Farmacocinética

Question 1

Elementos do gráfico de concentração do fármaco no sangue

Answer 1

• porção ascendente da linha de concentração: fase de absorção
• porção descendente da linha de concentração: fase de eliminação
• Cmax: concentração plasmatica máxima (pico do y)
• Tmax: tempo para obtenção do Cmax (x durante pico do y)
• AUC: área sobre a curva, valor indica biodisponibilidade durante esse tempo
• biodisponibilidade depende da extensão (quantidade) e velocidade (tempo) do fármaco no organismo

Question 2

ADME

Answer 2

A = absorção
D = distribuição
M = metabolizacao
E = excreção

*M + E = eliminação do fármaco

Question 3

Absorção

Answer 3

Processo de entrada do fármaco na corrente sanguínea,
* o sítio de administração e o de absorção não necessariamente são os mesmos (administração oral tem absorção intestinal).
! Para ocorrer a absorção, é necessário que o fármaco tenha capacidade de atravessar barreiras biológicas (membrana plasmatica, múltiplas camadas celulares) e que esteja dissolvido no fluido biologico do sítio de absorção.

Question 4

Janela terapeutica

Answer 4

Diferença da concentração máxima tolerada (maximo que pode ser absorvido para ter segurança, mínimo para efeitos adversos) e concentração mínima efetiva (mínimo necessário para se ter efeito desejado) de um mesmo fármaco.

Question 5

Quais são as diferentes taxas de absorção para diferentes formas farmacêuticas administradas de forma oral?

Answer 5

Em relação ao Cmax: xarope (já está dissolvido) > comprimido de capsula em gel (já está dissolvido, mas precisa quebrar a capsula) > comprimido solido (precisa ser dissolvido)

Question 6

Como o jejum altera a taxa de absorção dos fármacos?

Answer 6

A absorção de fármacos via oral (que são absorvidos no intestino ou no estomago) em geral é maior quando há a administração durante o jejum (mais contato com a mucosa, menos fármaco continua com resto dos alimentos)

Question 7

Cmax e Tmax das principais vias

Answer 7

Cmax: IV>IM>SC>oral
Tmax: oral>SC>IM>IV

• oral excluindo-se sublingual, que tem alta Cmax e baixo Tmax, ou seja, grande pico no inicio
• IV não tem fase de absorção, ou seja, o gráfico tem apenas linha descendente

Question 8

Fatores que afetam a difusão de fármacos para absorção

Answer 8

• Lipofilicidade: logP (log do coeficiente de participação óleo-água do fármaco, quanto maior e mais positivo, mais lipofilico). Quanto mais lipofilico, mais facilidade do fármaco atravessar membranas.
• Ionização ao: formas não ionização atravessam membranas melhor, mas é importante equilíbrio, pois forma ionizante tem maior taxa de dissolução e se difunde melhor no citoplasma
• peso molecular: quanto mais leve/menor, mais fácil a difusão
• características do sítio de absorção (ex: área a superficial, permeabilidade, irrigação, etc).

Question 9

Ionização dos fármacos

Answer 9

Os grupos ionizáveis comuns são ácidos carboxílicos e grupos amino. Para fármacos que possuem esses grupos, a difusão pela membrana depende do pKa e do pH.

Question 10

Retenção iônica

Answer 10

um fármaco ácido acumula-se do lado mais básico da membrana e um mais básico do lado mais ácido.

Question 11

DIFUSÃO FACILITADA

Answer 11

Canais: o substrato atravessa a membrana quando o canal encontra-se aberto. após algum tempo, ele se fecha.
Transportadores: forma complexo intermediário com o substrato e uma mudança conformacional desloca ele para o outro lado da membrana.
*em ambos os casos, segue-se o gradiente eletroquimico

Question 12

TRANSPORTE ATIVO

Answer 12

Dividido em primário e secundário (simporte e antiporte). Demanda gasto de energia, mas oferece possibilidade de transporte independente do gradiente eletroquímico, saturabilidade e seletividade. As proteínas da família SLC realizam transporte ativo de diversos fármacos no trato gastrointestinal, fígado,rins e outros órgãos.

Question 13

PARACELULAR

Answer 13

O transporte paracelular é bem mais limitado, por conta de vários tecidos epiteliais conterem junções que limitam esse tipo de transporte.
Quanto mais dissolvido o fármaco está, mais rápido ele é absorvido. Moléculas ionizadas se dissolvem mais facilmente, apesar de terem maior dificuldade em atravessar membranas. Além disso, a solubilidade intrínseca da molécula e área superficial de partículas influenciam na solubilidade.

