Diuretici Flashcards
Dove agiscono i diuretici?
- tratto ascendente spesso dell’ansa di henle
- tubulo contorto distale
- dotti collettori
(alcuni anche a livello del TCP, ma non sono molto funzionali visto che tutto ciò che riduce l’assorbimento a livello prossimale aumenta la presentazione a livello distale, con possibilità di compensazione)
Quali sono le principali classi di diuretici?
- Diuretici dell’ansa (“ad alto tetto”, a livello del tratto ascendente spesso)
- Diuretici tiazidici (a livello del TCD)
- Diuretici risparmiatori di potassio, che agiscono a livello dei dotti collettori
+ - inibitori dell’anidrasi carbonica (TCP, inducono minor riassorbimento di NAHCO3)
- diuretici osmotici (TCP e ansa di Henle)
Meccanismi di trasporto a livello tubulare renale
Passivi - diffusione semplice - solvent drag - diffusione attraverso canale - diffusione mediata da carrier Attivo - primario - secondario
Riassorbimento di Na+ nel rene
70% nel TCP
BL:
- ATPasi K+/Na+ dip, sulla membrana basolaterale (permette il riassorbimento di sodio nel fluido interstiziale)
APICALE:
- simporti con glucosio, aa, bicarbonato
- antiporto con il H+
Questo è seguito da acqua, perchè il prossimale è permeabile: aumento della ∂pressione idrostatica tra lo spazio intracellulare e quello interstiziale-> passaggio e assorbimento nei capillari peritubulari
Secrezione di basi organiche a livello renale
A livello BASOLATERALE diffusione facilitata thr (OCT1) OCT2 e OCT3 A livello APICALE MDR1 MATE1 MATE2-K OCTN
Secrezione di acidi organici a livello renale
A livello basolaterale: OAT1 OAT3 in scambio con αchetoglutarico A livello apicale: MRP2 MRP4
Riassorbimento degli ioni bicarbonato a livello del TCP
Allora tramite lo scambiatore Na+/H+, l’H+ viene estruso a livello del tubulo:
Thr anidrasi carbonica (H+ + HOC3-) si forma H2CO3, che si scinde spontaneamente in H2O e CO2, che rientra nella cellula per diffusione attraverso la membrana.
All’interno della cellula, grazie nuovamente all’azione dell’enzima anidrasi carbonica, la CO2 con H2O forma H2CO3-, ugualmente scissa in H+ (che viene estruso in antiporto con il na, torniamo all’inizio) e HCO3-, riassorbita thr NBCe1
Riassorbimento di Cloro a livello renale
Segue il riassorbimento di Na+
APICALE
- nel TCP in antiporto con acido folico/acido ossalico
- nel tratto ascendente spesso dell’ansa di Henle thr NKCC
- a livello del TCD in cotrasporto con il Na
- a livello del dotto collettore in antiporto con lo ione bicarbonato
BASOLATERALE (verso il sangue)
- simporto con K+
- simporto con Na (NCC)
- antiporto con il bicarbonato
- thr canale del cloro
Potassio e rene
- 85% riassorbito a livello del TCP (per via paracellulare)
- nel tratto ascendente spesso dell’ansa di Henle NKCC ne riassorbe il 10% perchè va in contro a ricircolo
- nei tubuli distali e nel dotto collettore secrezione attiva del K modulata da aldosterone
Calcio e rene
- 70% nel TCP, come per il K+, riassorbito per via paracellulare
- 25% nel tratto ascendente spesso dell’ansa di Henle per via paracellulare
- 5% nel TCD modulato da paratormone (TRVP5)
Diuretici dell’ansa, perchè ad alto tetto?
Perchè sono i più efficaci;
Quali sono i diuretici dell’ansa?
Furosemide Acido etacrino Torasemide Piretanide Bumetanide
Struttura dei diuretici dell’ansa
Sono sulfonamidi (La torasemide è una sulfanilurea, l'acido etacrino un acido fenossacetico)
Farmacocinetica Furosemide
- Furosemide
- escrezione renale, substrato dei meccanismi di trasporto acidi/basi organiche: viene secreta attivamente nel fluido tubulare renale
- 1/3 metabolizzata a livello renale!
- biodisponibilità 60%
- tempo di emivita breve, 1.5h
Chi prediligiamo tra i diuretici dell’ansa e perchè?
- La torasemide, per la sua maggiore emivita rispetto alla furosemide;
Also attenzione che con i diuretici devi evitare l’effetto rebound, per cui appena si abbassano le concentrazioni tutto il sodio viene avidamente riassorbito.
Per cui torasemide in più somministrazioni giornaliere - La torasemide è anche 3 volte più potente, meglio assorbita per os
Quali sono le caratteristiche farmacocinetiche di Torasemide e Piretanide?
