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Farmaci Cardiovascolare > Diuretici > Flashcards

Diuretici Flashcards

1
Q

Dove agiscono i diuretici?

A
  • tratto ascendente spesso dell’ansa di henle
  • tubulo contorto distale
  • dotti collettori
    (alcuni anche a livello del TCP, ma non sono molto funzionali visto che tutto ciò che riduce l’assorbimento a livello prossimale aumenta la presentazione a livello distale, con possibilità di compensazione)
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2
Q

Quali sono le principali classi di diuretici?

A
  • Diuretici dell’ansa (“ad alto tetto”, a livello del tratto ascendente spesso)
  • Diuretici tiazidici (a livello del TCD)
  • Diuretici risparmiatori di potassio, che agiscono a livello dei dotti collettori
    +
  • inibitori dell’anidrasi carbonica (TCP, inducono minor riassorbimento di NAHCO3)
  • diuretici osmotici (TCP e ansa di Henle)
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3
Q

Meccanismi di trasporto a livello tubulare renale

A 
Passivi
- diffusione semplice
- solvent drag
- diffusione attraverso canale
- diffusione mediata da carrier
Attivo
- primario
- secondario
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4
Q

Riassorbimento di Na+ nel rene

A

70% nel TCP
BL:
- ATPasi K+/Na+ dip, sulla membrana basolaterale (permette il riassorbimento di sodio nel fluido interstiziale)
APICALE:
- simporti con glucosio, aa, bicarbonato
- antiporto con il H+
Questo è seguito da acqua, perchè il prossimale è permeabile: aumento della ∂pressione idrostatica tra lo spazio intracellulare e quello interstiziale-> passaggio e assorbimento nei capillari peritubulari

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5
Q

Secrezione di basi organiche a livello renale

A 
A livello BASOLATERALE diffusione facilitata thr (OCT1) OCT2 e OCT3 
A livello APICALE 
MDR1
MATE1
MATE2-K 
OCTN
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6
Q

Secrezione di acidi organici a livello renale

A 
A livello basolaterale:
OAT1
OAT3
in scambio con αchetoglutarico
A livello apicale:
MRP2
MRP4
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7
Q

Riassorbimento degli ioni bicarbonato a livello del TCP

A

Allora tramite lo scambiatore Na+/H+, l’H+ viene estruso a livello del tubulo:
Thr anidrasi carbonica (H+ + HOC3-) si forma H2CO3, che si scinde spontaneamente in H2O e CO2, che rientra nella cellula per diffusione attraverso la membrana.
All’interno della cellula, grazie nuovamente all’azione dell’enzima anidrasi carbonica, la CO2 con H2O forma H2CO3-, ugualmente scissa in H+ (che viene estruso in antiporto con il na, torniamo all’inizio) e HCO3-, riassorbita thr NBCe1

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8
Q

Riassorbimento di Cloro a livello renale

A

Segue il riassorbimento di Na+
APICALE
- nel TCP in antiporto con acido folico/acido ossalico
- nel tratto ascendente spesso dell’ansa di Henle thr NKCC
- a livello del TCD in cotrasporto con il Na
- a livello del dotto collettore in antiporto con lo ione bicarbonato
BASOLATERALE (verso il sangue)
- simporto con K+
- simporto con Na (NCC)
- antiporto con il bicarbonato
- thr canale del cloro

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9
Q

Potassio e rene

A
  • 85% riassorbito a livello del TCP (per via paracellulare)
  • nel tratto ascendente spesso dell’ansa di Henle NKCC ne riassorbe il 10% perchè va in contro a ricircolo
  • nei tubuli distali e nel dotto collettore secrezione attiva del K modulata da aldosterone
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10
Q

Calcio e rene

A
  • 70% nel TCP, come per il K+, riassorbito per via paracellulare
  • 25% nel tratto ascendente spesso dell’ansa di Henle per via paracellulare
  • 5% nel TCD modulato da paratormone (TRVP5)
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11
Q

Diuretici dell’ansa, perchè ad alto tetto?

A

Perchè sono i più efficaci;

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12
Q

Quali sono i diuretici dell’ansa?

