Fármacos agonistas colinérgicos y fármacos antagonistas colinérgicos muscarínicos Flashcards
1
Q
Síntesis de acetilcolina
A
La acetilcolina de las terminaciones colinérgicas es sintetizada en el citoplasma neuronal a partir de la colina y de la acetilcoenzima A (Ac-CoA) mediante la acción de la enzima colinoacetil transferasa (CAcT)
2
Q
Almacenamiento de acetilcolina
A
Una vez sintetizada, la acetilcolina es almacenada en la terminación presináptica de 3 modos diferentes:
- La mayor parte en el interior de vesículas sinápticas, en ocasiones asociada a otro neurotransmisor
- Asociada lábilmente a membranas intracelulares y susceptible, por lo tanto, de desprenderse con facilidad
- De forma libre, disuelta en el citoplasma
3
Q
Liberación de acetilcolina
A
La acetilcolina puede ser liberada desde las terminaciones presinápticas de 3 modos diferentes:
- En condiciones de reposo, la acetilcolina disuelta en el citoplasma puede “escapar” de forma espontánea al espacio sináptico en muy pequeñas cantidades, insuficientes para producir potenciales de acción > Esta forma de liberación no depende del calcio
- En condiciones de reposo, la acetilcolina se libera de forma constante y espontánea en forma cuántica, originando los “potenciales miniatura” o MEPP (Miniature End-Plate Potential) en la membrana postsináptica (la magnitud de estos potenciales es considerablemente menor que la necesaria para producir un potencial de acción)
- Cuando un potencial de acción despolariza la terminación colinérgica, provoca de forma rápida y pasajera la apertura de los canales de Ca2+ dependientes de voltaje de la membrana presináptica, lo que permite que el Ca2+ penetre, a favor del gradiente electroquímico. El aumento de Ca2+ en el interior del terminal desencadena la movilización de las vesículas que contienen acetilcolina hacia la membrana presináptica, con la que se fusionan, descargando su contenido en el espacio sináptico por exocitosis > Solo esta forma de liberación es dependiente del calcio
4
Q
¿Cuáles son los 2 inhibidores de la liberación de acetilcolina?
A
- Las neurotoxinas botulínicas (7 serotipos: A, B, C, D, E, F y G)
- La toxina tetánica
5
Q
¿Cuál es la clasificación básica de los receptores colinérgicos?
A
- Receptores nicotínicos
- Receptores muscarínicos
6
Q
Receptores muscarínicos
A
- Receptor acoplado a proteínas G
- Estructura: 7 hélices transmembrana
5 subtipos:
- M1: neuronas ganglionares del SNV (incluidas las de los plexos mientéricos de la pared gástrica)
- M2: corazón (nodos sinoauricular y auriculoventricular, y músculo auricular) y, en mucho menor grado, otras células musculares lisas
- M3: células secretoras, células musculares lisas (detrusor de la vejiga) y células del endotelio vascular
- M4: neuronas ganglionares, vasos deferentes, útero, glándulas secretoras y músculo liso de vejiga y esófago
- M5 (menos numerosos): cerebro (neuronas dopaminérgicas), músculo liso de arterias y arteriolas cerebrales y extracerebrales, músculo ciliar y sistema vestibular
7
Q
¿Cuáles son las consecuencias funcionales de la activación de los receptores muscarínicos?
A
Todos los subtipos de receptores muscarínicos ejercen sus efectos a través de proteínas G.
De acuerdo con el sistema preferente de activación, se ha clasificado a los receptores en 2 grandes subgrupos:
- M1/M3/M5: la activación de estos receptores estimula proteínas Gq/11 que desencadenan la activación de la fosfolipasa C (PLC) con la consiguiente hidrólisis del fosfatidilionositol y la producción de inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG) > El IP3 produce la movilización de Ca2+ del retículo endoplasmático y la activación de los fenómenos dependientes de calcio (ver imagen)
- M2/M4: sus acciones están mediadas por proteínas Gi y G0 (ver imagen)
8
Q
Receptores nicotínicos
A
El receptor nicotínico es el prototipo de la familia de canales iónicos activados por receptor > La activación del receptor nicotínico provoca la apertura del canal y el aumento de la permeabilidad iónica a través del poro central para los siguientes cationes: Na+, K+ y, en menor grado, Ca2+ y Mg2+ > Potencial postsináptico excitador (EPSP) = Respuesta inmediata y de corta duración
- Estructura: 5 subunidades glucoproteicas que se disponen rodeando una zona central que es el canal iónico > 2α, β, γ, δ
- El lugar de unión de la acetilcolina está localizado en las subunidades α
- Localización: placa motora, células ganglionares simpáticas y parasimpáticas, SNC y células cromafines de las glándulas suprarrenales
- Subtipos:
- NM o receptor nicotínico muscular
- NN o receptor nicotínico neuronal periférico
- Receptor nicotínico neuronal central
9
Q
Agonistas colinérgicos de acción muscarínica: ¿en qué 2 grandes grupos se clasifican en función de sus mecanismos de acción?
A
A. De acción directa: activan directamente los receptores muscarínicos
B. De acción indirecta: inhiben la acetilcolinesterasa (ACE), elevan la concentración de acetilcolina y activan tanto los receptores muscarínicos como los nicotínicos
10
Q
¿Existe un número importante de fármacos agonistas colinérgicos de acción muscarínica con selectividad por un subtipo determinado de receptores muscarínicos?
