintetizada, la acetilcolina es almacenada en la terminación presináptica de 3 modos diferentes:
- La mayor parte en el interior de vesículas sinápticas, en ocasiones asociada a otro neurotransmisor
- Asociada lábilmente a membranas intracelulares y susceptible, por lo tanto, de desprenderse con facilidad
- De forma libre, disuelta en el citoplasma
Liberación de acetilcolina
La acetilcolina puede ser liberada desde las terminaciones presinápticas de 3 modos diferentes:
- En condiciones de reposo, la acetilcolina disuelta en el citoplasma puede “escapar” de forma espontánea al espacio sináptico en muy pequeñas cantidades, insuficientes para producir potenciales de acción > Esta forma de liberación no depende del calcio
- En condiciones de reposo, la acetilcolina se libera de forma constante y espontánea en forma cuántica, originando los “potenciales miniatura” o MEPP (Miniature End-Plate Potential) en la membrana postsináptica (la magnitud de estos potenciales es considerablemente menor que la necesaria para producir un potencial de acción)
- Cuando un potencial de acción despolariza la terminación colinérgica, provoca de forma rápida y pasajera la apertura de los canales de Ca2+ dependientes de voltaje de la membrana presináptica, lo que permite que el Ca2+ penetre, a favor del gradiente electroquímico. El aumento de Ca2+ en el interior del terminal desencadena la movilización de las vesículas que contienen acetilcolina hacia la membrana presináptica, con la que se fusionan, descargando su contenido en el espacio sináptico por exocitosis > Solo esta forma de liberación es dependiente del calcio
¿Cuáles son los 2 inhibidores de la liberación de acetilcolina?
- Las neurotoxinas botulínicas (7 serotipos: A, B, C, D, E, F y G)
- La toxina tetánica
¿Cuál es la clasificación básica de los receptores colinérgicos?
- Receptores nicotínicos
- Receptores muscarínicos
Receptores muscarínicos
- Receptor acoplado a proteínas G
- Estructura: 7 hélices transmembrana
5 subtipos:
- M1: neuronas ganglionares del SNV (incluidas las de los plexos mientéricos de la pared gástrica)
- M2: corazón (nodos sinoauricular y auriculoventricular, y músculo auricular) y, en mucho menor grado, otras células musculares lisas
- M3: células secretoras, células musculares lisas (detrusor de la vejiga) y células del endotelio vascular
- M4: neuronas ganglionares, vasos deferentes, útero, glándulas secretoras y músculo liso de vejiga y esófago
- M5 (menos numerosos): cerebro (neuronas dopaminérgicas), músculo liso de arterias y arteriolas cerebrales y extracerebrales, músculo ciliar y sistema vestibular
¿Cuáles son las consecuencias funcionales de la activación de los receptores muscarínicos?
Todos los subtipos de receptores muscarínicos ejercen sus efectos a través de proteínas G.
De acuerdo con el sistema preferente de activación, se ha clasificado a los receptores en 2 grandes subgrupos:
- M1/M3/M5: la activación de estos receptores estimula proteínas Gq/11 que desencadenan la activación de la fosfolipasa C (PLC) con la consiguiente hidrólisis del fosfatidilionositol y la producción de inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG) > El IP3 produce la movilización de Ca2+ del retículo endoplasmático y la activación de los fenómenos dependientes de calcio (ver imagen)
- M2/M4: sus acciones están mediadas por proteínas Gi y G0 (ver imagen)
Receptores nicotínicos
El receptor nicotínico es el prototipo de la familia de canales iónicos activados por receptor > La activación del receptor nicotínico provoca la apertura del canal y el aumento de la permeabilidad iónica a través del poro central para los siguientes cationes: Na+, K+ y, en menor grado, Ca2+ y Mg2+ > Potencial postsináptico excitador (EPSP) = Respuesta inmediata y de corta duración
- Estructura: 5 subunidades glucoproteicas que se disponen rodeando una zona central que es el canal iónico > 2α, β, γ, δ
- El lugar de unión de la acetilcolina está localizado en las subunidades α
- Localización: placa motora, células ganglionares simpáticas y parasimpáticas, SNC y células cromafines de las glándulas suprarrenales
- Subtipos:
- NM o receptor nicotínico muscular
- NN o receptor nicotínico neuronal periférico
- Receptor nicotínico neuronal central
Agonistas colinérgicos de acción muscarínica: ¿en qué 2 grandes grupos se clasifican en función de sus mecanismos de acción?