A 
Furosemide
Acido etacrino
Torasemide
Piretanide
Bumetanide
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13
Q

Struttura dei diuretici dell’ansa

A 
Sono sulfonamidi
(La torasemide è una sulfanilurea, l'acido etacrino un acido fenossacetico)
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14
Q

Farmacocinetica Furosemide

A
  1. Furosemide
    - escrezione renale, substrato dei meccanismi di trasporto acidi/basi organiche: viene secreta attivamente nel fluido tubulare renale
    - 1/3 metabolizzata a livello renale!
    - biodisponibilità 60%
    - tempo di emivita breve, 1.5h
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15
Q

Chi prediligiamo tra i diuretici dell’ansa e perchè?

A
  1. La torasemide, per la sua maggiore emivita rispetto alla furosemide;
    Also attenzione che con i diuretici devi evitare l’effetto rebound, per cui appena si abbassano le concentrazioni tutto il sodio viene avidamente riassorbito.
    Per cui torasemide in più somministrazioni giornaliere
  2. La torasemide è anche 3 volte più potente, meglio assorbita per os
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16
Q

Quali sono le caratteristiche farmacocinetiche di Torasemide e Piretanide?

A
  • miglior assorbimento, migliore potenza

- torasemide metabolizzata a livello epatico, pirenatide 50 e 50

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17
Q

Meccanismo d’azione dei diuretici dell’ansa?

A

Inibizione del trasportatore NKCC, legandosi al sito per il Cl (perchè il Cl occupa il 50-60%, quindi sono modulabili)
Azione a livello del tratto ascendente spesso dell’ansa di Henle;

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18
Q

Qual è l’azione dell’NKCC e cosa succede a livello del tratto ascendente spesso dell’ansa di Henle?

A

(è un SLC12A1)
Tratto ascendente dell’ansa di Henle;
NKCC permette l’ingresso dal tubulo alla cell di 1Na, 1K, 2Cl;
POI
Il K+ e il Cl- vengono riassorbiti in simporto
Il Na viene riassorbito in antiporto con il K+, che RIENTRA nelle urine thr un canale apicale, detto ROMK o Kir1.1

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19
Q

Qual è la funzione del canale ROMK e di chi permette il riassorbimento?

A

ROMK permette la secrezione dello ione K+, che esce dalla cell perché più concentrato: la cellula si iperpolarizza e permette il riassorbimento di potassio, calcio e magnesio

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20
Q

Quali sono gli effetti farmacologici dei diuretici dell’ansa?

A
  1. Aumento dell’escrezione del Na+ e Cl- (ca.25% del Na)
  2. Escrezione urinaria di Ca e Mg (perché ROMK non va)
  3. Aumento dell’escrezione di K+, (non solo per NKCC ma) perchè l’aumentata presentazione di Na ai siti distali, che causa escrezione di K
  4. Ridotta escrezione di acido urico
  5. Perdita della capacità di concentrare o diluire le urine
  6. Aumento del flusso ematico renale (forse per azione delle PGE)
  7. Blocco del Feedback tubulo-glomerulare
  8. Aumento capacitanza venosa, venodilatazione
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21
Q

Quali ioni vengono maggiormente secreti nelle urine con l’uso dei diuretici dell’ansa?

A
  1. Sodio e Cloro
    - perché si blocca la NKCC
  2. Potassio
    - sia per il blocco della NKCC ma anche per l’aumentata presentazione dello ione sodio a livello distale, dove aumenta l’escrezione del K
  3. Magnesio e Calcio
    - perchè il blocco di ROMK impedisce la creazione del gradiente elettrochimico che permette il riassorbimento paracellulare
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22
Q

Perché perdi la capacità di concentrare/concentrare le urine con i diuretici dell’ansa?

A

La parte sx del nefrone (tratto ascendente sottile e spesso dell’ansa di Henle, e TCD) sono impermeabili all’acqua, quindi permettono la formazione di urine diluite;
Il riassorbimento di Na a livello del tratto ascendente spesso è invece alla base della capacità di concentrare le urine;
Ecco che questa capacità si perde: il pz deve essere idratato adeguatamente

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23
Q

Quali sono gli effetti indesiderati dei diuretici dell’ansa?

