Farmaci glucocorticoidi Flashcards
Molecole steroidee, caratteristiche
Sono estremamente lipofile, passano bene le mebrane cellulari.
Sono divise in due classi:
- Corticosteroidi, cioè Glucocorticoidi e Mineralcorticoidi
- Androgeni
Gli ormoni corticosurrenalici sono controllati dall’ACTH, liberato a livello ipofisiario, mentre l’aldosterone è sotto il controllo anche dell’Angiotensina
Meccanismo della sintesi degli steroidi corticali
- Non sono immagazzinati, ma velocemente prodotti in seguito ad uno stimolo
- Il colesterolo viene captato (recettore LDL) e trasportato a livello della membrana mitocondriale interna, dove sono i CYP, per essere convertito in pregnenolone o progesterone. L’enzima responsabile è StAR (steroid acute regulatory protein), attivata da ACTH, LH, Angiotensina, ßHCG e cAMP (che aumenta in risposta ai precedenti ormoni)
Recettori dei glucocorticoidi
E’ il recettore nucleare CR, normalmente sequestrato nel citoplasma da HSP70 e 90. Quando il recettore si lega al cortisolo queste vengono liberate e dimerizzano, traslocando a livello nucleare.
CR è un fattore di trascrizione attivato da ligando, che attiva la trasduzione di parti di DNA dette GRE (gluc resp elem), che codificano per diverse proteine.
Vanno anche a legare NFkB.
Struttura dei cortisonici
Hanno 4 anelli condensati, e modificazioni su ognuno dei 4 anelli porta a modifica delle proprietà del cortisonico (sia dinamico che cinetico)
Il cortisone e il cortisolo hanno uno stato di equilibrio, in cui il carbonio passa dalla forma chetonica alla forma ossidrilica, tramite l’azione dell’11ßHSD.
Effetti metabolici dei glucocorticoidi
- Gluconeogenesi
- Aumento captazione aa
- Aumeno deposizione di glicogeno
- Mobilizzano aa
- Aumento della lipolisi
Effetti catabolici dei glucocorticoidi
A livello di tessuto linfatico, connettivo, mm, grasso e cute.
Avremo:
- diminuzione massa muscolare
- assottigliamento cutaneo
- osteoporosi
- atrofia tessuto linfatico
- nei bambini riduce la crescita (effetto non compensato dal GH)
Effetti sull’SNC dei glucocorticoidi
Pz con insufficienza surrenalica:
depressione, apatia, irritabilità
Pz con elevati livelli:
aumento tono umore, euforia, insonnia (raramente ansia, depressione e psicosi)
Effetto antiinfiammatorio e immunosoppressiorio dei glucocorticoidi, perchè?
Riduzione dell’infiammazione:
- Aumento sintesi lipocortine (inibitori endogeni della PLA2)
- Soppressione citochine infiammatorie, chemochine e mediatori dell’infiammazione
- Effetti sui leucociti (dopo breve somministrazione si ha aumento neutrofili in circolo, diminuzione linfociti circolanti e inibizione dei macrofagi tissutali e APC)
- Inibizione iNOS
- Inibizione TNFa, IL1, IL12, INFg
- Diminuzione sintesi PGE, PAF e leucotrieni
- Inattivazione COX2
- Diminuzione permeabilità capillare
- Inibizione del complemento
- Inibizione produzione AB
Quali fasi del processo infiammatorio sono inibite dai glucocorticoidi?
- Le prime fasi del processo infiammatorio (edema, fibrina, dilatazione capillare, migrazione dei leucociti, attività fagocitaria)
- Le manifestazioni successive (proliferazione capillari e fibroblasti, deposizione collagene e cicatrizzazione)
- Riducono anche la produzione di anticorpi
NFkB e glucocorticoidi
NFkB è un fattore di trascrizione costitutivamente inibito da fattori di inibizione e attivato da citochine, virus, ros.
Ha il compito di amplificare la risposta infiammatoria.
I glucocorticoidi inibiscono questo:
1. Aumentano la sintesi del fattore inibitorio di NFkB, che ne blocca la traslocazione
2. Blocca direttamente l’azione di NFkB (NON secondo Pozzoli pare)
Quali sono in a nutshell gli effetti dei corticosteroidi sull’espressione genica?
- Effetto diretto, Transattivazione (di geni antiinfiammatori)
- Effetto indiretto, Transrepressione (di geni proinfiammatori)
- Attività non genomiche su secondi messaggeri (PI3K, MAPK)
Quali sono i geni transattivati dai glucocorticoidi?
