FANS Flashcards
Quali sono i tFANS che presentano affinità simile al Celecoxib?
Diclofenac (Voltaren)
Nimesulide (Aulin)
Meloxicam
FANS, meccanismo di azione in generale
Competizione con l'Acido arachidonico per il sito di legame attivo della cicloossigenasi Possono agire in maniera reversibile - derivati dell'acido propionico - derivati dell'acido acetico - derivati dell'acido enolico Possono agire in maniera irreversibile - l'acido acetilsalicilico
Che differenza c’è tra i FANS e il paracetamolo?
è antipiretico e antidolorifico ma non antiinfiammatorio
COX
E’ il primo enzima nella via sintetica delle PG: converte l’acido arachidonico negli intermedi PGG2 PGH2, che portano poi alla formazione di prostanoidi, trombossano e PG
La COX1 è espressa cositutivamente, fonte di prostanoidi con fx omeostatica; preponderante nelle cells epiteliali gastriche, dunque correlato con eventi collaterali
La COX2 è indotta da citochine, promotori tumorali e stress-> prostanoidi nell’infiammazione
Aspirina, inibizione della COX in cosa si differenzia
Sia COX1 che la 2 hanno dei siti di acetilazione (due serine), che sono il bersaglio dell’acido acetilsalicilico: tale interazione è irreversibile.
Si ha in questo modo una modifica delle capacità di trasformazione dell’AA; COX2 mantiene una certa attività ma switcha verso la produzione di lipossine, con attività anti infiammatorie.
Cosa rende un farmaco selettivo per la cox2?
Una caratteristica fondamentale è lo spazio e la dimensione del loro sito di interazione: la COX2 ha il sito più spazioso, quindi catene laterali più complesse e voluminose lo rendono specifico;
Quali sono le interazioni dei FANS?
- ACE-inh
- che agiscono almeno in parte prevenendo l’idrolisi delle chinine che stimolano la produzione di PG: i FANS possono attenuarne l’efficacia bloccando la formazione di PG vasodilatanti e natriuretiche - SSRI e CS
- possono andare ad interagire aumentando la frequenza o la gravità delle ulcere intestinali - Warfarin
- aumento del rischio di sanguinamento, sia per soppressione fx piastrinica, sia per interferenza con il metabolismo del W - Ibuprofene
- non permette l’inibizione irreversibile da parte dell’aspirina, perchè compete con il sito di legame arg20
Usi terapeutici dei FANS
- Infiammazione (solo sollievo sintomatico)
- Dolore di bassa o moderata intensità, soprattutto quando il dolore ha causato sensibilizzazione centrale
- Febbre
- Chiusura del dotto di Botallo
- Cardioprotezione (prob. per soppressione del trombossano a2)
- Mastocitosi sistemica, tollerabilità alla niacina, sindrome di Bartter
- Chemioprevenzione (Kcolonretto)
Distinzione dei FANS in base alla struttura chimica
Derivati di:
- Acido acetilsalicilico (aspirina, diflunisal)
- Acido propionico (Ibuprofene, Flurbiprifene, Ketoprofene, Naprossene)
- Acido acetico (indometacina, diclofenac, etodolac, ketorolac)
- Acido enolico (piroxicam)
- Acido fenamico (acido mefenamico, meclofenamico)
- Alcanoni (nabumetone)
- Composti diarileterociclici (celecoxib, valdecoxib)
ADME FANS: Assorbimento
- Buon assorbimento per via orale, picco entro 2-3 ore
- Rallentato da assunzione di cibo e uso di antiacidi
- alcuni subiscono effetto di primo passaggio
ADME FANS: Distribuzione
- Per il 95-99% legati all’albumina, possono spiazzare altri farmaci
- Buona distribuzione, buona penetrazione nelle articolazioni, buone concentrazioni a livello del liquido sinoviale
- La maggior parte supera anche la BEE, e dunque produce effetti analgesici centrali
Emivita FANS
I FANS tradizionali hanno emivita breve (poche ore), mentre i COXIB hanno un’emivita che va oltre le 50h. Possono essere usati 1/day.
Poi ci sono principi a durata intermedia, come l’ibuprofene
Qual è la differenza nella permanenza a livello del liquido sinoviale tra FANS a breve emivita e FANS a lunga emivita?
Lunga emivita > permanenza a liv sinoviale proporzionale a quella plasmatica
Breve emivita > maggiore permanenza a livello sinoviale che a livello plasmatico
Via eliminazione FANS
escrezione renale, immodificati in % differenti a seconda del farmaco considerato
escreti per diverso grado anche per via biliare
Farmacodinamica FANS
Inibizione COX e riduzione della produzione dei prostanoidi, ANCHE:
- inibizione della chemiotassi
- downreg produzione citochine
- riduzione ROS
- interferenza con meccanismi cellulari ca-mediati
- riduzione della sensibilità a istamina e bradichinina dei vasi
- modulazione linfociti T
Quali sono gli effetti indesiderati dei FANS? In a nutshell
- Effetti GI
- ulcere peptiche e sanguinamenti maggiori - Effetti CV
- infarto, ictus - Effetti renali
- ritenzione sale e acqua per perdita dell’inibizione da PG su riassorbimento di Cl e azione dell’ADH - Nefropatia da analgesici
- IR lenta e progressiva, diminuzione della capacità di concentrazione - Ipersensibilità
- Sindrome di Reye
- Effetti ematologici RARI trombocitopenia, anemia e neutropenia
Quali sono gli effetti collaterali gastrointestinali dei FANS? E qual è il meccanismo di danno?
