Farmacocinética Flashcards
Elementos do gráfico de concentração do fármaco no sangue
- porção ascendente da linha de concentração: fase de absorção
- porção descendente da linha de concentração: fase de eliminação
- Cmax: concentração plasmatica máxima (pico do y)
- Tmax: tempo para obtenção do Cmax (x durante pico do y)
- AUC: área sobre a curva, valor indica biodisponibilidade durante esse tempo
- biodisponibilidade depende da extensão (quantidade) e velocidade (tempo) do fármaco no organismo
ADME
A = absorção
D = distribuição
M = metabolizacao
E = excreção
*M + E = eliminação do fármaco
Absorção
Processo de entrada do fármaco na corrente sanguínea,
* o sítio de administração e o de absorção não necessariamente são os mesmos (administração oral tem absorção intestinal).
! Para ocorrer a absorção, é necessário que o fármaco tenha capacidade de atravessar barreiras biológicas (membrana plasmatica, múltiplas camadas celulares) e que esteja dissolvido no fluido biologico do sítio de absorção.
Janela terapeutica
Diferença da concentração máxima tolerada (maximo que pode ser absorvido para ter segurança, mínimo para efeitos adversos) e concentração mínima efetiva (mínimo necessário para se ter efeito desejado) de um mesmo fármaco.
Quais são as diferentes taxas de absorção para diferentes formas farmacêuticas administradas de forma oral?
Em relação ao Cmax: xarope (já está dissolvido) > comprimido de capsula em gel (já está dissolvido, mas precisa quebrar a capsula) > comprimido solido (precisa ser dissolvido)
Como o jejum altera a taxa de absorção dos fármacos?
A absorção de fármacos via oral (que são absorvidos no intestino ou no estomago) em geral é maior quando há a administração durante o jejum (mais contato com a mucosa, menos fármaco continua com resto dos alimentos)
Cmax e Tmax das principais vias
Cmax: IV>IM>SC>oral
Tmax: oral>SC>IM>IV
- oral excluindo-se sublingual, que tem alta Cmax e baixo Tmax, ou seja, grande pico no inicio
- IV não tem fase de absorção, ou seja, o gráfico tem apenas linha descendente
Fatores que afetam a difusão de fármacos para absorção
- Lipofilicidade: logP (log do coeficiente de participação óleo-água do fármaco, quanto maior e mais positivo, mais lipofilico). Quanto mais lipofilico, mais facilidade do fármaco atravessar membranas.
- Ionização ao: formas não ionização atravessam membranas melhor, mas é importante equilíbrio, pois forma ionizante tem maior taxa de dissolução e se difunde melhor no citoplasma
- peso molecular: quanto mais leve/menor, mais fácil a difusão
- características do sítio de absorção (ex: área a superficial, permeabilidade, irrigação, etc).
Ionização dos fármacos
Os grupos ionizáveis comuns são ácidos carboxílicos e grupos amino. Para fármacos que possuem esses grupos, a difusão pela membrana depende do pKa e do pH.
Retenção iônica
um fármaco ácido acumula-se do lado mais básico da membrana e um mais básico do lado mais ácido.
DIFUSÃO FACILITADA
Canais: o substrato atravessa a membrana quando o canal encontra-se aberto. após algum tempo, ele se fecha.
Transportadores: forma complexo intermediário com o substrato e uma mudança conformacional desloca ele para o outro lado da membrana.
*em ambos os casos, segue-se o gradiente eletroquimico
TRANSPORTE ATIVO
Dividido em primário e secundário (simporte e antiporte). Demanda gasto de energia, mas oferece possibilidade de transporte independente do gradiente eletroquímico, saturabilidade e seletividade. As proteínas da família SLC realizam transporte ativo de diversos fármacos no trato gastrointestinal, fígado,rins e outros órgãos.
PARACELULAR
O transporte paracelular é bem mais limitado, por conta de vários tecidos epiteliais conterem junções que limitam esse tipo de transporte.
Quanto mais dissolvido o fármaco está, mais rápido ele é absorvido. Moléculas ionizadas se dissolvem mais facilmente, apesar de terem maior dificuldade em atravessar membranas. Além disso, a solubilidade intrínseca da molécula e área superficial de partículas influenciam na solubilidade.
