Fármacología I Flashcards

Question

DISTRIBUCION EN TEJIDOS factores

Answer 1

Paso de los fármacos a través de los capilares por gradiente de concentración Factores: a) Características del fco: Tamaño, Liposolub, Ionización b) Unión a proteínas plasmáticas c) Gasto cardíaco (flujo sanguíneo del órgano) d) Permeabilidad capilar e) Contenido lipídico del tejido f) Barreras corporales: BHE, Placenta

Answer 2

n Transformación de los farmacos en el organismo, resultando en otro(s) productos. n Objetivo: transformar los compuestos en más polares, lo cual facilitaría su eliminación. n En varios órganos: piel, intestino, riñón, pulmón, hígado. n Biotransformación mediante mecanismos enzimáticos localizados especialmente en lo microsomas hepáticos, con importante participación de los citocromos. n Citocromo P450 (hemoproteina) n Biotransformacion oxidativa (oxidasa de fn mixta) n Mayor concentracion en hepatocito n Localizado en: u Mitocondrias à esteroidogenicos u REL (microsomas) à metabolizan drogas n Familias de Citocromo P450 u Síntesis de esteroides y ácidos biliares u Metabolizan xenobióticos u Metabolizan sustratos liposolubles u Inespecíficos, saturables u Inducibles o inhibibles

Answer 3

n Fármacos inalterados o metabolitos mas polares n Los principales órganos de excreción son el hígado y el riñón Filtración glomerular: n Tamaño molecular limitado e hidrosolubilidad. Secreción tubular: Independiente de UAP (OAT/OCT) n Drogas ácidas y básicas por mecanismo de transporte activo (Na+ dependiente). Reabsorción: n En los túbulos, por difusión pasiva o transporte activo. Eliminación Artificial n Hemodiálisis n Diálisis peritoneal n Hemoperfusión: Adsorvente. En intoxicación

Answer 4

Hacer el dibujo.

Answer 5

Disminución de los niveles de fármaco de cualquier compartimiento. 2 tipos de cinéticas de eliminación: Cinética de orden 0 Cinética de orden 1 - Cinética de orden 1, lineal dosis independiente La velocidad de eliminación es proporcional a la concentración del fármaco. Disminuye siempre el mismo PORCENTAJE La mayoría de los fármacos!!!!! -Cinética de orden 0, no lineal o dosis dependiente La velocidad de eliminación es constante para cualquier concentración Disminuye siempre la misma CANTIDAD

Answer 6

n Vida media (T 1⁄2) Tiempo en el cual la concentración del fármaco en un compartimiento se reduce a la mitad. Constante en orden 1, NO en orden 0 - Vida Media de Eliminación (T1/2): 5 vidas medias!!!!! n Clearance Capacidad de un órgano para eliminar un fármaco. Se expresa mediante los ML de plasma que es completamente depurado de fármaco en la unidad de tiempo. En el caso de eliminación renal: Cl = (Cu x Vu)/Cp n Volumen de distribución (Vd) Volumen en que tendría que haberse disuelto la dosis administrada para alcanzar la concentración plasmática observada. Depende del volumen real en que se distribuya el fármaco, de la UAP y su unión a los tejidos. Vd = Dosis/{} plasmática Vd ~ Vol plasm à farmacos que permanecen solo en plasma (raro) Vd ~ LEC à distribucion extracel (ej: penicilina) LEC < Vd < ACT à se incorpora a celulas Vd > ACT à se concentra en algun organo o tejido (la mayoría de las drogas) Relación entre Vd, Cl y T1/2 Vd = 1.44 x Cl x T1/2 n Área bajo la curva (AUC) Área de la curva concentración / tiempo. Entre tiempo 0 e infinito, representa la totalidad del fármaco que llego a un compartimiento y fue eliminado del mismo n Biodisponibilidad (BD) n Es la fracción de fármaco que alcanza inalterado la circulación sistémica y la velocidad a la que ocurre el proceso. n Administración IV à BD = 100 % n Fármaco biodisponible à Dosis – eliminacion presistémica n Fracción biodisponible à se expresa en relación a los niveles obtenidos después de la administración endovenosa de la misma dosis F = AUC/AUC IV