- Lipocortina
- Recettore adrenergico ß2 (facilitazione azione adrenergica!!!, tipo negli asmatici)
- Secretory leucocyte inhibitory protein
- IL-1R2 (decoy receptor)
- IL1-RA (antagonista del recettore IL1)
- IkBa (inibitore di NFkB)
IL-1 e corticosteroidi. Che funzione hanno e che fanno?
la famiglia delle IL-1 è composta da 2 interleuchine: ILα e ILß, e da due recettori, IL1R1 e IL1R2. In più c’è pure un antagonista IL1Ra.
Il recettore di tipo 1 è quello con gli effetti proinfiammatori, mentre il tipo 2 è un recettore decoy, che non genera risposta quando lega l’IL1, di fatto abbassandone le proprietà infiammatorie.
IL1Ra è invece un antagonista, che ha la fx di legare il recettore IL1 e inattivarlo.
I GC aumentano la sintesi di IL1R2 e IL1Ra.
Quali sono i geni transrepressi dai glucocorticoidi?
- Citochine (IL1, IL2, IL3, IL4, IL5, IL6, IL8, IL11, IL13, TNFα)
- Chemochine
- Enzimi (iNOS, COX2)
- Molecole di adesione (iCAM, vCAM)
- Recettori (Bradichinina, Tachicrinina)
Il recettore dei glucocorticoidi agisce solo come dimero?
No, anche come monomero: tipo inibizione di NFKb e AP1, quindi effetti transrepressivi.
Il dimero ha effetti di transattivazione ma anche effetti catabolici.
Quindi si potrebbero sviluppare molecole che attivano solo monomeri, senza dare side effects.
Quali cellule sono coinvolte nell’attività immunosoppressiva dei GC?
Tutte! Neutrofili, Basofili, Monociti-macrofagi, Linfociti (più T che B) e Eosinofili
Forme farmaceutiche dei GC
- per os
- gli esteri idrosolubili del cortisolo possono essere somministrati per via endovenosa
- per IM, effetti più prolungati per sospensioni di cortisolo
- sono molto lipofili, quindi possono essere somministrati anche in applicazione locale
GC, come circolano nel plasma?
Più del 90% legato a pp
1. CGB, aka transcortina, alta affinità ma capacità di legame piccola
2. Albumina (bassa affinità ma alta capacità di legame)
Significa che a basse o normali concentrazioni lega la globulina.
Struttura molecolare dei GC: quali caratteristiche DEVONO avere per essere biologicamente attive?
21 atomi di C
Doppio legame in posizione 4,5
Gruppo chetonico in C3
Quali modifiche possiamo fare al cortisolo per modificarne la metabolizzazione?
Per rallentarla:
1. Aggiunta di un doppio legame in posizione 1,2
2. Aggiunta di atomo di F alla molecola
Ne aumenti l’emivita
Modificazioni su anello A dei GC e conseguenze
Sull’anello A ci sono di base sia il doppio legame in posizione 4,5 che il gruppo chetonico in posizone 3.
Possiamo:
1. Introdurre un doppio legame in posizione 1,2 (prednisone, prednisolone)
- aumenta l’attività glucocorticoide senza intaccare quella mineralcorticoide.
Aumenti il rapporto tra potenza gluco- e mineralcorticoide, posso utilizzare dosi più basse.
Modificazioni su anello B GC e conseguenze
Possiamo:
1. Sostituzione in posizione 6α.
Metilare, aumentando la potenza antiinfiammatoria, la capacità di regolare il metabolismo e la capacità di ritenzione del Na+.
Aumenti sia gluco che mine
Modificazioni su anello B GC e conseguenze
Possiamo:
1. Sostituzione in posizione 6α.
Metilare, aumentando la potenza antiinfiammatoria, la capacità di regolare il metabolismo e la capacità di ritenzione del Na+.
Aumenti sia gluco che mine
2. Sostituzione in posizione 9α.
Fluoruro, andando ad aumentare tutte le fx ancora più fortemente
Modificazioni contemporanee incrementano solo gluco
Modificazioni su anello C GC e conseguenze
La presenza di O2 ß in C11 è indispensabile per la potenza antiinfiammatoria, ma non necessaria per la ritenzione di Na
Modificazioni su anello D GC e conseguenze
- Metilazione o idrossilazione in posizione 16 abolisce la capacità di ritenzione di Na+, abbassando solo di poco gli effetti su metabolismo e infiammazione
- Idrossilazione in posizione 17α conferisce attività gluco ottimale
- Ossidrile in posizione 21
Quali sono le 3 modifiche che creano i GC antiinfiammatori per eccellenza? E quali sono?
