Farmaci per la Cardiopatia Ischemica Flashcards
Quali sono i due fattori che intervengono nella genesi dell’ischemia miocardica?
- riduzione del flusso coronarico
- aumento del consumo di O2
Da cosa è dovuta l’angina stabile?
- riduzione del lume di un’arteria coronarica epicardica, nel 90% dei casi dovuta ad aterosclerosi
- risponde alla nitroglicerina
- il dolore si manifesta in seguito a sforzo fisico o stress emotivo (ril in ECG sotto sforzo)
Angina instabile
- Dolore toracico che si manifesta con frequenza, intensità e durata sempre maggiore
- Scatenata da sforzi minori o a riposo
- sintomi non alleviati da riposo ne da nitroglicerina
Sindromi coronariche acute instabili SCA
- comprendono angina instabile e infarto del miocardio (con o senza STEMI)
- dovuta a complicazione della placca coronarica
Angina variabile
RARA
- dovuta a vasospasmi focali o diffusi che riducono il flusso
- risponde a nitroglicerina e Ca antagonisti
Quali sono i farmaci per la cardiopatia ischemica?
- Antianginosi (trattamento profilattico e sintomatico)
- Nitro-derivati
- ß bloccanti
- Ca antagonisti
PIU
ANTITROMBOSI
- Terapia antiaggregante con Aspirina o Clopidogrel
- Terapia anticoaglulante con eparina
- Farmaci anti integrine
Anti-ischemici: effetto sul miocardio
- Miocardio
- i ß bloccanti riducono frequenza e contrattilità, quindi il lavoro del cuore
- i nitroderivati sono vasodilatatori venosi che riducono il pre-carico e diminuiscono la tensione di parete del ventricolo
- i ßbloc e i Ca ant sono vasodilatatori arteriosi, diminuiscono il post carico
Quali sono i siti di azione dei farmaci anti-ischemici?
Miocardio
Circolo coronarico
Circolo sistemico
Azione degli anti-ischemici su circolo coronarico e circolo sistemico
- Coronarica
- nitro derivati e Ca antagonisti danno dilatazione di questi vasi - Sistemica
- nitro derivati sono dilatatori venosi, riducono il pre-carico
- ca antagonisti sono vasodilatatori arteriosi, riducono il post-carico
Nitroderivati, generale
- Classificabili come pro-farmaci, fonti di NO
- Danno vasodilatazione venosa, riduzione del precarico e riduzione del lavoro cardiaco
Nitroglicerina, struttura
E’ un polialcol, trinitrato di glicerolo (cioè alcol con 3 ossidrili, nitrificato con acido nitrico)
Nitroderivati, struttura
- Esteri di poliacool con acido nitrico (nitrati) e acido nitroso (nitriti), elevato peso molecolare
A cosa è dovuto l’effetto farmacologico dei nitroderivati?
Alla liberazione del NO
NOS
- Forma al momento il NO
- può essere regolato dall’attivazione del recettore M3 dell’Ach
- il NO si forma dalla L-arginina
- il NO va ad agire sulla guanilato ciclasi della cell muscolare liscia
- > Aumento GMPc-> attivazione chinasi GMPc-dip che attiva la fosfatasi della catena leggera della miosina-> rilassamento
Forme di NO sintasi
- Costitutiva
- endoteliale e neuronale
- l’attivazione dipende dal Ca, che lega calmodulina, che rilascia il NO - Inducibile (dimerica)
- non dipende dal Ca, indotta da diverse citochine
- rilascia NO in maggiori quantità per periodi prolungati
A cosa è legata la tossicità del NO?
- si trova in uno stato intermedio di ossidazione, quindi può sia ossidare sia ridurre
- elevata reattività
- reagisce con O2, superossido, emoproteine, composti solforati, ammine, tirosina.
- la reazione con il superossido causa la formazione di perossinitriti, radicali liberi ossidanti che possono dare perossidazione e frammentazione del DNA
Qual è il meccansimo d’azione dei nitroderivati?
- liberano NO direttamente all’interno della cellula muscolare liscia thr denitrificazione, attraverso l’azione dell’aldeide deidrogenasi mitocondriale
- il nitroprussiato di sodio rilascia NO in tutto il torrente circolatorio, è un vasodilatatore anche arterioso (gli altri solo venosi)
Curve dose-effetto dell’azione dei NO
- la muscolatura liscia venosa è quella che risponde meglio anche a basse dosi, probabilmente perché è più ricca di enzimi di denitrificazione
- rispondono bene anche le grandi arterie coronariche
- meno bene le arteriole
Quali sono le funzioni dei nitroderivati?