Answer 7

n Comodidad à menos dosis n Se requieren niveles terapéuticos permanentes?? u NO à intervalo interdosis > de 4 T1/2 u SI à Los valles deben ser terapeuticos, y los picos no deben ser toxicos. n Infusión EV continua à cuando la diferencia entre niveles toxicos y terapeuticos es pequeña, o cuando se requieren niveles permanentes y la T1/2 es muy baja. Dosis de mantenimiento: cantidad de fármaco que se administra a intervalos regulares. Se calcula para que la cantidad BD sea igual a la eliminada en el intervalo interdosis. Dosis de carga: cuando NO puedo esperar 4 T1/2 para alcanzar meseta. Es igual a la dosis de mantenimiento por el factor de acumulación. Ajuste de dosis en insuficiencia renal o hepática Los 5 correctos “The Right Dose of The Right Drug for The Right Indication for The Right Patient at The Right Time”

Answer 8

 Dónde se ejercen? * Órgano efector, blanco o diana - órgano o tejido donde se ejerce la acción * Biofase - entorno molecular donde la droga modifica la función celular (sitio de acción)  Aciclovir Efecto = Tratamiento del herpes labial Acción farmacológica = Antiviral contra el Herpes simplex, inhibiendo la replicación viral Mecanismo de acción = Inhibe la ADN polimerasa viral  AAS Efecto = Baja la fiebre Calma el dolor Disminuye la inflamación Acción farmacológica = Antipirético, Analgésico, Antiinflamatorio. Por ausencia de prostaglandinas Mecanismo de acción = Inhibe la enzima Ciclooxigenasa (COX)

Answer 9

Específico  Interactúan con RECEPTORES, modificando la función  La mayoría de las drogas Inespecífico  Interactúan con otras moléculas  NO tienen Receptor  Grupo heterogéneo.  Ej: antiácidos

Answer 10

 Actúan según PRINCIPIO DE FERGUSON: “La actividad biológica está directamente relacionada con su actividad termodinámica”  No dependen de la estructura química sino de las propiedades fisico‐quimicas  Ej: Manitol, Bicarbonato, Antisépticos, Carbon*

Answer 11

Receptores:  Moléculas con las cuales los fármacos son capaces de interactuar selectivamente, generándose como consecuencia una modificación constante y específica en la función celular.  Son estructuralmente macromoléculas proteicas, pueden tener grupos lipídicos o hidrocarbonados.  Se localizan en la membrana, en el citoplasma o en el núcleo.  Receptores que median la comunicación de compuestos endógenos (neurotransmisores, hormonas), pueden actuar como receptores farmacológicos Todas las drogas que activan de la misma manera a un mismo receptor producen el mismo efecto  Un fármaco puede producir un efecto celular sólo si ese efecto es inherente a la célula.  Una misma droga estimulando al mismo receptor, puede producir efectos diferentes en distintos tipos celulares

Answer 12

 El fármaco debe asociarse a moléculas celulares generando enlaces químicos, casi siempre de tipo reversible.  Un receptor debe interactuar con afinidad y especificidad y el complejo químico fármaco‐receptor resultante genera una modificación en la dinámica celular.

Answer 13

 Afinidad capacidad de formación del complejo fármaco‐receptor a concentraciones muy bajas del fármaco  Especificidad capacidad del receptor para discriminar entre una molécula de ligando de otra, pese a que éstas puedan ser muy similares

Answer 14

 La capacidad del fármaco para modificar al receptor farmacológico e iniciar una acción celular  Se lo conoce como alfa  Toma valores entre 0 y 1.