A
  1. Alterazione del bilancio elettrolitico (iponatremia, deplezione del volume extracell)
    - collasso cardiocircolatorio
    - ipotensione acuta
    - episodi tromboembolici
  2. Alcalosi ipocloremica
  3. Ototossicità
    - orecchio pieno, ottusità, ipoacusia
    - alterazione vestibolari come vertigini o capogiri
  4. Effetti dismetabolici
    - iperuricemia
    - iperglicemia
    - dislipidemia,
    - ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia
  5. Fotosensibilizzazione
  6. Disturbi GI
  7. Parestesie
  8. Depressione midollare
24
Q

Quali sono gli usi clinici dei diuretici dell’ansa?

A
  • Edema polmonare acuto
  • Scompenso cardiaco congestizio (non riducono la mortalità ma gestiscono gli edemi)
  • Ipertensione arteriosa (anche se i più usati sono i tiazidici)
  • Situazioni edemigene (sindrome nefrosica, IRC, edema e ascite nella cirrosi epatica)
  • Ipercalcemia (per emergenza)
25
Q

Diuretici tiazidici, struttra

A
  • Sono a struttura benzotiaDIAzidica (anello benzenico, atomo di zolfo, due atomi di azoto)
  • > succeduti dai tiazid-like, senza anello
26
Q

Diuretici tiazidici, quali sono?

A 
-. Idroclorotiazide (che è l'unico con struttura tiazidica ancora in commercio)
Tiazid-like:
-. Clortalidone
-. Indapamide
-. Metolazone
27
Q

Confronto tra tiazidici

A
  1. I tiazid-like hanno emivita più lunga dell’idroclorotiazide
    14 ore per metolazone
    14 ore per indapamide
    50 h per clortalidone
  2. Potenza
    - Indapamide è la più potente in assoluto (20 x idroclorotiazide)
    - Clortalidone equip con idroclorotiazide
    - Metolazone 10x
28
Q

Vie di eliminazione dei diuretici tiazidici

A
  • Idroclorotiazide, via renale immodificata, come Clortalidone e Metolazone
  • Indapamide per metabolismo epatico
29
Q

Meccanismo d’azione dei diuretici tiazidici

A
  • Agiscono a livello del TCD legando ENCC1: è un simporto Na+/Cl- (12A3)
  • Si legano ad un sito comune sui legami ionici, prende entrambi i siti di legame
  • Inibendo il riassorbimento di Na, aumenta il riassorbimento di Ca++
    CREDO PERCHE’ a livello basolaterale viene riassorbito con uno scambiatore con il Na+. Diminuendo il livello di Na intracellulare questo viene potenziato;
30
Q

Quali sono gli effetti farmacologici dei diuretici tiazidici?

A
  1. Aumento dell’escrezione di Na+ (fino al 5%)
  2. Aumento dell’escrezione di K+ (sempre per aumento presentazione distale)
  3. Riduzione della capacità di diluire le urine MA immodificata quella di concentrare le urine (L’ansa discendente spessa non è interessata)
31
Q

Qual è la differenza tra i diuretici tiazidici e quelli dell’ansa?

A

Principalmente l’efficacia;
Per i diuretici dell’ansa abbiamo una curva concentrazione/risposta piena sigmoidale;
Per i tiazidici arriviamo ad un 5% massimo di effetto con una scarsa relazione dose-risposta;

32
Q

Quali sono gli effetti indesiderati dei tiazidici?

A
  1. Alterazione del bilancio idroelettrico
    - ipotensione acuta, iponatremia, ipokalemia, ipocloremia
  2. Ipercalcemia
  3. Alcalosi metabolica
  4. Iperuricemia
  5. Intolleranza al glucosio
  6. Dislipidemia
  7. Effetti neurotossici (vertigini, cefalea e parestesie, senza effetti ototossici)
  8. Effetti GU
  9. Displasie ematiche
  10. Reazioni cutanee da fotosensibilizzazione
33
Q

Usi clinici dei diuretici tiazidici

A 
Situazioni edemigene
Edema nello scompenso cardiaco congestizio
Sindrome nefrosica, cirrosi ep
Ipertensione essenziale (PIU' USATI!)
Nefrolitiasi e osteoporosi
34
Q

Quali sono le classi dei diuretici risparmiatori di potassio?