A
No, por eso la clasificación se hace en función del mecanismo de acción.
11
Q
Los fármacos agonistas colinérgicos de acción muscarínica son …………………………..
A
PARASIMPATICOMIMÉTICOS (imitan las acciones de la acetilcolina)
12
Q
¿Cómo se clasifican los fármacos colinérgicos de acción directa?
A
13
Q
¿Cuál es el fármaco tipo del grupo de los fármacos colinérgicos de acción directa?
A
Acetilcolina
14
Q
Acciones farmacológicas de los fármacos colinérgicos de acción directa (acetilcolina = fármaco tipo)
A
Las acciones farmacológicas de estos fármacos son la consecuencia de la activación de receptores colinérgicos, ya sean periféricos o centrales, muscarínicos o nicotínicos.
Encontramos acciones sobre:
- El sistema cardiovascular
- El aparato digestivo
- Las vías urinarias
- Las vías respiratorias
- El sistema ocular
- El sistema nervioso central
- Las glándulas exocrinas
15
Q
¿Cuáles son las acciones farmacológicas de los fármacos colinérgicos de acción directa sobre el sistema cardiovascular?
A
- Reducción de la frecuencia cardíaca (EFECTO CRONOTROPO NEGATIVO)
- Descenso en la velocidad de conducción (EFECTO DROMOTROPO NEGATIVO), sobre todo en el nodo sinoauricular y en el auriculoventricular
- Disminución de la fuerza de contracción cardíaca (EFECTO INOTROPO NEGATIVO), más intensa en la aurícula que en el ventrículo
- Vasodilatación generalizada a nivel arteriolar
> Todos estos efectos son de carácter muscarínico (bloqueados por atropina)
> Se deben, en su mayor parte, a la activación de receptores postsinápticos
16
Q
¿Cómo varían los efectos de la acetilcolina a medida que aumenta la dosis administrada?
A
A dosis bajas:
- Hipotensión
- Taquicardía refleja
A dosis progresivamente mayores:
- Hipotensión
- Bradicardia (por acción sobre el nodo sinoauricular)
A dosis altas si hay bloqueo muscarínico (por ejemplo, presencia de atropina) > ACCIÓN NICOTÍNICA: (1) Activación ganglionar > (2) Estimulación de fibras postganglionares simpáticas > (3) Liberación de adrenalina en la médula suprarrenal
- Hipertensión arterial
- Taquicardia
17
Q
¿Cuáles son las acciones farmacológicas de los fármacos colinérgicos de acción directa sobre el aparato digestivo (= músculo liso visceral)?
A
La metacolina, los ésteres de la colina con ácido carbámico (carbacol y betanecol) y la pilocarpina aumentan la actividad motora y secretora en todo el aparato digestivo.
18
Q
¿Cuáles son las acciones farmacológicas de los fármacos colinérgicos de acción directa sobre las vías urinarias?
A
Los ésteres de la colina con ácido carbámico (carbacol y betanecol):
- Estimulan de forma selectiva el detrusor
- Relajan el trígono y el esfínter de la vejiga urinaria
> Favorecen la micción
19
Q
¿Cuáles son las acciones farmacológicas de los fármacos colinérgicos de acción directa sobre las vías respiratorias?
A
- Broncoconstricción acusada (con signos de tiraje y ruidos respiratorios)
- Aumento de la secreción de líquido, iones y glucoproteínas en la tráquea y los bronquios
20
Q
¿Cuáles son las acciones farmacológicas de los fármacos colinérgicos de acción directa sobre las glándulas exocrinas?
A
Los agonistas colinérgicos estimulan la secreción de glándulas sudoríparas, salivales, digestivas y bronquiales.
* Pilocarpina, muscarina y arecolina > diaforesis (sudoración profusa) y sialorrea
21
Q
¿Cuáles son las acciones farmacológicas de los fármacos colinérgicos de acción directa sobre el SNC?
A
- Ésteres de la colina (moléculas cargadas positivamente): atraviesan con dificultad la BHE (barrera hematoencefálica) > efectos centrales escasos
- Alcaloides y derivados sintéticos (ejs: pilocarpina y oxotremorina): alcanzan el cerebro > toxicidad (temblor, espasticidad y ataxia)
22
Q
¿Cuáles son las acciones farmacológicas de los fármacos colinérgicos de acción directa sobre el sistema ocular?
A
- Contracción del músculo ciliar
- Contracción del músculo liso del esfínter del iris > Miosis
Ambos efectos contribuyen a facilitar el drenaje del humor acuoso hacia el canal de Schlemm > DISMINUYE LA PRESIÓN INTRAOCULAR (PIO)
23
Q
- ¿Qué fármaco agonista muscarínico es más susceptible a la ACE?
- ¿Qué fármaco agonista muscarínico tiene más efecto sobre el sistema cardiovascular?
- ¿Qué fármaco agonista muscarínico tiene más acciones nicotínicas?
A
- Acetilcolina
- Metacolina
- Carbacol
24
Q
Características farmacocinéticas de los fármacos colinérgicos de acción directa
A
- Ésteres de la colina: se absorben mal por vía oral y se hidrolizan en el propio tubo digestivo.