Answer 15

Agonista  induce una respuesta celular máxima. alfa = 1 Antagonista  pese a formar el complejo fármaco‐ receptor no es capaz de inducir respuesta celular alguna. alfa = 0 Agonista parcial  induce una respuesta celular, pero ésta no es máxima 0>alfa>1 Agonista inverso  induce una respuesta celular opuesta al agonista alfa= -1

Answer 16

 Dominio de unión a ligando: macromolécula receptora que interactúa con el fármaco (afinidad y especificidad)  Dominio efector: propaga la señal reguladora de la función en la célula diana, por efecto intracelular directo o por liberación de otra molécula intracelular (2o mensajero)

Answer 17

Tres tipos de respuestas fisiológicas: 1) Modificaciones de los movimientos de iones. 2) Cambios en la actividad de enzimas. 3) Modificación en la producción y/o estructura de proteínas, gracias a sistemas de segundos mensajeros

Answer 18

 Curva dosis‐respuesta (representación gráfica de la respuesta en función de la dosis).  Unión de radioligandos (ligandos marcados con isótopos radioactivos)  Clonado y secuenciación de los genes que codifican los receptores (definición de superfamilias, diseño de ligandos por computación, etc) Ver el gráfico

Answer 19

 Es inversamente proporcional a la CE50 y directamente proporcional a la pD2  Mayor efecto con menos dosis!!!!!  Depende de:  Afinidad “aparente” > afinidad, > potencia  FC  si se elimina mas rapido, < potencia

Answer 20

Como se modifica el efecto de una droga por la administración de otra. ANTAGONISMO SINERGISMO

Answer 21

 Antagonistas Químicos  Antagonistas Farmacocinéticos  Antagonistas Fisiológicos  Antagonistas por bloqueo del receptor  Competitivos  No‐competitivos * Reversibles * Irreversibles Ver gráficos. También de cuando se cambia la potencia y la eficácia. Y de agonista parcial.

Answer 22

DE SUMA  agonistas del mismo R  iguales actividades intrinsecas (alfa = alfa’= 1)  La curva dosis‐respuesta se inicia de un sitio mas alto, pero NO SUPERA el efecto maximo de una sola droga!!! 1+1=2 DE POTENCIACION  actúan en distinto sitio.  El efecto máximo obtenido SUPERA el alcanzado con una sola droga. 1+1=3

Answer 23

 Al igual que otras proteínas de membrana, los receptores sufren un ciclo natural de síntesis, ensamble en la membrana plasmática y su posterior destrucción en el interior celular.  Hay determinadas situaciones en las cuales los receptores son regulados en función de la homeostasis celular.

Answer 24

 Disminución gradual de la respuesta a la droga cuando se la administra repetidamente en periodos prolongados de tiempo.  Se necesita MAYOR DOSIS para lograr el mismo efecto  Cambios adaptativos en los sitios receptores. Down regulation  Aumento de la degradación metabólica (inducción enzimática)  Mecanismo de adaptación fisiológica

Answer 25

 Rápida disminución de la sensibilidad a una droga por la exposición a dosis sucesivas en un corto período de tiempo (min / hs).  “Rapida protección”  Cambio estructural o funcional del receptor:  Menor disociación D‐R  Cambio de canal a forma inactiva  Cambios en el sistema efector (proteína G, 2o mensajero)

Answer 26

 Aumento de la respuesta celular ante la acción de un ligando  Como resultado de la falta temporal del ligando:  Up regulation   afinidad del receptor con su ligando endógeno  Variabilidad interindividual  Enfermedades (hipersensibilidad de denervación)  Aplicación simultanea de fármacos (interacciones)

Answer 27

 Regulación homóloga: el ligando afecta únicamente al receptor ocupado por el propio ligando  Regulación heteróloga: el receptor se ve afectado por la unión de un ligando a otros receptores

Answer 28

1) Canales iónicos: Asociados a voltaje. Controlados por ligandos o Receptores ionotrópicos. 2) Proteínas de transporte activo: (ATPasas, ABC – Glucoproteína P, SLC). 3) Receptores acoplados a proteínas G o Receptores metabotrópicos. 4) Receptores ligados a kinasas (Actividad intrínseca). SON DE MEMBRANA!!! 5) Receptores Intracelulares: Clase I: Esteroideos (Estrógenos, Andrógenos, Glucocorticoideos). Clase II: Vitamina D, Retinoides (Vit. A), Hormonas tiroideas, Ácidos grasos y metabolitos lipídicos (PPARγ).