A. De acción directa: activan directamente los receptores muscarínicos
B. De acción indirecta: inhiben la acetilcolinesterasa (ACE), elevan la concentración de acetilcolina y activan tanto los receptores muscarínicos como los nicotínicos
¿Existe un número importante de fármacos agonistas colinérgicos de acción muscarínica con selectividad por un subtipo determinado de receptores muscarínicos?
No, por eso la clasificación se hace en función del mecanismo de acción.
Los fármacos agonistas colinérgicos de acción muscarínica son …………………………..
PARASIMPATICOMIMÉTICOS (imitan las acciones de la acetilcolina)
¿Cómo se clasifican los fármacos colinérgicos de acción directa?
¿Cuál es el fármaco tipo del grupo de los fármacos colinérgicos de acción directa?
Acetilcolina
Acciones farmacológicas de los fármacos colinérgicos de acción directa (acetilcolina = fármaco tipo)
Las acciones farmacológicas de estos fármacos son la consecuencia de la activación de receptores colinérgicos, ya sean periféricos o centrales, muscarínicos o nicotínicos.
Encontramos acciones sobre:
- El sistema cardiovascular
- El aparato digestivo
- Las vías urinarias
- Las vías respiratorias
- El sistema ocular
- El sistema nervioso central
- Las glándulas exocrinas
¿Cuáles son las acciones farmacológicas de los fármacos colinérgicos de acción directa sobre el sistema cardiovascular?
- Reducción de la frecuencia cardíaca (EFECTO CRONOTROPO NEGATIVO)
- Descenso en la velocidad de conducción (EFECTO DROMOTROPO NEGATIVO), sobre todo en el nodo sinoauricular y en el auriculoventricular
- Disminución de la fuerza de contracción cardíaca (EFECTO INOTROPO NEGATIVO), más intensa en la aurícula que en el ventrículo
- Vasodilatación generalizada a nivel arteriolar
> Todos estos efectos son de carácter muscarínico (bloqueados por atropina)
> Se deben, en su mayor parte, a la activación de receptores postsinápticos
¿Cómo varían los efectos de la acetilcolina a medida que aumenta la dosis administrada?
A dosis bajas:
- Hipotensión
- Taquicardía refleja
A dosis progresivamente mayores:
- Hipotensión
- Bradicardia (por acción sobre el nodo sinoauricular)
A dosis altas si hay bloqueo muscarínico (por ejemplo, presencia de atropina) > ACCIÓN NICOTÍNICA: (1) Activación ganglionar > (2) Estimulación de fibras postganglionares simpáticas > (3) Liberación de adrenalina en la médula suprarrenal
- Hipertensión arterial
- Taquicardia
¿Cuáles son las acciones farmacológicas de los fármacos colinérgicos de acción directa sobre el aparato digestivo (= músculo liso visceral)?
La metacolina, los ésteres de la colina con ácido carbámico (carbacol y betanecol) y la pilocarpina aumentan la actividad motora y secretora en todo el aparato digestivo.
¿Cuáles son las acciones farmacológicas de los fármacos colinérgicos de acción directa sobre las vías urinarias?
Los ésteres de la colina con ácido carbámico (carbacol y betanecol):
- Estimulan de forma selectiva el detrusor
- Relajan el trígono y el esfínter de la vejiga urinaria
> Favorecen la micción
¿Cuáles son las acciones farmacológicas de los fármacos colinérgicos de acción directa sobre las vías respiratorias?
- Broncoconstricción acusada (con signos de tiraje y ruidos respiratorios)
- Aumento de la secreción de líquido, iones y glucoproteínas en la tráquea y los bronquios
¿Cuáles son las acciones farmacológicas de los fármacos colinérgicos de acción directa sobre las glándulas exocrinas?
Los agonistas colinérgicos estimulan la secreción de glándulas sudoríparas, salivales, digestivas y bronquiales.
* Pilocarpina, muscarina y arecolina > diaforesis (sudoración profusa) y sialorrea
¿Cuáles son las acciones farmacológicas de los fármacos colinérgicos de acción directa sobre el SNC?
- Ésteres de la colina (moléculas cargadas positivamente): atraviesan con dificultad la BHE (barrera hematoencefálica) > efectos centrales escasos
- Alcaloides y derivados sintéticos (ejs: pilocarpina y oxotremorina): alcanzan el cerebro > toxicidad (temblor, espasticidad y ataxia)
¿Cuáles son las acciones farmacológicas de los fármacos colinérgicos de acción directa sobre el sistema ocular?
- Contracción del músculo ciliar
- Contracción del músculo liso del esfínter del iris > Miosis
Ambos efectos contribuyen a facilitar el drenaje del humor acuoso hacia el canal de Schlemm > DISMINUYE LA PRESIÓN INTRAOCULAR (PIO)
- ¿Qué fármaco agonista muscarínico es más susceptible a la ACE?