* La velocidad de hidrólisis depende de la resistencia a la ACE, siendo su susceptibilidad a la ACE la siguiente:
- Acetilcolina: +++
- Metacolina: +
- Carbacol y betanecol: - > la absorción intestinal de carbacol y betanecol es suficiente para producir efectos generales
- Alcaloides: se absorben en el tubo digestivo en suficiente cantidad como para provocar cuadros tóxicos colinérgicos cuando se administran por vía oral en dosis suficientes
25
RAM de los fármacos colinérgicos de acción directa
La **activación generalizada de los receptores muscarínicos en los diversos órganos y tejidos** constituye la base de los abundantes efectos secundarios de estos fármacos:
* Náuseas, vómitos, dolor epigástrico y espasmos intestinales
* Dolor subesternal
* Disnea por constricción bronquial
* Bloqueos de conducción intracardíaca e hipotensión
* Diaforesis, sialorrea y epífora
* Dificultad de acomodación ocular
* Cefalea
TODOS ESTOS EFECTOS SON BLOQUEADOS POR LA **_ATROPINA (IM o IV)_**
26
La *intoxicación colinérgica*:
- Por ingestión de _setas_ (especialmente aquellas _pertenecientes al género *Inocybe*_)
- Por ingestión de *_Amanita muscaria_*
Las _*setas pertenecientes al género* Inocybe_ producen un **cuadro agudo de hiperactividad colinérgica muscarínica**, cuyos síntomas aparecen **de 30 a 60 min después de la ingestión:**
* Sialorrea y diaforesis
* Náuseas, vómitos y diarrea
* Cólicos
* Broncoespasmo
* Cefalalgia y trastornos visuales
* Taquicardia, hipotensión y shock
\* EL CUADRO SE CONTROLA CON **_ATROPINA IM_**
La *_Amanita muscaria_*, por su **bajo contenido en muscarina**, no produce efectos muscarínicos importantes, sino que **las acciones tóxicas se deben a sustancias isoxazólicas de acción alucinógena**:
* Irritabilidad
* Desasosiego
* Ataxia
* Alucinaciones
* Delirio
\* TTO: **_BENZODIAZEPINAS_** + **_MEDIDAS COMPLEMENTARIAS DE APOYO_** (la administración de atropina puede agravar el delirio)
27
Aplicaciones clínicas del betanecol y de la pilocarpina
BETANECOL:
* **Íleo paralítico**
* **Distensión abdominal postoperatoria**
* **Atonía y retención gástrica** (sin obstrucción mecánica)
* **Atonía vesical, retención urinaria postoperatoria o posparto y** algunos casos de **vejiga hipotónica** (siempre sin obstrucción mecánica)
PILOCARPINA: **glaucoma de ángulo abierto** (tto de 1ª elección \> antagonistas β-adrenérgicos: timolol)
28
¿Cómo ejercen su acción los fármacos inhibidores de la colinesterasa?
Los fármacos inhibidores de la colinesterasa actúan **inhibiendo la enzima que hidroliza la acetilcolina.**
Por tanto, posibilitan que haya una **mayor disponibilidad de acetilcolina en la hendidura sináptica**.
En definitiva, _aumentan y prolongan la acción de la acetilcolina sobre sus receptores_.
29
Los fármacos inhibidores de la colinesterasa se clasifican en 4 grupos _según sus características químicas_:
* **_Alcoholes simples con nitrógeno cuaternario_**: _edrofonio_
* **_Derivados carbámicos_**:
* De aplicación clínica*: _fisostigmina o eserina_, _prostigmina o neostigmina_, _piridostigmina_ y _rivastigmina_
* De aplicación agrícola*: los insecticidas carbaril y baigón
* **_Compuestos organofosforados_**:
* De aplicación clínica* (uso tópico conjuntival): _ecotiopato_ e _isoflurofato_
* De aplicación agrícola*: los insecticidas _paratión_ y _paraoxón_ (¡toxicidad!)
* Estructuras químicas muy variadas con actividad anticolinesterásica: _donepezilo_ y _galantamina_
30
¿Cómo se clasifican los fármacos inhibidores de la colinesterasa _según la duración de su acción_?
- _ACCIÓN CORTA_ \> *Alcoholes simples con nitrógeno cuaternario*
- _ACCIÓN INTERMEDIA_ \> *Derivados carbámicos*
- _IRREVERSIBLES_ \> *Compuestos organofosforados*
31
¿De qué dependen la intensidad y la duración de la acción anticolinesterásica de los fármacos inhibidores de la colinesterasa?
De la intensidad con que se fijan a la enzima y de la rapidez con que revierte espontáneamente dicha fijación.