- Rilasciamento venoso, con diminuzione del ritorno venoso, diminuzione del pre-carico e diminuzione della tensione parietale con miglioramento della perfusione degli strati subendocardici
- Rilasciamento delle coronarie epicardiche con diminuzione dello spasmo
- Rilasciamento delle arteriole (risposta variabile interindividuale), con diminuzione delle resistenze periferiche e diminuzione della pressione
- Dilatazione vasi coronarici di più grande calibro (se c’è ischemia non trattata si ripristina il flusso tra zone ischemiche e non ischemiche)
Quali sono gli effetti dannosi a dosi elevate dei nitroderivati
Tachicardia riflessa con aumento della richiesta di O2
Minore tempo di perfusione diastolica (indotto dalla tachicardia) con riduzione della perfusione miocardica
La tachicardia riflessa è causata dalla dilatazione delle arteriole
Quali sono gli effetti non emodinamici del NO endogeno e come funziona con quello esogeno?
- antiaggregante
- antiinfiammatoria
- immunomodulatoria
-controllo del rimodellamento vascolare: impedisce adesione leucociti e le fasi del processo aterosclerotico
PER GLI ESOGENI gli effetti emodinamici sono prendominanti, perché le piastrine mancano dell’enzima aldeide reduttasi mitocontriale fondamentale per la denitrificazione
Quali sono le indicazioni terapeutiche dei nitroderivati?
- Angina pectoris
- IM
- Trattamento acuto dell’ipertensione grave
- controllo pressione durante le procedure chirurgiche
IMA e nitroderivati
- Nitroglicerina per ridurre il dolore
- la riduzione del precarico migliora la condizione pomonare ma NON NEL PZ CON INS VEN DX
- evitare in pz con ipotensione eccessiva: sono da preferire i ß bloccanti
IC e nitroderivati
- Nitroglicerina per via endovenosa per scompenso cardiaco sx ACUTO (tipo da IMA)
-> la ridistribuzione al compartimento venoso determina una riduzione della pressione atriale dx
-> la riduzione della pressione telediastolica del ventricolo sinistro aiuta la stabilizzazione
NON NELLA CRONICA per la rapida insorgenza di tolleranza
Nitroprussiato di sodio, usi e criticità
- agisce liberando NO in maniera spontanea nel circolo
- vasodilatatore arterioso e venoso-> notevole effetto ipotensivo
- SOLO nelle ICU nei casi di emergenze ipertensive
- > dalle biotrasformazioni si forma il cianuro (trasformato poi in tiocianato) ed eliminato dal rene-> intossicazione da cianuro con acidosi metabolica, aritmie e ipotensione
Farmacocinetica dei nitroderivati
- bassa biodisponibilità per dinitrasi epatiche (non il mononitrato)
- somministrati per via sub-linguale, compresse, cerotti
AZIONE BREVE - vasorilasciamento rapido, intenso e breve; li usiamo occasionalmente in risposta ad un attacco
- Nitroglicerina
AZIONE PROTRATTA - vasorilasciamento prolungato, azione profilattica in caso di attacchi frequenti
ISOSORBIDE DINITRATO
ISOSORBIDE MONONITRATO
Nitroglicerina, uso
- azione breve e rapida, sollievo dai sintomi dell’angina
- compresse o spray sublinguale agisce in 2 mins effetto per 30mins
- compresse e cerotto transdermico a lento rilascio-> agisce in 30 mins e dura per più tempo
Isosorbide mono e dinitrato
Azione protratta
- mononitrato emivita più lenta e ottima biodisponibilità (cpr lento rilascio)
- dinitrato meno biodosponibile
Quali formulazioni di nitroderivati usiamo per cosa?
- endovenosa in edema polmonare, angina instabile e infarto acuto
- sublinguale in attacco anginoso
- per os o transdermica nella terapia di mantenimento
- i long acting si usano con ßblocc e Ca antagonisti se i sintomi non sono controllati
Associazione di altri farmaci con i nitrati
- Nitroderivati e ßbloccanti per angina (possono ridurre la tachicardia riflessa)
- Nitroderivati e Caant per l’angina (possono dare eccessiva ipotensione)
- Nitroderivati e trombolitici per infarto (possono dare migliore recupero)
Quali sono gli effetti collaterali dei nitroderivati?