A

Si dividono in due sottoclassi:

  • Bloccanti del canale del Na
  • Antagonisti sui recettori mineralcorticoidi
35
Q

Bloccanti dei canali del Na come diuretici, quali sono?

A

Amiloride

Triamterene (poco usato) (breve emivita ma migliore biodisponibilità)

36
Q

Meccanismo d’azione dei bloccanti del canale del Na

A

Bloccano i canali ENaC in tubulo distale e dotti collettori;

37
Q

Canali Enac, funzionamento

A

Localizzati nel TD e nei dotti collettori;
- sono caratteristici perchè aperti a potenziale di membrana a riposo, permettono l’ingresso di sodio nella cellula perchè il livelli dello stesso vengono abbassati da una pompa Na/K sul versante apicale
PORTA A
- Riassorbimento di Na
- Escrezione di K

38
Q

Quali sono gli effetti farmacologici dell’Amiloride?

A

Lieve aumento dell’escrezione di sodio e cloro (ca 2%)

porta a riduzione del potenziale transepiteliale con MINORE escrezione di idrogenioni, potassio, calcio e magnesio

39
Q

Perchè risparmiatori di potassio?

A

C’è un meccanismo di secrezione attiva del potassio collegata con il riassorbimento di sodio. (la pompa K+Na+ATPasi, quella sulle cells principali del TCD)
Inibendo il canale del Na la membrana si iperpolarizza e il potassio non viene secreto

40
Q

Usi clinici dei bloccanti del canale del Na

A

In genere in associazione con altri diuretici, perchè riducono l’aumento di secrezione del K che si ha con altri diuretici (ansa e tiazidici)

41
Q

Effetti indesiderati bloccanti del canale del Na

A
  • Iperkalemia (no in pz con insufficienza renale, con ace inh o con integratori di K)
  • disturbi GI (nausea, vomito e diarrea)
  • cefalea
    TRIAMTERENE di gran lunga meno tollerato: crampi, capogiri, intolleranza al glucosio, urolitiasi, nefrite interstiziale…
42
Q

Meccanismo d’azione dell’aldosterone

A

L’aldosterone induce ritenzione idro-salina ed escrezione di ioni K e H, legando i recettori per i mineralcorticoidi a livello intracellulare-> viene modificata la trascrizione genica, i geni coinvolti sono gli AIP (aldosterone-induced proteins), che inducono la trascrizione dell’ATPasi K+/Na+ e del canale ENaC;
ERK aumenta l’ubiquitinazione e degradazione della pompa

43
Q

Quali sono gli antagonisti dell’aldosterone?

A 
Spironolattone (progenitore)
Canrenone
Canrenoato di K
Eplerenone
(metaboliti)
44
Q

Quali sono le ≠ tra i vari antagonisti dell’aldosterone?

A

Lo spironolattone ha emivita di 1.5h, ed è ampiamente metabolizzato a livello epatico;
Il canrenone è il principale metabolita attivo, con emivita maggiore (4-22h), anche esso metabolizzato ampiamente
Il Canrenoato di K ha una migliore biodisponibilità
L’Eplerenone (ultimo) non lega i recettori per androgeni e progestinici

45
Q

Usi clinici degli inibitori dell’aldosterone

A
  • Edema e ipertensione arteriosa (in associazione)
  • Nel cirrotico, per edema e ascite
  • Nel pz con scompenso cardiaco congestizio (ne aumentano la sopravvivenza)
  • Nel pz con iperaldosteronismo primario
46
Q

Quali sono gli effetti indesiderati degli inibitori dell’aldosterone?

A
  • iperkalemia
  • interazione con i recettori per gli altri ormoni steroidei (con ginecomastia, impotenza, riduzione della libido/irsutismo, irregolarità mestruali e modificazione del timbro della voce)-> non l’eplerenone il cui gruppo epossidico impedisce quesra interazione
  • effetti GI (diarrea e tossicità gastrica)
  • effetti sull’SNC (sedazione)
47
Q

Inibitori dell’anidrasi carbonica, quali sono?

A

Acetazolamide
Diclorfenamide
Metazolamide

48
Q

Qual è la funzione dell’anidrasi carbonica?