## Footnote
*Ejemplo: la fijación de los fármacos inhibidores de la colinesterasa de acción corta revierte más rápido que la de los de acción intermedia*
32
Fármacos inhibidores de la colinesterasa de acción corta: _alcoholes simples con nitrógeno cuaternario_
- *Estructura*: alcohol simple con nitrógeno cuaternario
- *Mecanismo de acción*: **fijación** por su nitrógeno cuaternario **al lugar de fijación de la colina en la enzima** \> acción corta = fijación rápidamente reversible (2-10 min)
- *Características farmacocinéticas*: **poco liposolubles**, por lo que su biodisponibilidad por vía oral es baja e irregular (\> vía parenteral) y no atraviesan la BHE. Son **hidrolizados por esterasas y excretados por el riñón**
- *Aplicaciones clínicas*: **DD entre crisis miasténica y crisis colinérgica** (_resuelve la primera y agrava fugazmente la segunda_)
33
Fármacos inhibidores de la colinesterasa de acción intermedia: _derivados carbámicos_
- *Estructura*: **ésteres de ácido carbámico y alcoholes con un nitrógeno terciario o cuaternario**
- *Mecanismo de acción*: **fijación al lugar aniónico y esterásico** de forma similar a como lo hace la acetilcolina, pero **la enzima es carbamilada** en lugar de acetilada. El **enlace covalente** de la enzima carbamilada es mucho más resistente a la hidrólisis (tarda en regenerarse de 30 min a 6 h)
- *Características farmacocinéticas*: la _fisostigmina o eserina_ es **liposoluble**, por lo que atraviesa la BHE, mientras que la _prostigmina o neostigmina y_ la _piridostigmina_ son **poco liposolubles** y, por tanto, su biodisponibilidad por vía oral es baja e irregular y no atraviesan la BHE
34
Fármacos inhibidores de la colinesterasa de acción irreversible: _compuestos organofosforados_
- *Estructura*: compuestos organofosforados
- *Mecanismo de acción*: **fijación al lugar esterásico** formando un **enlace covalente** entre el fósforo y la enzima cuya **hidrólisis** es **inducible por oximas en las primeras 12 horas**, mientras que pasado este tiempo la unión se hace irreversible
- *Características farmacocinéticas*: todos **atraviesan la BHE** y sufren **excreción renal** tras ser **hidrolizados por esterasas**
35
¿Cuáles son las acciones farmacológicas de los fármacos inhibidores de la colinesterasa *sobre el sistema ocular*?
* **Hiperemia conjuntival**
* **Miosis**
* Contracción del músculo ciliar \> **Bloqueo de la acomodación** \> Dificultad para enfocar en visión cercana
* **Disminución de la PIO** (facilitan el flujo de salida del humor acuoso)
36
¿Cuáles son las acciones farmacológicas de los fármacos inhibidores de la colinesterasa *sobre el aparato digestivo*?
* **Estimulación del tono y el peristaltismo a todos los niveles**: tercio inferior del esófago, estómago, intestino delgado y grueso
\* *Si sobredosificación: cuadros diarreicos y dolores de tipo cólico*
* **Incremento de la secreción gástrica**
37
¿Cuáles son las acciones farmacológicas de los fármacos inhibidores de la colinesterasa *sobre la placa motriz*?
* *A concentraciones bajas o moderadas*: aumentan y prolongan las acciones de la acetilcolina liberada en las terminaciones motoras \> uniones sucesivas del neurotransmisor a los receptores nicotínicos \> **aumento de la fuerza de contracción**
* *Acción farmacológica en aquellos casos en los que una sustancia antagonista interfiere en la unión de la acetilcolina a su receptor , o cuando existen AC que bloquean los receptores nicotínicos* (miastenia gravis): los fármacos inhibidores de la colinesterasa permiten restablecer una **adecuada transmisión sináptica**
* *Acción en ausencia de alteraciones de la transmisión sináptica en la placa motora*: la inhibición de ACE alarga la vida media del potencial de placa motora y conduce a una desincronización entre los potenciales de placa y la génesis del potencial de acción \> **fasciculaciones musculares**
* *A concentraciones mayores*: el tiempo de permanencia de la acetilcolina en la sinapsis es mayor \> inicialmente, **despolarización sostenida de la fibra muscular** \> **parálisis permanente de tipo despolarizante**
38
¿Cuáles son las acciones farmacológicas de los fármacos inhibidores de la colinesterasa *sobre el aparato genitourinario*?
* **Aumento del peristaltis****mo de los uréteres**
* **Estimulación de la contracción del detrusor**
**\>** **_FACILITAN LA MICCIÓN_**
39
¿Cuáles son las acciones farmacológicas de los fármacos inhibidores de la colinesterasa *sobre el sistema cardiovascular*?
*A dosis bajas* \> efecto predominante sobre el corazón:
* **Bradicardia moderada**
* **Reducción de la contractilidad auricular** y, en mucho mejor grado, de la ventricular
*A dosis altas* \> acción cardíaca más intensa y efecto sobre los vasos:
* **Fuerte reducción del gasto cardíaco**
* **Hipotensión arterial por vasodilatación** (por inhibición de los centros vasomotores medulares)
40
¿Cuáles son las acciones farmacológicas de los fármacos inhibidores de la colinesterasa *sobre el SNC*?
_Anticolinesterásicos que atraviesan la BHE_
* Derivados carbámicos: **fisostigmina** o eserina **y rivastigmina**
* **Compuestos organofosforados**
* Otros: **galantamina y donepezilo**
*A dosis bajas*:
* **Desincronización del EEG**
* **Activación generalizada**
* **Aumento del estado de vigilia**
* A dosis altas*:
* **Estimulación central generalizada y tóxica** \> **parálisis de los centros bulbares**
41
¿Cuáles son las acciones farmacológicas de los fármacos inhibidores de la colinesterasa *sobre los ganglios vegetativos*?