- ipotensione posturale
- cefalea (dil vasi mening)
- tachicardia riflessa
- irrequietezza, rossore, vampate
- metaemoglobinemia RARA per effetto dello ione nitrito
Tolleranza e nitroderivati
- con tutti i nitroderivati
- dose-dipendente
- rapida
- regredisce rapidamente dopo sospensione con 24h
DOVUTO A - desensibilizzazione guanilato ciclasi
- riduzione dei gruppi Sh e radicali liberi
- risposta riflessa del sistempa simpatico che libera renina e angiorensina
- azione endotelina, vasocostrittore locale
USI SCHEMI TERAPEUTICI INTERMITTENTI
Calcio antagonisti, cosa antagonizzano?
Bloccano i canali del calcio V-dip di tipo L
Canali del Ca di tipo L, subunità e caratteristiche generali
Eteromerici α1-> proprietà principali, poro canale. 4 domini a 6TM. L'ansa tra il segmento 5 e 6 determina la selettività allo ione ß-> intracellulare α2-> extracellulare delta-> TM, modula attivazione sub α1 gamma-> TM - hanno soglia di attivazione bassa - cinetica di inattivazione lenta
Canali del calcio tipo L, tipi
In base a sub α1 distinguiamo 4 tipi
- 1 mm scheletrico
* 1.2 mm liscio e cardiaco - 3 endocrino
- 4 sensoriale
1.2 sono legati dai Ca ant
Quali sono i calcio-antagonisti?
- Derivati delle fenilalchilamine
- Verapamil
- Gallopamil - Derivati delle diidropirimidine
- Nifedipina
- Nisoldipina
- Nicardipina - Derivati delle benzoTIAzepine
- Diltiazem
Quali siti legano i Ca-ant?
siti diversi su α1
Verapamil dominio 4 seg 6
Nifedipina dominio 3 seg 6
Diltiazem dominio 3 e 4 seg 6
Il legame di uno influenza il legame degli altri
Come sono legati i siti del canale del Ca dai ca ant?
Le diidropiridine legano il canale nello stato di apertura
Verapamil e Diltiazem nello stato di inattivazione, riducendo l’entità della corrente; riducono anche la velocità di recupero del canale, perchè ne prolungano i tempi di inattivazione.
LA DIFFERENZA E’ IL T DI APERTURA
Cosa causa la riduzione di corrente del Calcio?
- Nel cuore
- diminuzione forza di contrattilità
- diminuzione freq pacemaker nodo del seno
- diminuzione della conduzione del nodo AV
SOLO VERAPAMIL e DILTIAZEM - Su mm liscia dei vasi
- rilasciamento e diminuzione delle resistenze e della pressione
QUINDI
. diminuzione pressione totale
. diminuzione del lavoro cardiaco e del fabb O2
. diminuzione del plateau del PA e diminuzione della v di conduzione
Quali sono le conseguenze benefiche degli effetti della rduzione di calcio?
- vasodilatazione e protezione vascolare da accumulo di calcio
- effetti antiaritmici
- prevenzione accumulo di ca nel miocardio
Quali sono le differenze nell’antagonismo tra i vari Ca-ant?
- La Nifedipina ha effetto»_space; Diltiazemp e Verapamil
- il blocco è infatti del canale attivo - La Nifedipina e le diidropirimidine hanno azione maggiore sulla mm liscia vasale-> antianginosi e ipertensivi
- Il Verapamil è meno potente della Nifedipina sulla mm liscia vasale E inotropo negativo E riduzione della conduzione del nodo AV
- Il Diltiazem ha effetti > sui vasi rispetto a quello cardiaco
QUINDI
Verapamil e Diltiazem hanno azione antianginosa E antiaritmica
Quali sono le indicazioni terapeutiche dei Ca-ant?
- angina vasospastica
- angina stabile
- angina con ipertensione
- angina con IC
- ipertensione (nifedipina)
- tachicardia sopraventricolare (vera e dilt)
- fibrillazione o flutter (ver e dil)
- fenomeno di Reynaud
- cardiomiopatia ipertrofica (verapamil)
Quando usiamo il Verapamil?
- nelle forme di angina
ma ha anche capacità di rallentare la conduzione AV - ipertensione
- tachicardia sopraventricolare
- flutter e fibrillazione atriale
- aritmie da rientro passanti per il nodo AV
Nifedipina, quando la usiamo?