A via de administração afeta a absorção e a biodisponibilidade (fração da dose absorvida e disponível para ação no sítio alvo). Por exemplo, fármacos metabolizados pelo fígado podem sofrer biotransformação antes de serem efetivos se a via de administração for oral, pois os vasos que irrigam o intestino seguem para a circulação portal.

Question 14

Ionização dos fármacos

Answer 14

Na forma ionizada, o fármaco é mais facilmente dissovido, mas também tem mias dificuldade para atravessar membranas. Como é necessários ambos para uma boa absorção, é necessário um balanço entre as formas ionizada e não ionizadas dos fármacos.

Question 15

Super Famílias de Transportadores

Answer 15

- SLC
- alguns específicos, outros mais gerais
- maioria facilitadores, alguns ativos
- muito importantes na fármaco: absorção, eliminação e distribuição de fármacos, além de interação entre fármacos

- ABC
- ativos
- importantes na resistência a fármacos e na exportação de xenobióticos
- essenciais na excreção de fármaco na bile e urina
- proteína MDR1: fármacos podem alterar expressão dessa proteína, afetando fármacos de janela terapêutica pequena

- MRP ABCC
- transporte de ânions orgânicos (e antineoplásicos neutros ou catiônicos)

Question 16

Transporte de fármacos pelo sangue.

Answer 16

Eles podem se associar reversivelmente à albumina (f. ácidos) ou glicoproteínas (f. básicos), gerando uma fração complexada. Essa associação sofre taxa de saturação e de competição com outros fármacos.
Outro transporte é na forma livre, o que permite que o fármaco penetre no endotélio, distribuindo-se pelos tecidos. A fração complexada não penetra nos tecidos, sendo mais sujeita a metabolização.
*para penetrar no encéfalo, o fármaco precisa ser muito lipofílico, conseguindo atravessar a barreirahematocefálica

Question 17

Volume aparente de distribuição (Vd)

Answer 17

Indica qual o volume necessário (no espaço celular) para conter o fármaco, de forma que tenha a mesma concentração que tem no plasma.

Quanto mais distribuido para os tecidos, menos fármaco haverá no sangue, o que forma uma concentração baixa. Para ter essa concentração, o Vd será alto.
*pode haver acúmulo de fármaco no corpo (ex: nos ossos e tecido adiposo) caso Vd seja alto demais e a dose também.

Question 18

metabolização (biotransformação)

Answer 18

• para substâncias lipofílicas, é necessário sofrer metabolização para ser excretada, pois não se dissolvem fácil na urina
• a metabolização cessa atividade farmacológica (assim como a distribuição para tecidos não alvo)
• pró-fármacos precisam sofrer metabolização de primeira passagem para terem efeito farmacológico

Question 19

a metabolização gera substâncias mais

Answer 19

• hidrofílicas
• ionizadas
• menos capacidade de difusão
• menos capacidade de armazenamento em tecidos
• menos afinidade a proteínas plasmáticas (conseguem ser filtradas nos glomérulos renais)
  ! geralmente, esses fatores facilitam a excreção e cessam a ativdade farmacológica !

Question 20

Processo de metabolização

Answer 20

Geralmente no figado, por enzimas citocromo (CYP) P450

Duas fases:

1. Funcionalização
2. Conjugação

Question 21

Funcionilização

Answer 21

• By CYP solúveis.
• Não ocorre com todo fármaco.
• Pode ser: inserção de grupamentos reativos, catavolicos, oxidação, redução, hidrólise.
• una CYP pode metabolizar mais de um fármaco, e um fármaco pode ser metabolizado por mais de uma enzima CYP (promiscua)
• pode gerar compostos inativos ou ativos, que são classificados de acordo com a potência em relação ao farmaco original (mais ou menos potentes)

Question 22

Conjugação

Answer 22

• geralmente catalisador por enzimas do RE
• costuma gerar compostos inativos
• metabólicas da fase 1 gerlarnbte conjugados com ácido glicouonico, catalisador pelos UGT (presentes tbm no intestino, oq afeta absorção de fármacos de administração via oral)

Question 23

Recirculacao entero-pacreática

Answer 23

Quando um glicouronideo (composto conjugado) toma caminho da bile, as vezes ele pode sofrer dissociação no cólon, o que libera o composto original (retardando sua excreção)

Question 24

Pro-farmaco

Answer 24

Quando um fármaco requer biotransformacao para ter ação farmacológica. Por exemplo, o fármaco em si tem péssima absorção, então faz-se um pro-fármaco com boa absorção, que posteriormente vai sofrer metabolização e gerar o fármaco ativo.