* *A dosis bajas*: **facilitan la transmisión tanto simpática como parasimpática**
* *A dosis altas*: **bloquean la transmisión** simpática y parasimpática (por despolarización permanente de carácter nicotínico)
42
¿Cuáles son las acciones farmacológicas de los fármacos inhibidores de la colinesterasa *sobre las vías respiratorias*?
* **Aumento del tono de los bronquiolos**
* **Estimulación de la secreción traqueobronquial**
43
¿Cuáles son las acciones farmacológicas de los fármacos inhibidores de la colinesterasa *sobre las glándulas exocrinas*?
**Estimulan la secreción** de las glándulas sudoríparas, lagrimales, salivales y acinopancreáticas.
44
RAM de los fármacos inhibidores de la colinesterasa: _i__ntoxicación leve_ \> crisis colinérgica
_Intoxicación leve_
La intoxicación leve es el conjunto de *reacciones adversas* que aparecen **con dosis terapéuticas**. Son una extensión de los efectos colinérgicos en los diversos órganos \> **CRISIS COLINÉRGICA**:
* Fasciculaciones musculares
* Palidez
* Sudoración y salivación
* Miosis
* Constricción bronquial
* Vómitos y diarrea
* Dolor cólico
* Debilidad muscular \> ¡PUEDE PARECER UNA CRISIS MIASTÉNICA!
Tto: suspender la dosificación y administrar **ATROPINA**
45
RAM de los fármacos inhibidores de la colinesterasa: _intoxicación grave aguda_ (habitualmente compuestos organofosforados)
_Intoxicación grave aguda_
* **Afecta intensamente la transmisión en la placa motora**
* Provoca **signos de activación de receptores muscarínicos y nicotínicos** en los diversos órganos, en los ganglios y en el SNC
LOS SÍNTOMAS DEPENDEN DE LA VÍA DE ENTRADA:
* *Vía inhalatoria*: exposición a vapores o aerosoles o inhalación de estos agentes \> los **primeros efectos secundarios** que aparecen son los **oculares y respiratorios**
* *Vía digestiva*: ingestión oral \> predominan los **signos y síntomas gastrointestinales**
* *Vía percutánea* \> las primeras manifestaciones suelen ser **sudoración local y fasciculaciones en las áreas próximas**
Tto: 3 pilares básicos
1. *Medidas de apoyo*: **evitar que continúe la absorción del tóxico** (lavado de piel y mucosas, lavado gástrico), **mantener libres las vías respiratorias** (aspiración bronquial), **proporcionar respiración asistida y oxígeno**, y **tratar las convulsiones y el shock**
2. *Antagonizar las acciones muscarínicas* \> **ATROPINA IV o IM a dosis elevadas** (la actividad se controla mediante el grado de dilatación pupilar)
3. *Reactivación de la ACE*
46
RAM de los fármacos inhibidores de la colinesterasa: _intoxicación grave crónica por compuestos organofosforados_
_Intoxicación grave crónica por compuestos organofosforados_
Los organofosforados pueden provocar una **polineuropatía tardía** con degeneración distal o desmielinización de algunos axones sensoriales y motores en nervios periféricos y en la médula espinal.
*Clínica*: **neuropatía motora con parálisis flácida y debilidad muscular**
47
¿Cómo se consigue la reactivación de la ACE en el tto de la intoxicación por compuestos organofosforados?
Se consigue con las **_-OXIMAS_**:
**PRALIDOXIMA** \> No atraviesa la BHE
**OBIDOXIMA** \> Más potente, mayor grado de reactivación de la ACE
**DIACETIL MONOXIMA** \> Atraviesa la BHE
*¿Cómo actúan?: poseen un grupo oxima (= NOH) que tiene gran afinidad por el átomo de fósforo, consiguiendo la hidrólisis de la enzima fosforilada y su recuperación*
\* Cuando el organofosforado ha actuado demasiado tiempo, la fosforilación es irreversible, por lo que _LAS OXIMAS SON EFICACES ÚNICAMENTE EN LAS PRIMERAS 12 H TRAS LA INTOXICACIÓN_
48
Aplicaciones clínicas de los fármacos inhibidores de la colinesterasa
- _Parálisis motora postanestésica_ (debida a la acción mantenida de paralizantes musculares de tipo no despolarizante): **_neostigmina_** o prostigmina, **_o_ _edrofonio_**
- *_Miastenia gravis_* (enfermedad autoinmunitaria que afecta a los receptores nicotínicos de la placa motora y cursa con debilidad e importante fatiga del músculo estriado)
* **_Edrofonio_** \> se utiliza solo **para establecer el diagnóstico** (recuperación de la fuerza muscular inmediata), **y para resolver el diagnóstico diferencial entre una crisis miasténica y una crisis colinérgica** (resuelve la primera y agrava fugazmente la segunda)
* **_Neostigmina_** o prostigmina, **_piridostigmina o_** **_ambenonio_**
- _Glaucoma_: **_fisostigmina_** o eserina
- _Íleo paralítico y atonía vesical_: la **_neostigmina_** o prostigmina también es útil junto con el betanecol *(fármaco colinérgico de acción directa)*
- _Intoxicación por antimuscarínicos_ (atropina y derivados, antihistamínicos, antidepresivos tricíclicos y ciertos antipsicóticos): **_fisostigmina_** o eserina
- _Taquicardias supraventriculares_: **_edrofonio_**
- _Enfermedad de Alzheimer_: los principales fármacos que se utilizan en su tratamiento en la actualidad son los inhibidores de la ACE **_rivastigmina_**, **_donepezilo y_** **_galantamina_**
49
¿En qué consiste el mecanismo de acción general de los fármacos antagonistas colinérgicos muscarínicos?