Non ha effetti sul cuore
- angina vasospastica
- angina stabile
- azione antiipertensiva
- nei pz che non possono usare ßbloccanti
NON NELLA ANGINA INST
-> perchè può dare tachicardia riflessa: la associ con un ßbloc
Quali sono gli effetti collaterali dei calcio antagonisti? Verapamil, Diltiazem e Nifedipina
- Ipotensione
- Vampate (N)
- Cefalea (N)
- Edemi delle caviglie
- palpitazioni, dolore toracico
- disturbi della conduzione, IC, bradicardia (V>D)
- stipsi (V e D)
- diarrea (N)
Quali sono le controindicazioni dei ca-ant?
- Verapamil e Diltiazem NON CON ßBLOC, per eccessiva bradicardia
- V e D non in pz con patologie del SA o SAV, nè in insufficienza cardiaca
- Nifedipina non con angina per la tachicardia riflessa
- con cautela in gravidanza o in caso di malattie renali
Interazioni farmacolgiche Ca-ant
- anestetici (azione ipotensiva aum)
- antiaritmici (aumento inotropi neg)
- antiepilettici (induttori enz)
- ßbloc
- digossina (verapamil ne potenzia il blocco AV e la bradicardia, più blocco della gpP)
- carbamazepina (idem)
Quali sono le diidropiridine di seconda generazione?
Amlodipina Felodipina Isradipina Nimodipina Nitredipina Nisoldipina Lacidipina Nicardipina
Quali sono le ≠ delle diidropiridine di seconda generazione?
- emivita molto prolungata, quindi indicate nel trattamento dell’ipertensione
- maggiore selettività muscolatura liscia vascolare
- alcuni specifici per determinati distretti vascolari
Amlodipina
- emivita 36 ore: meno oscillazioni nelle concentrazioni plasmatiche, meno tachocardia riflessa, semplificazione del dosaggio
- per os ad assorbimento lento
- EV dà tachicardia riflessa immediata
- selettività sul tessuto vascolare
- nelle urgenze ipertensive o nell’angina stabile refrattatia ai ßbloc e nitrati (meno su quella instabile)
Felodipina
- lunga emivita
- maggiore specificità vasale
- azione antiipertensiva per dilatazione aa renale, aumento perfusione, diminuzione SRAA
- utile nello scompenso cardiaco (non puoi usare diltiazem e verapamil)
- non ha azione sul cuore
Isradipina
- azione specifica sul nodo SA, non aumenta FC
- non ha effetti sul NAV
- utile nell’ipertensione, nello scompenso e come antianginoso
Nimodipina
Molto liposolubile
- agisce sui vasi cerebrali, inibisce il vasospasmo (in pz con problemi neurologici associati a vasospasmo post emorragia subaracnoidea)
Nisoldipina
- più potente sulle cells vasali
- molto lipofilo
- vasodilatazione coronarica molto marcata
Lacidipina
- mm liscia vasale
- azione prolungata e insorgenza lenta
- liposolubile
Nicardipina
- simil nifedipina con maggiore selettività per i vasi coronarici
Clevidipina
SOLO EV
- emivita breve rapida insorgenza
- rapidamente metabolizzata da esterasi plasmatiche
Barnidipina
TERZA!! gen
lipofilia molto elevata, rilascio lento e duraturo, maggiore selettività vascolare
- minor numero di effetti collaterali, maggiore protezione di organo
Diidropiridina III gen
Barnidipina
Ivabradina
- inibisce corrente funny-> diminuzione della FC senza inotropismo negativo
- in pz con angina stabile refrattaria ai ßblocc
- CYP3A4
Ranolazina
- inibisce correnti del Na persistenti, indotte dallo stato ischemico del cuore-> meno sodio e meno sovraccarico di calcio (che altererebbe il rilascio del VS, dando maggiore tensione durante la diastole e maggior consumo di O2 da parte del miocardio)
- in terapia aggiuntiva nei pz con angina stabile non sufficientemente controllate
- azione antianginosa senza ridurre FC
Quali sono i farmaci di prima e seconda scelta nell’angina da sforzo?
Prima-> ß bloccanti con comprovati benefici nella malattia coronarica
Seconda-> Ca-ant (ma rappresentano la prima scelta per la prevenzione dell’angina vasospastica, insieme ai nitroderivati) e nitroderivati