- 9α fluoro
- Doppio legame 1,2
- Sostituzioni in posizione C16
marcata attività glucocorticoide, no mineral, lunga emivita
TRIAMCINOLONE
DESAMETASONE
BETAMETASONE
GC per via inalatoria e intranasale, utilizzi e peculiarità
- Veloce clearance dopo assorbimento GI
- Breve emivita
- Elevata affinità per i GR
- Breve azione mirata, azione breve e potente, pochi effetti collaterali
- Nel trattamento di asma e rinite allergica
Glucocorticoidi, quali sono?
1. Bassa potenza Cortisone Cortisolo 2. Media potenza - Prednisone - Prednisolone - Metilprednisolone 3. Alta potenza - Betametasone - Desametasone
Triamcinolone, che modificazione e che caratteristica ha?
Acetonide tra gruppi OH 16 e 17
- più lipofila
- maggiore rapporto potenza topica/sistemica (quindi meno indesiderati)
Qual è lo svantaggio dell’utilizzo di molecole GC più potenti?
La soppressione dell’asse
tipo desametasone lo devi scalare per un botto di tempo
Quali sono gli usi clinici dei GC?
- Terapia sostitutiva in Adrenal disorder (insufficienza surrenalica, Addison, adreno-genitale)
- Stimolazione maturazione polmonare nel feto
- Reazioni allergiche
- Malattie del collagene
- IBD
- Epatite subacuta
- Sepsi (discusso, si in stato avanzato)
- Edema cerebrale
- Sclerosi multipla
- Trapianti
- Tumori linea linfoide
Corticosteroidi in reumatologia
- Connettiviti reumatiche, vasculiti, polimialgia reumatica, reumatismo articolare acuto
- Seconda scelta nell’AR (prima sono i FANS), o nelle IBD (puoi associare mAb)
- anche in somministrazione intraarticolare
- Si preferiscono quelli ad azione intermedia (metilprednisolone), perché con una dose al giorno controlli bene e non ti viene il Cushing iatrogeno
Corticosteroidi nelle malattie neoplastiche
- In associazione con farmaci citotossici (tipo Hodgkin, leucemie)
- In pz con metastasi/tumori cerebrali per ridurre l’edema
- antiemetico
Quali modi di somministrazione possiamo adoperare per ridurre il carico di GC?
- GC a lunga durata IM, permette basse concentrazioni in circolo per alcune settimane, per esempio per il trattamento delle recidive delle malattie infiammatorie
- GC a intermedia durata, giorni alterni, per ridurre alcuni effetti collaterali (sempre nella fase di stabilità e remissione)
GC nuova generazione, quali sono?
Fluticasone
Budesonide
Nometasone
(in IBD, asma e infiammazione cutanea)
Tossicità dei corticosteroidi
Bassa se somministrati in acuto o per brevi periodi, ma possono dare a lungo termine Cushing iatrogeno
Quali sono nello specifico gli effetti avversi dei CG?
- Soppressione dell’asse
- Sensibilità ad infezioni
- Ulcera gastrica
- Diabete
- Aumento catabolismo proteico con miopatia, debolezza muscolare
- Bilancio Ca++ negativo e osteoporosi
- Obesità centripeta
- Diminuzione cicatrizz ferite
- Ipertensione
- Cute fragile
- Edema
- Eretismo psichico
- Acne, irsutismo
A quali effetti può portare la sospensione della terapia cortisonica?
- Crisi addisoniana
2. Riacutizzazione della patologia di base
Quali sono gli accorgimenti nell’uso di GC in terapia cronica?
Dose di carico iniziale, ridotta poi alla dose minima efficace per rendere tollerabile la sintomatologia.
Non cerchi la scomparsa totale della sintomatologia
La pericolosità è tempo/dose dipendente.
La riduzione è a scalaggio graduale.
Con quali farmaci interagiscono i glucocorticoidi?
- Alcol, FANS, anticoagulanti (aumenta rischio sanguinamento)
- Antiacidi, colestiramina (ridotto assorbimento dei GC)
- Barbiturici, carbamazepina, efedrina, griseofulvina, fenitoina, rifampicina (aumentano eliminazione GC)
- Antidiabetici, insulina (per effetto iperglicemizzante)
- ß2agonisti (ritenzione Na)
- Ciclosporina (aumentano le dosi di entrambi)
- Contraccettivi orali
- Digitale, diuretici (ipokalemia, debolezza mm)
- Macrolidi, Ketoconazolo, Itraconazolo (ridotta eliminazione GC)
- TCA
Nuovi GC, quali sono?
- Nitrosteroidi
- Segra (solo monomero)
- Trasporto con liposomi che lo rilasciano solo nel tessuto bersaglio