Los fármacos antagonistas colinérgicos muscarínicos...
* **_Inhiben_** de forma preferente y competitiva **los receptores colinérgicos _muscarínicos_** *a dosis habituales*
* Pero pierden esta selectividad de acción *a dosis muy elevadas* con las que se alcanza el **bloqueo de receptores nicotínicos**
50
Fármacos antagonistas colinérgicos muscarínicos: _clasificación según su origen_
En función de su origen, los fármacos antimuscarínicos se clasifican en:
* *Alcaloides naturales*: **_atropina y escopolamina_**
* *Sintéticos o semisintéticos*
51
Fármacos antagonistas colinérgicos muscarínicos: _clasificación según su estructura química_
La estructura química es relevante, puesto que determina:
1. Su farmacocinética
2. La posible localización de su acción en determinados órganos
Los fármacos antagonistas colinérgicos muscarínicos pueden tener:
* *Estructura terciaria*
* *Estructura cuaternaria*
52
¿Qué bloqueantes muscarínicos tienen selectividad por un subtipo de receptor muscarínico con relevancia clínica? ¿Cuál es dicha selectividad?
* **_Pirenzepina y telenzepina_**: receptores _M1_
* **_Triptimina_**: receptores _M2_
* **_Darifenazina_**: receptores _M3_
53
¿Por qué se usa más la atropina que la escopolamina?
Porque, a las dosis utilizadas clínicamente, la atropina apenas tiene efectos en el SNC.
54
¿Cuáles son las características farmacocinéticas de la atropina y la escopolamina?
* **Se absorben bien en el tubo digestivo**
* Difunden a todos los tejidos, **atraviesan la BHE y la barrera placentaria**, y aparecen **en la leche materna**
* Penetran **a través de las mucosas** (como, por ejemplo, la conjuntival)
* La absorción por la piel es **menor**, pero en el momento actual se emplea la ***pomada de escopolamina*** \> **absorción lenta y mantenida** (asemejándose a una administración intravenosa lenta)
*Atropina*: se fija a proteínas en un **50%** (\> **metabolismo hepático**), tiene una **semivida corta** y **se elimina**, en su mayor parte, **por la orina**
55
**Los receptores muscarínicos** localizados **en los diversos territorios muestran diferente sensibilidad** a la acción bloqueadora de un inhibidor.
Tomando como prototipo a la _atropina_, que muestra similar afinidad por todos los subtipos de receptores muscarínicos, el orden de aparición de efectos farmacológicos tras la administración sistémica de concentraciones crecientes de fármaco es el siguiente:
1. **Glándulas salivales** (sequedad de boca), **bronquiales y sudoríparas**
2. **Músculo liso vascular y sistema de conducción del corazón**
3. Músculo liso ocular
4. **Tubo digestivo y vías urinarias**
5. **Glándulas de secreción gástrica**
6. Receptores muscarínicos de los **ganglios vegetativos**
56
¿Cuáles son las acciones farmacológicas de la atropina y la escopolamina *sobre el tubo digestivo*?
- _Sobre la secreción salival_: está mediada por *receptores M*3 y es muy sensible a los antimuscarínicos, que **la reducen intensamente** \> sequedad de boca (puede ser tan intensa que dificulte el habla o la acción de tragar)
- _Sobre la secreción gástrica_: **inhiben la influencia neurógena vagal** (en especial en la fase cefálica de la secreción), pero no alteran los efectos de las hormonas gástricas sobre la secreción ácida ni los de los neurotransmisores liberados desde el plexo intramural \> en la práctica, se necesitan **dosis altas para reducir la secreción gástrica**
- _Sobre la motilidad_: **inhiben el tono y el peristaltismo del estómago** (retrasan su vaciado), pero se requieren **dosis elevadas** para reducir el tono, la amplitud y la frecuencia de las contracciones **en el intestino delgado y grueso** (porque la actividad motora intestinal no solo depende de fibras pre- y postganglionares colinérgicas)
57
¿Cuáles son las acciones farmacológicas de la atropina y la escopolamina *sobre las vías urinarias*?
Es una acción débil:
* **Dilatación de pelvis, cálices y uréteres**
* **Reducción del tono vesical**
58
¿Cuáles son las acciones farmacológicas de la atropina y la escopolamina *sobre el aparato cardiovascular*?
*Bloquean la influencia vagal sobre los receptores M2 cardíacos*:
* Aumentan la automaticidad del nodo sinusal \> **Aumenta la frecuencia cardíaca**
* **Aumentan la velocidad de conducción en el nodo auriculoventricular** \> Disminuye el espacio PR del ECG
Estos aumentos son mayores cuanto mayor sea el tono vagal basal del individuo.
59
¿Cuáles son las acciones farmacológicas de la atropina y la escopolamina *sobre el sistema ocular*?