- miglior assorbimento, migliore potenza
- torasemide metabolizzata a livello epatico, pirenatide 50 e 50
Meccanismo d’azione dei diuretici dell’ansa?
Inibizione del trasportatore NKCC, legandosi al sito per il Cl (perchè il Cl occupa il 50-60%, quindi sono modulabili)
Azione a livello del tratto ascendente spesso dell’ansa di Henle;
Qual è l’azione dell’NKCC e cosa succede a livello del tratto ascendente spesso dell’ansa di Henle?
(è un SLC12A1)
Tratto ascendente dell’ansa di Henle;
NKCC permette l’ingresso dal tubulo alla cell di 1Na, 1K, 2Cl;
POI
Il K+ e il Cl- vengono riassorbiti in simporto
Il Na viene riassorbito in antiporto con il K+, che RIENTRA nelle urine thr un canale apicale, detto ROMK o Kir1.1
Qual è la funzione del canale ROMK e di chi permette il riassorbimento?
ROMK permette la secrezione dello ione K+, che esce dalla cell perché più concentrato: la cellula si iperpolarizza e permette il riassorbimento di potassio, calcio e magnesio
Quali sono gli effetti farmacologici dei diuretici dell’ansa?
- Aumento dell’escrezione del Na+ e Cl- (ca.25% del Na)
- Escrezione urinaria di Ca e Mg (perché ROMK non va)
- Aumento dell’escrezione di K+, (non solo per NKCC ma) perchè l’aumentata presentazione di Na ai siti distali, che causa escrezione di K
- Ridotta escrezione di acido urico
- Perdita della capacità di concentrare o diluire le urine
- Aumento del flusso ematico renale (forse per azione delle PGE)
- Blocco del Feedback tubulo-glomerulare
- Aumento capacitanza venosa, venodilatazione
Quali ioni vengono maggiormente secreti nelle urine con l’uso dei diuretici dell’ansa?
- Sodio e Cloro
- perché si blocca la NKCC - Potassio
- sia per il blocco della NKCC ma anche per l’aumentata presentazione dello ione sodio a livello distale, dove aumenta l’escrezione del K - Magnesio e Calcio
- perchè il blocco di ROMK impedisce la creazione del gradiente elettrochimico che permette il riassorbimento paracellulare
Perché perdi la capacità di concentrare/concentrare le urine con i diuretici dell’ansa?
La parte sx del nefrone (tratto ascendente sottile e spesso dell’ansa di Henle, e TCD) sono impermeabili all’acqua, quindi permettono la formazione di urine diluite;
Il riassorbimento di Na a livello del tratto ascendente spesso è invece alla base della capacità di concentrare le urine;
Ecco che questa capacità si perde: il pz deve essere idratato adeguatamente
Quali sono gli effetti indesiderati dei diuretici dell’ansa?
- Alterazione del bilancio elettrolitico (iponatremia, deplezione del volume extracell)
- collasso cardiocircolatorio
- ipotensione acuta
- episodi tromboembolici - Alcalosi ipocloremica
- Ototossicità
- orecchio pieno, ottusità, ipoacusia
- alterazione vestibolari come vertigini o capogiri - Effetti dismetabolici
- iperuricemia
- iperglicemia
- dislipidemia,
- ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia - Fotosensibilizzazione
- Disturbi GI
- Parestesie
- Depressione midollare
Quali sono gli usi clinici dei diuretici dell’ansa?
- Edema polmonare acuto
- Scompenso cardiaco congestizio (non riducono la mortalità ma gestiscono gli edemi)
- Ipertensione arteriosa (anche se i più usati sono i tiazidici)
- Situazioni edemigene (sindrome nefrosica, IRC, edema e ascite nella cirrosi epatica)
- Ipercalcemia (per emergenza)
Diuretici tiazidici, struttra
- Sono a struttura benzotiaDIAzidica (anello benzenico, atomo di zolfo, due atomi di azoto)
- > succeduti dai tiazid-like, senza anello
Diuretici tiazidici, quali sono?
-. Idroclorotiazide (che è l'unico con struttura tiazidica ancora in commercio) Tiazid-like: -. Clortalidone -. Indapamide -. Metolazone
Confronto tra tiazidici
- I tiazid-like hanno emivita più lunga dell’idroclorotiazide
14 ore per metolazone
14 ore per indapamide
50 h per clortalidone - Potenza
- Indapamide è la più potente in assoluto (20 x idroclorotiazide)
- Clortalidone equip con idroclorotiazide
- Metolazone 10x
Vie di eliminazione dei diuretici tiazidici
- Idroclorotiazide, via renale immodificata, come Clortalidone e Metolazone
- Indapamide per metabolismo epatico
Meccanismo d’azione dei diuretici tiazidici
- Agiscono a livello del TCD legando ENCC1: è un simporto Na+/Cl- (12A3)
- Si legano ad un sito comune sui legami ionici, prende entrambi i siti di legame
- Inibendo il riassorbimento di Na, aumenta il riassorbimento di Ca++
CREDO PERCHE’ a livello basolaterale viene riassorbito con uno scambiatore con il Na+. Diminuendo il livello di Na intracellulare questo viene potenziato;
Quali sono gli effetti farmacologici dei diuretici tiazidici?