Answer 29

Proteína de membrana que consta de subunidades α y β. Ej: Canal de Na⁺ voltaje dependiente, Canal de Ca²⁺ voltaje dependiente, Canal de K⁺ voltaje dependiente, Canal de Cl ⁻ voltaje dependiente. Canal de Na⁺ voltaje dependiente Esta formado por 3 subunidades: α y β₁ y β₂. La subunidad α atraviesa varias veces la membrana. Las subunidades β atraviesan la membrana una sola vez. La subunidad α forma un bucle extracelular (Bucle P) mediante hélices, combinado con otros bucles de otros dominios de la subunidad α proporciona un filtro de selectividad para el ion Na⁺ sumergiéndose en el poro. Aminoácidos cargados mediante hélices, dentro del poro forman el sensor de voltaje. Ante cambios positivos de voltaje, estos sensores producen un cambio conformacional del canal lo que conduce a la apertura del poro y el influjo de iones Na⁺ y la consiguiente despolarización de la membrana. Fármacos: Anestésicos Locales bloquean a los canales de Na⁺ voltaje dependientes. Bloqueantes de Ca²⁺ (antihipertensivos y antiarrítmicos) bloquean a los canales de Ca²⁺ voltaje dependientes. 1) Canales iónicos controlados por ligando Proteína de membrana con dos zonas diferenciadas: R y canal. Ej: Receptor nicotínico, GABA, NMDA, AMPA, Kainato. Receptor Nicotínico: Tiene como agonista principal la acetilcolina (Ach). Esta formado por 5 subunidades: 2α + 1β + 1γ + 1δ que se conforman alrededor de un poro que atraviesa la membrana. Las subunidades presentan Aa con carga negativa por lo que canal es selectivo de cationes, más a Na⁺ y K⁺ menos a Ca²⁺. Existen 2 zonas de unión de Ach en las uniones de las subunidades α. Cuando se une la Ach las α-hélices retorcidas que rodean el poro se apartan, abriéndose el poro y aumentando la permeabilidad a cationes. Fármacos agonistas: Nicotina, Succinilcolina. Fármacos antagonistas: Atracurio, Vecuronio, Rocuronio, Pancuronio.

Answer 30

1) Canales iónicos controlados por ligando Proteína de membrana con dos zonas diferenciadas: R y canal. Ej: Receptor nicotínico, GABA, NMDA, AMPA, Kainato. Receptor Nicotínico: Tiene como agonista principal la acetilcolina (Ach). Esta formado por 5 subunidades: 2α + 1β + 1γ + 1δ que se conforman alrededor de un poro que atraviesa la membrana. Las subunidades presentan Aa con carga negativa por lo que canal es selectivo de cationes, más a Na⁺ y K⁺ menos a Ca²⁺. Existen 2 zonas de unión de Ach en las uniones de las subunidades α. Cuando se une la Ach las α-hélices retorcidas que rodean el poro se apartan, abriéndose el poro y aumentando la permeabilidad a cationes. Fármacos agonistas: Nicotina, Succinilcolina. Fármacos antagonistas: Atracurio, Vecuronio, Rocuronio, Pancuronio.

Answer 31

Tiene como agonista al neurotransmisor GABA. Son canales de Cl⁻ activados por ligando. Es el principal receptor inhibitorio del SNC. Esta formado por 5 subunidades transmembrana que forman un poro central específico de anión. Existen distintas zonas de unión alostéricas para distintos ligandos que ejercen efectos moduladores. Cuando se une el agonista, se produce un cambio de conformación del canal produciendo su apertura y el influjo de Cl⁻.