La atropina y la escopolamina _bloquean las respuestas del esfínter del iris y del músculo ciliar del cristalino_. Consecuencias:
* Dilatación pupilar (**midriasis**)
* Paralización de la acomodación (**cicloplejía**)
*Clínicamente, la visión se hace borrosa, aparece fotofobia y disminuye la respuesta pupilar refleja a la luz y a la convergencia (acomodación).*
Estas modificaciones de los músculos intrínsecos del ojo pueden provocar una **dificultad en el drenaje del humor acuoso**.
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Los _agonistas colinérgicos de acción muscarínica_ son fármacos **parasimpaticomiméticos**, mientras que los _fármacos antagonistas colinérgicos muscarínicos_ son **parasimpaticolíticos**. ¿Cuáles son las acciones farmacológicas de cada uno de estos grupos de fármacos *sobre el sistema ocular*?
_Fármacos parasimpaticomiméticos_ (agonistas)
* **Contracción del músculo del esfínter del iris** \> MIOSIS
* **Contracción del músculo ciliar del cristalino** \> BUENA VISIÓN CERCANA
Ambos efectos contribuyen a FACILITAR EL DRENAJE DEL HUMOR ACUOSO, reduciendo la PIO.
_Fármacos parasimpaticolíticos_ (antagonistas)
* **Bloqueo de las respuestas del esfínter del iris y del músculo ciliar del cristalino** \> MIDRIASIS + CICLOPLEJÍA
Estas modificaciones de los músculos intrínsecos del ojo pueden provocar una DIFICULTAD EN EL DRENAJE DEL HUMOR ACUOSO, aumentando la PIO.
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¿Cuáles son las acciones farmacológicas de la atropina y la escopolamina *sobre el SNC*?
* A dosis habituales*: no afecta de manera significativa a la función del SNC, si bien **puede ralentizar el patrón electroencefalográfico**
* A dosis más elevadas*: **excitación central** con nerviosismo, irritabilidad, desorientación, alucinaciones y delirio
* A dosis muy elevadas*: **estimulación seguida de depresión central, coma y parálisis bulbar**
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¿Cuáles son las acciones farmacológicas de la escopolamina *sobre el SNC*?
*_A dosis terapéuticas_*: **somnolencia, euforia y amnesia**, **o** fenómeno contrario de **excitación, desasosiego e incluso delirio**
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¿Qué acciones farmacológicas *sobre el SNC* tienen en común la atropina y la escopolamina?
* **Perturbación en la atención y en la memoria a corto plazo, con frecuencia en ancianos**, incluso con dosis pequeñas (puede llevar a confundir el diagnóstico con la aparición de un cuadro de demencia senil)
* **Bloqueo de la transmisión colinérgica en los núcleos vestibulares** \> _Acción anticinetósica,_ _antiemética y antiparkinsoniana_
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RAM de la atropina y la escopolamina
Hay que tener en cuenta que, con frecuencia, se utilizan *fármacos* que *no* son *clasificados como estrictamente atropínicos* y que, sin embargo, poseen **actividad antimuscarínica** \> En la práctica originan con mayor frecuencia problemas iatrogénicos:
* Fármacos antihistamínicos H1
* Antipsicóticos
* Antidepresivos
* Algunos antiarrítmicos
Los niños y los ancianos son los más sensibles a la acción antimuscarínica.
Las reacciones adversas se agrupan en 2 síndromes:
* **_Síndrome anticolinérgico periférico_**
* **_Síndrome anticolinérgico central_**
*Aparecen de manera independiente*, superponiéndose entre sí los diversos signos de uno y otro.
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¿En qué caso debemos sospechar una intoxicación atropínica?
En caso de **parálisis generalizada de los órganos inervados por los nervios parasimpáticos**
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Síndrome anticolinérgico periférico
- *Primer grado*: **sequedad de boca, y depresión de la secreción traqueobronquial y sudorípara**
- *Segundo grado*: **midriasis, visión borrosa, perturbación de la acomodación y anormalidades en la conducción cardíaca**
- *Tercer grado*: **retención urinaria e íleo adinámico**
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Síndrome anticolinérgico central
- *Primer grado*: **cambios de humor, ataxia y alteraciones de la marcha**
- *Segundo grado*: **distracciones frecuentes, acortamiento en el tiempo de atención y alteraciones de la memoria**
- *Tercer grado*: **desorientación, fabulación y alucinaciones**
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¿Cómo se trata la intoxicación aguda por atropina o escopolamina?
Requiere la utilización de *anticolinesterásicos*: el de elección es la **fisostigmina IV** porque _atraviesa la BHE_
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¿Qué diferencias farmacocinéticas existen entre los fármacos antagonistas colinérgicos muscarínicos con estructura terciaria y cuaternaria?