- Aumento dell’escrezione di Na+ (fino al 5%)
- Aumento dell’escrezione di K+ (sempre per aumento presentazione distale)
- Riduzione della capacità di diluire le urine MA immodificata quella di concentrare le urine (L’ansa discendente spessa non è interessata)
Qual è la differenza tra i diuretici tiazidici e quelli dell’ansa?
Principalmente l’efficacia;
Per i diuretici dell’ansa abbiamo una curva concentrazione/risposta piena sigmoidale;
Per i tiazidici arriviamo ad un 5% massimo di effetto con una scarsa relazione dose-risposta;
Quali sono gli effetti indesiderati dei tiazidici?
- Alterazione del bilancio idroelettrico
- ipotensione acuta, iponatremia, ipokalemia, ipocloremia - Ipercalcemia
- Alcalosi metabolica
- Iperuricemia
- Intolleranza al glucosio
- Dislipidemia
- Effetti neurotossici (vertigini, cefalea e parestesie, senza effetti ototossici)
- Effetti GU
- Displasie ematiche
- Reazioni cutanee da fotosensibilizzazione
Usi clinici dei diuretici tiazidici
Situazioni edemigene Edema nello scompenso cardiaco congestizio Sindrome nefrosica, cirrosi ep Ipertensione essenziale (PIU' USATI!) Nefrolitiasi e osteoporosi
Quali sono le classi dei diuretici risparmiatori di potassio?
Si dividono in due sottoclassi:
- Bloccanti del canale del Na
- Antagonisti sui recettori mineralcorticoidi
Bloccanti dei canali del Na come diuretici, quali sono?
Amiloride
Triamterene (poco usato) (breve emivita ma migliore biodisponibilità)
Meccanismo d’azione dei bloccanti del canale del Na
Bloccano i canali ENaC in tubulo distale e dotti collettori;
Canali Enac, funzionamento
Localizzati nel TD e nei dotti collettori;
- sono caratteristici perchè aperti a potenziale di membrana a riposo, permettono l’ingresso di sodio nella cellula perchè il livelli dello stesso vengono abbassati da una pompa Na/K sul versante apicale
PORTA A
- Riassorbimento di Na
- Escrezione di K
Quali sono gli effetti farmacologici dell’Amiloride?
Lieve aumento dell’escrezione di sodio e cloro (ca 2%)
porta a riduzione del potenziale transepiteliale con MINORE escrezione di idrogenioni, potassio, calcio e magnesio
Perchè risparmiatori di potassio?
C’è un meccanismo di secrezione attiva del potassio collegata con il riassorbimento di sodio. (la pompa K+Na+ATPasi, quella sulle cells principali del TCD)
Inibendo il canale del Na la membrana si iperpolarizza e il potassio non viene secreto
Usi clinici dei bloccanti del canale del Na
In genere in associazione con altri diuretici, perchè riducono l’aumento di secrezione del K che si ha con altri diuretici (ansa e tiazidici)
Effetti indesiderati bloccanti del canale del Na
- Iperkalemia (no in pz con insufficienza renale, con ace inh o con integratori di K)
- disturbi GI (nausea, vomito e diarrea)
- cefalea
TRIAMTERENE di gran lunga meno tollerato: crampi, capogiri, intolleranza al glucosio, urolitiasi, nefrite interstiziale…
Meccanismo d’azione dell’aldosterone
L’aldosterone induce ritenzione idro-salina ed escrezione di ioni K e H, legando i recettori per i mineralcorticoidi a livello intracellulare-> viene modificata la trascrizione genica, i geni coinvolti sono gli AIP (aldosterone-induced proteins), che inducono la trascrizione dell’ATPasi K+/Na+ e del canale ENaC;
ERK aumenta l’ubiquitinazione e degradazione della pompa
Quali sono gli antagonisti dell’aldosterone?
Spironolattone (progenitore) Canrenone Canrenoato di K Eplerenone (metaboliti)
Quali sono le ≠ tra i vari antagonisti dell’aldosterone?
Lo spironolattone ha emivita di 1.5h, ed è ampiamente metabolizzato a livello epatico;
Il canrenone è il principale metabolita attivo, con emivita maggiore (4-22h), anche esso metabolizzato ampiamente
Il Canrenoato di K ha una migliore biodisponibilità
L’Eplerenone (ultimo) non lega i recettori per androgeni e progestinici
Usi clinici degli inibitori dell’aldosterone
- Edema e ipertensione arteriosa (in associazione)
- Nel cirrotico, per edema e ascite
- Nel pz con scompenso cardiaco congestizio (ne aumentano la sopravvivenza)
- Nel pz con iperaldosteronismo primario
Quali sono gli effetti indesiderati degli inibitori dell’aldosterone?