- ¿Qué fármaco agonista muscarínico tiene más efecto sobre el sistema cardiovascular?
- ¿Qué fármaco agonista muscarínico tiene más acciones nicotínicas?
- Acetilcolina
- Metacolina
- Carbacol
Características farmacocinéticas de los fármacos colinérgicos de acción directa
- Ésteres de la colina: se absorben mal por vía oral y se hidrolizan en el propio tubo digestivo.
* La velocidad de hidrólisis depende de la resistencia a la ACE, siendo su susceptibilidad a la ACE la siguiente:
- Acetilcolina: +++
- Metacolina: +
- Carbacol y betanecol: - > la absorción intestinal de carbacol y betanecol es suficiente para producir efectos generales
- Alcaloides: se absorben en el tubo digestivo en suficiente cantidad como para provocar cuadros tóxicos colinérgicos cuando se administran por vía oral en dosis suficientes
RAM de los fármacos colinérgicos de acción directa
La activación generalizada de los receptores muscarínicos en los diversos órganos y tejidos constituye la base de los abundantes efectos secundarios de estos fármacos:
- Náuseas, vómitos, dolor epigástrico y espasmos intestinales
- Dolor subesternal
- Disnea por constricción bronquial
- Bloqueos de conducción intracardíaca e hipotensión
- Diaforesis, sialorrea y epífora
- Dificultad de acomodación ocular
- Cefalea
TODOS ESTOS EFECTOS SON BLOQUEADOS POR LA ATROPINA (IM o IV)
La intoxicación colinérgica:
- Por ingestión de setas (especialmente aquellas pertenecientes al género Inocybe)
- Por ingestión de Amanita muscaria
Las setas pertenecientes al género Inocybe producen un cuadro agudo de hiperactividad colinérgica muscarínica, cuyos síntomas aparecen de 30 a 60 min después de la ingestión:
- Sialorrea y diaforesis
- Náuseas, vómitos y diarrea
- Cólicos
- Broncoespasmo
- Cefalalgia y trastornos visuales
- Taquicardia, hipotensión y shock
* EL CUADRO SE CONTROLA CON ATROPINA IM
La Amanita muscaria, por su bajo contenido en muscarina, no produce efectos muscarínicos importantes, sino que las acciones tóxicas se deben a sustancias isoxazólicas de acción alucinógena:
- Irritabilidad
- Desasosiego
- Ataxia
- Alucinaciones
- Delirio
* TTO: BENZODIAZEPINAS + MEDIDAS COMPLEMENTARIAS DE APOYO (la administración de atropina puede agravar el delirio)
Aplicaciones clínicas del betanecol y de la pilocarpina
BETANECOL:
- Íleo paralítico
- Distensión abdominal postoperatoria
- Atonía y retención gástrica (sin obstrucción mecánica)
- Atonía vesical, retención urinaria postoperatoria o posparto y algunos casos de vejiga hipotónica (siempre sin obstrucción mecánica)
PILOCARPINA: glaucoma de ángulo abierto (tto de 1ª elección > antagonistas β-adrenérgicos: timolol)
¿Cómo ejercen su acción los fármacos inhibidores de la colinesterasa?
Los fármacos inhibidores de la colinesterasa actúan inhibiendo la enzima que hidroliza la acetilcolina.
Por tanto, posibilitan que haya una mayor disponibilidad de acetilcolina en la hendidura sináptica.
En definitiva, aumentan y prolongan la acción de la acetilcolina sobre sus receptores.
Los fármacos inhibidores de la colinesterasa se clasifican en 4 grupos según sus características químicas:
- Alcoholes simples con nitrógeno cuaternario: edrofonio
- Derivados carbámicos:
- De aplicación clínica*: fisostigmina o eserina, prostigmina o neostigmina, piridostigmina y rivastigmina
- De aplicación agrícola*: los insecticidas carbaril y baigón
- Compuestos organofosforados:
- De aplicación clínica* (uso tópico conjuntival): ecotiopato e isoflurofato
- De aplicación agrícola*: los insecticidas paratión y paraoxón (¡toxicidad!)
- Estructuras químicas muy variadas con actividad anticolinesterásica: donepezilo y galantamina
¿Cómo se clasifican los fármacos inhibidores de la colinesterasa según la duración de su acción?
- ACCIÓN CORTA > Alcoholes simples con nitrógeno cuaternario
- ACCIÓN INTERMEDIA > Derivados carbámicos
- IRREVERSIBLES > Compuestos organofosforados