* *Estructura terciaria*: **se absorben mejor en el tubo digestivo y atraviesan la BHE**
* *Estructura cuaternaria*: **se absorben peor en el tubo digestivo y atraviesan peor la BHE**
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Los antagonistas colinérgicos muscarínicos _selectivos_:
* Pirenzepina
* Telenzepina
* Tripitamina
* Darifenacina
* Solifenacina
_Pirenzepina y telenzepina_ (receptores M1)
- La _pirenzepina_ **bloquea los receptores M1 de las neuronas postganglionares situadas en los plexos mientéricos**, puesto que las células parietales de la mucosa gástrica (secretoras del ácido gástrico) no presentan especial afinidad por la pirenzepina
- La _telenzepina_ es un derivado 4 a 10 veces **más potente** que la pirenzepina
**_BLOQUEAN LA SECRECIÓN GÁSTRICA_** SIN NECESIDAD DE MODIFICAR LA FRECUENCIA CARDÍACA
_Darifenacina y solifenacina_ (receptores M3)
- La _darifenacina_ presenta **pocos efectos secundarios**: menos sequedad de boca que la oxibutinina y estreñimiento frecuente pero leve
- La _solifenacina_ tiene cierta selectividad por el receptor M3 del músculo liso vesical frente al de las glándulas salivales (a diferencia de la darifenacina o la oxibutinina) y sus efectos secundarios son escasos (sequedad de boca, estreñimiento y visión borrosa), pero **alarga el segmento QT** del ECG
SE USAN EN EL **_TRATAMIENTO DE LA VEJIGA HIPERACTIVA_**
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Aplicaciones terapéuticas de los fármacos antagonistas colinérgicos muscarínicos 1:
## Footnote
- **Vejiga hiperactiva**
- **Enfermedad cardiovascular**
- **Bloqueo de la hiperactividad parasimpática**
- *_Vejiga hiperactiva_* (incremento en la frecuencia y urgencia de las micciones, y, en ciertos casos, incontinencia vesical): en la actualidad se utilizan tanto **oxibutinina** (RAM a nivel del SNC) como **tolterodina** (alargamiento del segmento QT y aparición de *torsades de pointes*), a los que se han unido recientemente la **darifenacina**, la **solifenacina** y el **trospio** (tratamiento de urgencia), igual de eficaces y con menos efectos secundarios.
- *_Enfermedad cardiovascular_*: la **atropina** _previene_ _reflejos vagales_ y se usa en casos de _bloqueo AV_ o de _bradicardias de origen vagal_.
\* *La bradicardia y el bloqueo AV del IAM, de origen vagal, son un caso en el que deben extremarse las precauciones porque la atropina puede originar taquicardia sin una mejora en la perfusión miocárdica*
\*\* *La atropina es útil en las bradicardias producidas por agentes colinérgicos o anticolinesterásicos*
- *_Bloqueo de la hiperactividad parasimpática_*: con **sulfato de atropina o escopolamina**. Por ejemplo, es frecuente asociar la atropina en el tratamiento de la *miastenia gravis* con los _anticolinesterásicos_ (producen hiperactividad parasimpática) y, en caso de _sobredosis_ _o_ de _intoxicación_ con estos compuestos, se utilizará atropina. La atropina también se utiliza con gran frecuencia _en la medicación preanestésica_ para impedir la producción de secreciones salivales y traqueobronquiales, y prevenir la aparición de reflejos vagales que pudieran perturbar gravemente el ritmo cardíaco
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Aplicaciones terapéuticas de los fármacos antagonistas colinérgicos muscarínicos 2:
## Footnote
- **Enfermedad respiratoria**
- **Aplicaciones oftalmológicas**
- **Aparato digestivo**
- *_Enfermedad respiratoria_*: el **ipratropio** y el **tiotropio** se usan por vía inhalatoria (de esta forma sus acciones quedan confinadas, casi exclusivamente, a las vías respiratorias) para producir broncodilatación sostenida de intensidad variable según el componente colinérgico de la broncoconstricción _en la EPOC y en el ataque agudo_ _de asma bronquial_. Por otro lado, la reducción de las secreciones de fosas nasales, faringe y vías respiratorias es un tratamiento sintomático particularmente útil _en infecciones víricas y bacterianas_ _de las vías respiratorias_, y muchos de los **antihistamínicos** utilizados deben su eficacia a la **acción atropínica** que también poseen.
- *_Aplicaciones oftálmicas_*: la **homatropina** y la **tropicamida** se utilizan en aplicación tópica para producir _midriasis y cicloplejía_.
- *_Aparato digestivo_*: la **diciclomina o dicicloverina** (estructura terciaria), la **metilescopolamina** y la **butilescopolamina** (estructura cuaternaria) actúan como espasmolíticos _en situaciones de hipertonía e hipermotilidad intestinal_, mientras que la **pirenzepina** y la **telenzepina** (selectivos) bloquean la secreción gástrica y, en el pasado, han sido de utilidad en el tratamiento de la _úlcera gastroduodenal_, pero están retirados del mercado en España en la actualidad por su baja eficacia.
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¿Qué 2 fármacos antagonistas colinérgicos muscarínicos con estructura terciaria son antiparkinsonianos?
**Biperideno y prociclidina**
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¿Qué fármaco antagonista colinérgico muscarínico tiene más utilidad en el tratamiento de las cinetosis (mareos y vómitos debidos al movimiento y a otras alteraciones vestibulares)?
**Escopolamina** (aplicación transdérmica)
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Metilescopolamina y butilescopolamina
* Estructura cuaternaria
* **Menor absorción intestinal**
* **Escasa penetración en el SNC** (atraviesan peor la BHE) \> No producen signos de intoxicación atropínica de carácter neurológico a dosis altas y por vía parenteral
* Biodisponibilidad de la butilescopolamina \< 1 % \> **Acción más selectiva en el tubo digestivo**
* **_Acción mixta de bloqueo de receptores muscarínicos y nicotínicos_** \> *Mayor capacidad de interferir en la actividad de los plexos vegetativos mientéricos y de los ganglios vegetativos*