- iperkalemia
- interazione con i recettori per gli altri ormoni steroidei (con ginecomastia, impotenza, riduzione della libido/irsutismo, irregolarità mestruali e modificazione del timbro della voce)-> non l’eplerenone il cui gruppo epossidico impedisce quesra interazione
- effetti GI (diarrea e tossicità gastrica)
- effetti sull’SNC (sedazione)
Inibitori dell’anidrasi carbonica, quali sono?
Acetazolamide
Diclorfenamide
Metazolamide
Qual è la funzione dell’anidrasi carbonica?
E’ presente sia a livello citoplasmatico che a livello della membrana plasmatica;
A livello del TCP c’è un antiporto Na+H+ (che sfrutta il gradiente creato dalla pompa Na+K+) per estrudere ioni H+ nel lume. Questi reagiscono con l’HCO3- per formare H2CO3, rapidamente scissa thr l’AC in H2O e CO2. La CO2 diffonde rapidamente nella membrana, e all’interno della cellula reagisce nuovamente con una molecola di H2O formando H2CO3 (thr AC)
QUINDI lo ione bicarbonato esce dalla membrana basolaterale e rientra nel plasma;
Qual è l’effetto degli inibitori dell’anidrasi carbonica a livello renale?
Inibizione sia della forma citoplasmatica sia della forma di membrana-> blocco quasi totale del riassorbimento di NaHCO3 nel TP;
Aumenta rapidamente l’escrezione di HCO3- (35% del carico filtrato), con un aumento dell’escrezione di Cl e Na, oltre che di K+ (per aum pres)
Gli effetti si autolimitano per l’acidosi metabolica che tende ad instaurarsi
ALSO -| riass del tratto prossimale provoca aumento di soluti a livello della macula densa-> feedback TG-> innalzamento R nell’a. afferente-> RIDUZIONE del flusso ematico renale
Quali sono gli effetti extra renali degli inibitori dell’AC?
- riduzione della formazione di umor acqueo a livello oculare e riduzione della pressione
- acetazolamide causa parestesie
- acetazolamide causa vasodilatazione (non ril clinc)
Quali sono gli effetti indesiderati degli inibitori dell’AC?
Sono sulfamidici! Possono dare depressione del midollo osseo, tossicità cutanea, lesioni renali e lesioni allergiche
ALSO
- passaggio di NH3 a livello sistemico con peggioramento dell’encefalopatia epatica
- calcoli per precipitazione di sali di fosfato
- peggioramento acidosi metabolica o respiratoria
- riduzione velocità escrezione basi organiche deboli
Quali sono gli usi terapeutici degli inibitori dell’AC?
- in associazione ad altri diuretici, potenziandone l’azione natriuretica
- glaucoma ad angolo aperto
- correzione alcalosi metabolca
Diuretici osmotici?
Filtrati spontaneamente nel glomerulo, vengono riassorbiti in maniera limitata nel tubulo renale e sono inerti dal punto di vista farmacologico. Aumentano l’osmolarità del plasma e del liquido tubulare;
L’acqua esce dai compartimenti intracellulari negli extracellulari, diminuisce la viscosità del sangue e viene inibito il rilascio di renina-> incremento ematico renale;
Incremento ematico renale richiama NaCl e urea dall’interstizio, riducendo l’ipertonia di questa zona;
La minore ipertonia determina riduzione della Q di acqua richiamata a livello del tratto discendente dell’ansa di H, che limita il riassorbimento passivo di NaCl nel tratto ascendente
Quali sono i diuretici osmotici?
Glicerolo
Isosorbide
Mannitolo
Urea
Quali sono gli effetti dei diuretici osmotici?
- aumento dell’escrezione urinaria di quasi tutti gli elettroliti
- aumento del flusso ematico renale con VFG scarsamente modificata
Quali sono gli effetti indesiderati dei diuretici osmotici?
- Nei pz con scompenso cardiaco e congestione polmonare, possiamo avere edema polmonare conclamato
- La fuoriuscita di acqua causa iponatremia-> nausea, vomito, cefalea
- Il glicerolo può dare iperglicemia se metabolizzato
Quali sono gli usi terapeutici dei diuretici osmotici?
- Il mannitolo nella sindrome da squilibrio da dialisi
- Determinano aumento della pressione osmotica nel plasma, togliendo acqua dall’occhio e dal cervello; -> in ambito oculistico negli attacchi acuti di glaucoma;
- Mannitolo e urea per ridurre edema e massa cerebrale prim e dopo interventi di neurochirurgia