Question 25

Fatores que afetam a metabolização

Answer 25

• ambiente (interação das enzimas com alimentos e outros farmacos, sendo indutores [ciclosporina e rifampicina, que induz a metabolizacao estimulando a CYP3A] ou inibidores [grapefruit inibe CYP3A , inibindo metabilizacao do verapamil])
• fatores genéticos
• polimorfismo
• doenças que afetam síntese de enzimas hepáticas e perfusao do fígado
• idade (menor atividade enzimatica)

Question 26

Eliminação pré sistêmica ou efeito de primeira passagem

Answer 26

eliminação de um fármaco por um ou mais tecido antes de sua disponibilização na circulação sistêmica.
- importante pra via oral, pois vai direto pro figado.

Question 27

Aprisionamento ionico

Answer 27

Ácidos fracos são melhor excretado em urina alcalina
Bases fracas são melhor excretada em urina ácida
(Ambos pois tendem a ionizar)

Question 28

Excreção biliar e fecal

Answer 28

Transportadores secretamente ativamente fármacos e seus metabólicas na bile, que vai para o TGI
Se não sofrerem reciclagem entero-hepatica nem forem absorcidas, os fármacos são excretador pelas fezes

Question 29

Volume Real de Distribuição

Answer 29

O volume real de distribuição considera apenas o líquido acessível
ao fármaco, já que alguns fármacos não têm acesso a
todos os compartimentos do organismo.
- Os fármacos ionizados não conseguem adentrar as células, logo, somente se distribuem no LEC. Os lipossolúveis, por sua vez, se distribuem em todo líquido corporal.

Question 30

Fatores que afetam a excreção renal

Answer 30

• Filtração Glomerular: PF = PSangue - (PEBowen + POplasma)
  *fármacos de alto peso molecular e alta afinidade à proteínas plasmáticas não conseguem passar (independe da lipofilicidade e ionização)
• Reabsorção Tubular: fármacos lipossolúveis e não
  ionizados têm melhor reabsorção.
• Secreção Tubular

Question 31

Características farmacocinéticas de um fármaco

Answer 31

• Biodisponibilidade: fração do fármaco absorvida que estará disponível para exercer seu efeito terapêutico.
• A biodisponibilidade absoluta, por sua vez, refere-se à relação entre a AUC teste e a AUC padrão (IV). Ela é utilizada para comparar a biodisponibilidade de duas vias de administração distintas.
• Depuração/Clearance: volume de sangue do qual o
  fármaco é removido por unidade de tempo, ou (renal) quanto que chega no rim vs quanto que tem na saída do sangue
• Tempo de Meia Vida: tempo necessário para que a concentração plasmática de um fármaco reduza à metade.
  5 t1/2 = fármaco atinja um estado de equilíbrio
  outros 5 t1/2 para que seja completamente removido do organismo
• Bioequivalência: comparação entre biodisponibilidades de dois produtos que possuem uma mesma forma farmacêutica, dose molar e via de administração.

Question 32

Ordem das reações farmacocinéticas

Answer 32

Cinética de ordem zero: independente de sua concentração, eliminação do fármaco sempre vai seguir taxa constante, seguindo uma relação de equação de primeiro grau.

Cinética de primeira ordem:

Question 33

Modelos Fármacocinéticos

Answer 33

São utilizados para descrição de sistemas biológicos complexos.

• Modelo de 1 compartimento: assume que o corpo é “um único compartimento homogeneizado”, no qual o fármaco se distribui igualmente (utilizado por IV apenas)
• Modelo de 2 compartimentos: Considera um compartimento central e um compartimento periférico (que inclui todos os tecidos). É
  utilizado quando o decaimento é bifásico.
• Modelo de múltiplos compartimentos ─ Os tecidos são agrupados de acordo com características em comum. É utilizado quando o decaimento é trifásico (ou possui mais fases).

Question 34

Parâmetros Farmacocinéticos

Answer 34

• Traçamos o gráfico do decaimento e identificamos a ordem cinética.
• Constante de eliminação
• Tempo de meia-vida (h)
• Volume de distribuição aparente (L)
• Clearance (mL/min)