A via de administração afeta a absorção e a biodisponibilidade (fração da dose absorvida e disponível para ação no sítio alvo). Por exemplo, fármacos metabolizados pelo fígado podem sofrer biotransformação antes de serem efetivos se a via de administração for oral, pois os vasos que irrigam o intestino seguem para a circulação portal.
Ionização dos fármacos
Na forma ionizada, o fármaco é mais facilmente dissovido, mas também tem mias dificuldade para atravessar membranas. Como é necessários ambos para uma boa absorção, é necessário um balanço entre as formas ionizada e não ionizadas dos fármacos.
Super Famílias de Transportadores
- SLC
- alguns específicos, outros mais gerais
- maioria facilitadores, alguns ativos
- muito importantes na fármaco: absorção, eliminação e distribuição de fármacos, além de interação entre fármacos
- ABC
- ativos
- importantes na resistência a fármacos e na exportação de xenobióticos
- essenciais na excreção de fármaco na bile e urina
- proteína MDR1: fármacos podem alterar expressão dessa proteína, afetando fármacos de janela terapêutica pequena
- MRP ABCC
- transporte de ânions orgânicos (e antineoplásicos neutros ou catiônicos)
Transporte de fármacos pelo sangue.
Eles podem se associar reversivelmente à albumina (f. ácidos) ou glicoproteínas (f. básicos), gerando uma fração complexada. Essa associação sofre taxa de saturação e de competição com outros fármacos.
Outro transporte é na forma livre, o que permite que o fármaco penetre no endotélio, distribuindo-se pelos tecidos. A fração complexada não penetra nos tecidos, sendo mais sujeita a metabolização.
*para penetrar no encéfalo, o fármaco precisa ser muito lipofílico, conseguindo atravessar a barreirahematocefálica
Volume aparente de distribuição (Vd)
Indica qual o volume necessário (no espaço celular) para conter o fármaco, de forma que tenha a mesma concentração que tem no plasma.
Quanto mais distribuido para os tecidos, menos fármaco haverá no sangue, o que forma uma concentração baixa. Para ter essa concentração, o Vd será alto.
*pode haver acúmulo de fármaco no corpo (ex: nos ossos e tecido adiposo) caso Vd seja alto demais e a dose também.
metabolização (biotransformação)
- para substâncias lipofílicas, é necessário sofrer metabolização para ser excretada, pois não se dissolvem fácil na urina
- a metabolização cessa atividade farmacológica (assim como a distribuição para tecidos não alvo)
- pró-fármacos precisam sofrer metabolização de primeira passagem para terem efeito farmacológico
a metabolização gera substâncias mais
- hidrofílicas
- ionizadas
- menos capacidade de difusão
- menos capacidade de armazenamento em tecidos
- menos afinidade a proteínas plasmáticas (conseguem ser filtradas nos glomérulos renais)
! geralmente, esses fatores facilitam a excreção e cessam a ativdade farmacológica !
Processo de metabolização
Geralmente no figado, por enzimas citocromo (CYP) P450
Duas fases:
- Funcionalização
- Conjugação
Funcionilização
- By CYP solúveis.
- Não ocorre com todo fármaco.
- Pode ser: inserção de grupamentos reativos, catavolicos, oxidação, redução, hidrólise.
- una CYP pode metabolizar mais de um fármaco, e um fármaco pode ser metabolizado por mais de uma enzima CYP (promiscua)
- pode gerar compostos inativos ou ativos, que são classificados de acordo com a potência em relação ao farmaco original (mais ou menos potentes)
Conjugação
- geralmente catalisador por enzimas do RE
- costuma gerar compostos inativos
- metabólicas da fase 1 gerlarnbte conjugados com ácido glicouonico, catalisador pelos UGT (presentes tbm no intestino, oq afeta absorção de fármacos de administração via oral)
Recirculacao entero-pacreática
Quando um glicouronideo (composto conjugado) toma caminho da bile, as vezes ele pode sofrer dissociação no cólon, o que libera o composto original (retardando sua excreção)
Pro-farmaco
Quando um fármaco requer biotransformacao para ter ação farmacológica. Por exemplo, o fármaco em si tem péssima absorção, então faz-se um pro-fármaco com boa absorção, que posteriormente vai sofrer metabolização e gerar o fármaco ativo.