Answer 32

Tiene como agonistas principales al Glutamato, Aspartato y Ácido Kainico. Esta formado por 4 subunidades. Median junto con los NMDA la transmisión sináptica excitatoria del SNC.

Answer 33

Tiene como agonistas principales al Glutamato, Aspartato. Además de ser permeable al Na⁺ también lo es para Ca²⁺. Posee un bloqueo en reposo por Mg²⁺ y para desplazar este bloqueo requiere un aumento del potencial de membrana (despolarización). Para activarse requiere de un co-agonista (Glicina) en un sitio distinto. La d-serina y el sitio poliamina (espermina y espermidina) muestran similar actividad. Sitios de regulación que muestran antagonismo son para el Zn²⁺, Ketamina, PCP, Fenciclidina y Memantina.

Answer 34

Proteína transmembrana formada por 2 subunidades: α + β. Las subunidad α une al ATP en el lado citosólico. Al hidrolizarse el ATP se intercambian 3Na⁺ hacia fuera por 2K⁺ hacia dentro de la célula. Como bien sabemos eso mantiene el potencial de membrana. Además mediante la energía liberada por la ATPasa se utiliza para operar otros sistemas de transporte activo secundario. Fármacos como la digoxina se unen a la subunidad α en la cara externa inhibiendo su actividad. Hay otras ATPasas en otros sistemas más específicas como: ATPasa H⁺/K⁺: Pared gástrica, esencial para la formación de HCl. Se puede inhibir mediante fármacos como el omeprazol. ATPasa Ca²⁺: Presente en el retículo sarcoplásmico.

Answer 35

Son monómeros con 7 segmentos transmembrana, uno de los bucles intracelulares es mayor e interactúa con las proteínas G. Ej. Muscarínicos de Ach Adrenérgicos Dopaminérgicos 5-HT Opiáceos

Answer 36

Gs 🡪 Estimula a la Adenilato ciclasa en cualquier tejido, y en el miocardio activa la apertura de Canales de Ca²⁺. Gi 🡪 Inhibe a la Adenilato Ciclasa y canales de Ca²⁺. Estimula canales de K⁺. Gq 🡪 Estimula a la Fosfolipasa C y todo el sistema Fosfatidil Inositol. La proteina quinasa A (PKA) cataliza reacciones de fosforilación (utiliza ATP) que puede activar o inhibir enzimas o canales iónicos.

Answer 37

La misma glicoproteína es receptora y transductora. Un dominio extracelular recibe la señal, y otro intracelular es catalítico, disparando una cascada de amplificación. Receptores Tirosina-Kinasa: Son proteínas autofosforilables en tirosina, con un sitio adhesivo para proteínas con grupos SH2. Tipo I: Monomérico. Para factores de crecimiento (FGF, EGF, PDGF, BDNF, NGF). Tipo II: Dimérico. Para Insulina.

Answer 38

Proteínas solubles ya sean citosólicas o nucleares. Tipo I: Homodímeros citosólicos (Hormonas esteroideas (glucocorticoides, estrógenos, andrógenos, etc). Tipo II: Heterodímeros nucleares (Hormonas tiroideas, vitamina D, retinoides y PPARγ Ácidos grasos).

Answer 39

Interacción con el ligando que induce un cambio conformacional y disociación de chaperonas. Traslocación nuclear e interacción con otras proteínas nucleares. Dimerización (homodímeros). Regulación transcripcional (ADN).

Answer 40

Se ubican dentro del núcleo en estado basal como monómeros comunes (RXR) y otro que varía según el ligando. Estos heterodímeros ya se encuentran unidos al ADN con un represor en estado inactivo. Unión del ligando con el receptor y un coactivador que provoca un cambio conformacional. Regulación transcripcional (ADN).