A

E’ presente sia a livello citoplasmatico che a livello della membrana plasmatica;
A livello del TCP c’è un antiporto Na+H+ (che sfrutta il gradiente creato dalla pompa Na+K+) per estrudere ioni H+ nel lume. Questi reagiscono con l’HCO3- per formare H2CO3, rapidamente scissa thr l’AC in H2O e CO2. La CO2 diffonde rapidamente nella membrana, e all’interno della cellula reagisce nuovamente con una molecola di H2O formando H2CO3 (thr AC)
QUINDI lo ione bicarbonato esce dalla membrana basolaterale e rientra nel plasma;

49
Q

Qual è l’effetto degli inibitori dell’anidrasi carbonica a livello renale?

A

Inibizione sia della forma citoplasmatica sia della forma di membrana-> blocco quasi totale del riassorbimento di NaHCO3 nel TP;
Aumenta rapidamente l’escrezione di HCO3- (35% del carico filtrato), con un aumento dell’escrezione di Cl e Na, oltre che di K+ (per aum pres)
Gli effetti si autolimitano per l’acidosi metabolica che tende ad instaurarsi

ALSO -| riass del tratto prossimale provoca aumento di soluti a livello della macula densa-> feedback TG-> innalzamento R nell’a. afferente-> RIDUZIONE del flusso ematico renale

50
Q

Quali sono gli effetti extra renali degli inibitori dell’AC?

A
  • riduzione della formazione di umor acqueo a livello oculare e riduzione della pressione
  • acetazolamide causa parestesie
  • acetazolamide causa vasodilatazione (non ril clinc)
51
Q

Quali sono gli effetti indesiderati degli inibitori dell’AC?

A

Sono sulfamidici! Possono dare depressione del midollo osseo, tossicità cutanea, lesioni renali e lesioni allergiche
ALSO
- passaggio di NH3 a livello sistemico con peggioramento dell’encefalopatia epatica
- calcoli per precipitazione di sali di fosfato
- peggioramento acidosi metabolica o respiratoria
- riduzione velocità escrezione basi organiche deboli

52
Q

Quali sono gli usi terapeutici degli inibitori dell’AC?

A
  • in associazione ad altri diuretici, potenziandone l’azione natriuretica
  • glaucoma ad angolo aperto
  • correzione alcalosi metabolca
53
Q

Diuretici osmotici?

A

Filtrati spontaneamente nel glomerulo, vengono riassorbiti in maniera limitata nel tubulo renale e sono inerti dal punto di vista farmacologico. Aumentano l’osmolarità del plasma e del liquido tubulare;
L’acqua esce dai compartimenti intracellulari negli extracellulari, diminuisce la viscosità del sangue e viene inibito il rilascio di renina-> incremento ematico renale;
Incremento ematico renale richiama NaCl e urea dall’interstizio, riducendo l’ipertonia di questa zona;
La minore ipertonia determina riduzione della Q di acqua richiamata a livello del tratto discendente dell’ansa di H, che limita il riassorbimento passivo di NaCl nel tratto ascendente

54
Q

Quali sono i diuretici osmotici?

A

Glicerolo
Isosorbide
Mannitolo
Urea

55
Q

Quali sono gli effetti dei diuretici osmotici?

A
  • aumento dell’escrezione urinaria di quasi tutti gli elettroliti
  • aumento del flusso ematico renale con VFG scarsamente modificata
56
Q

Quali sono gli effetti indesiderati dei diuretici osmotici?

A
  • Nei pz con scompenso cardiaco e congestione polmonare, possiamo avere edema polmonare conclamato
  • La fuoriuscita di acqua causa iponatremia-> nausea, vomito, cefalea
  • Il glicerolo può dare iperglicemia se metabolizzato
57
Q

Quali sono gli usi terapeutici dei diuretici osmotici?

A
  • Il mannitolo nella sindrome da squilibrio da dialisi
  • Determinano aumento della pressione osmotica nel plasma, togliendo acqua dall’occhio e dal cervello; -> in ambito oculistico negli attacchi acuti di glaucoma;
  • Mannitolo e urea per ridurre edema e massa cerebrale prim e dopo interventi di neurochirurgia

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