Fatores que afetam a metabolização
- ambiente (interação das enzimas com alimentos e outros farmacos, sendo indutores [ciclosporina e rifampicina, que induz a metabolizacao estimulando a CYP3A] ou inibidores [grapefruit inibe CYP3A , inibindo metabilizacao do verapamil])
- fatores genéticos
- polimorfismo
- doenças que afetam síntese de enzimas hepáticas e perfusao do fígado
- idade (menor atividade enzimatica)
Eliminação pré sistêmica ou efeito de primeira passagem
eliminação de um fármaco por um ou mais tecido antes de sua disponibilização na circulação sistêmica.
- importante pra via oral, pois vai direto pro figado.
Aprisionamento ionico
Ácidos fracos são melhor excretado em urina alcalina
Bases fracas são melhor excretada em urina ácida
(Ambos pois tendem a ionizar)
Excreção biliar e fecal
Transportadores secretamente ativamente fármacos e seus metabólicas na bile, que vai para o TGI
Se não sofrerem reciclagem entero-hepatica nem forem absorcidas, os fármacos são excretador pelas fezes
Volume Real de Distribuição
O volume real de distribuição considera apenas o líquido acessível
ao fármaco, já que alguns fármacos não têm acesso a
todos os compartimentos do organismo.
- Os fármacos ionizados não conseguem adentrar as células, logo, somente se distribuem no LEC. Os lipossolúveis, por sua vez, se distribuem em todo líquido corporal.
Fatores que afetam a excreção renal
- Filtração Glomerular: PF = PSangue - (PEBowen + POplasma)
*fármacos de alto peso molecular e alta afinidade à proteínas plasmáticas não conseguem passar (independe da lipofilicidade e ionização) - Reabsorção Tubular: fármacos lipossolúveis e não
ionizados têm melhor reabsorção. - Secreção Tubular
Características farmacocinéticas de um fármaco
- Biodisponibilidade: fração do fármaco absorvida que estará disponível para exercer seu efeito terapêutico.
- A biodisponibilidade absoluta, por sua vez, refere-se à relação entre a AUC teste e a AUC padrão (IV). Ela é utilizada para comparar a biodisponibilidade de duas vias de administração distintas.
-
Depuração/Clearance: volume de sangue do qual o
fármaco é removido por unidade de tempo, ou (renal) quanto que chega no rim vs quanto que tem na saída do sangue -
Tempo de Meia Vida: tempo necessário para que a concentração plasmática de um fármaco reduza à metade.
5 t1/2 = fármaco atinja um estado de equilíbrio
outros 5 t1/2 para que seja completamente removido do organismo - Bioequivalência: comparação entre biodisponibilidades de dois produtos que possuem uma mesma forma farmacêutica, dose molar e via de administração.
Ordem das reações farmacocinéticas
Cinética de ordem zero: independente de sua concentração, eliminação do fármaco sempre vai seguir taxa constante, seguindo uma relação de equação de primeiro grau.
Cinética de primeira ordem:
Modelos Fármacocinéticos
São utilizados para descrição de sistemas biológicos complexos.
- Modelo de 1 compartimento: assume que o corpo é “um único compartimento homogeneizado”, no qual o fármaco se distribui igualmente (utilizado por IV apenas)
- Modelo de 2 compartimentos: Considera um compartimento central e um compartimento periférico (que inclui todos os tecidos). É
utilizado quando o decaimento é bifásico. - Modelo de múltiplos compartimentos ─ Os tecidos são agrupados de acordo com características em comum. É utilizado quando o decaimento é trifásico (ou possui mais fases).
Parâmetros Farmacocinéticos
- Traçamos o gráfico do decaimento e identificamos a ordem cinética.
- Constante de eliminação
- Tempo de meia-vida (h)
- Volume de distribuição aparente (L)
- Clearance (mL/min)