In generale gli effetti più gravi sono sanguinamenti maggiori e ulcere peptiche, ma molto più spesso si verificano anoressia, nausea, dispepsia e diarrea;
Il danno è dato dalla riduzione delle PGE omeostatiche, PGE2 e PGI2, che inibiscono la secrezione acida a livello gastrico, aumentano muco, affluso ematico…
Quali sono i RF per lo sviluppo di eventi avversi GI com FANS?
- Età >70
- Pregressa ulcera peptica
- Uso di anticoagulanti orali
- Uso di glucocorticoidi
- Uso di SSRI
- FANS ad alte dosi per tempi prolungati, o associazione di FANS
Sindrome di Reye
- Effetto avverso nell’uso di FANS (cioè di A. Acetilsalicilico e altri)
- NON si somministra a sgg <20y che si presentano con febbre e infezione virale
- caratterizzata da encefalopatia ad esordio acuto, disfunzione epatica e infiltrazione grassa di fegato e altri organi.
- meccanismo non chiaro, ma da quando è diminuito l’utilizzo sono scomparsi i casi
- usi il Paracetamolo
Paracetamolo, generale
Acetaminofene
- debole inibitore delle COX e non possiede effetti antiinf significativi
- antipiretico e analgesico in tutte le fasce d’età
- azione complessa e per certi versi poco chiara, considerato farmaco che agisce su SNC
- efficacia paragonabile all’Aspirina, stesse indicazioni meno quelle sull’aggregazione piastrinica;
- non c’è competizione a livello dei trasportatori tubulari renali
Dosi paracetamolo
325-650mg ogni 4-6 ore
NON più di 4g
Metabolismo del Paracetamolo
- via orale, eccellente biodisponibilità
- picco dopo 30-60 minuti, t1/2 2h
- per la maggior parte metabolizzato dai citocromi ma esistono vie alternative (solfatazione e coniugazione)
- eliminazione per escrezione renale dopo coniugazione con acido glucuronico, ma anche dall’epatocita per via biliare con possibilità di ricirvolo
Tossicità ed effetti avversi Paracetamolo
Solitamente ben tollerato, occasionalmente rash cutanei e reazioni allergiche
A DOSI >
- tossicità epatica
- tossicità renale
- SNC con disorientamento, vertigine o eccitazione
- tossicità ematologica, rari casi di anemie emolitiche
Paracetamolo e fegato
In condizione di ridotta fx epatica, di assunzione di alcol o di overdose-> metabolismo alterato;
NAPQ1 in eccesso non riesce ad essere metabolizzato a causa della riduzione della riserva di glutatione-> esteso danno epatico e decesso
-> somministrare ACETIL CISTEINA
Aspirina, farmacocinetica
- Assorbito rapidamente per os, picco di concentrazione dopo 1h
- 80-90% legato all’albumina
- emivita 20 minuti
- i tre metaboliti principali sono acido salicilurico, glucuronide fenolico e acilglucuronide, escreto per via urinaria
Aspirina, dose
324 a 1000mg
non sopra 4g
Effetti avversi Aspirina
- Effetti respiratori (aumentano il consumo di O2 e la produzione di CO2, per disaccoppiamento della fosforilazione ossidativa e per effetto diretto a livello del bulbo)
- Effetto sull’eq acido/base (alcalosi ed acidosi renale compensatoria)
- Effetti CV (ad alte dosi ritenzione di sale e acqua)
- Effetti GI (nausea, vomito, fastidio epigastrico)
- Effetto epatico
- Effetto uricosurico
- Effetti sul sangue
- Effetti ototossici
- Gravidanza (ridotto peso alla nascita)
Intossicazione da Salicilati
Effetti tossici sul SNC, consistono in stimolazione seguita da depressione. (confusione, capogiri, tinnito, delirium..)
Effetti respiratori
Alterazione dell’equilibrio acido-base
-> possono essere reversibilizzati con l’alcalizzazione delle urine
Quali sono gli acidi enolici?
Piroxicam (non più prima scelta x effetti tossici)
*Meloxicam
Fenilbutazone (non più utilizzato per dosi necessarie alte)
Piroxicam
Acido enolico, lunga emivita
- AR e osteoartrite
- 20% dei pz effetti collaterali come effetti GI e gravi reazioni cutanee
Meloxicam
Osteoartrite
Profilo di sicurezza GI per maggiore affinità con COX2
Quali sono i derivati dell’Acido acetico?
Indometacina Diclofenac Ketorolac Sulindac Etodolac
Indometacina
- Derivato Acido Acetico
- Blocca la formazione di acido linoleico per -| della PLA
- Modula risposta immune neutrofila
- Tossicità comune ad altri FANS (GI, SNC, ematologiche…)
- Prevalentemente in formazioni topiche (come infiammazioni congiuntivali)
- PANCREATITE
- AR, osteoartrite e artrite gottosa, spondilite anchilosante
- più potente dell’Aspirina
Diclofenac, generale
- più potente dell’Indometacina
- selettiva COX2 pari a quella del Celecoxib
- rapido assorbimento, elevato legame pp, t1/2 ore
- AR, osteoartrite, spondilite anchilosante, dolore, dismenorrea e emicrania
- 100-200mg
- associazione fissa a Misoprostolo per ridurre GI
Diclofenac, effetti collaterali
20% dei pz effetti collaterali
- Epatici- modesto rialzo delle transaminasi
- SNC
- reazioni allergiche
- ritenzione liquido
- compromissione fx renale
Ketorolac
- derivato dell’acido acetico
- potente analgesico
- IV IM e orale
- rapido inizio, breve durata
- solo per brevi periodi
- dopo interventi chirurgici
- effetti GI, renale, sanguinamenti, ipersensibilità
Quali sono i derivati dell’acido propionico?
Ibuprofene
Flurbiprofene
Naprossene
Ketoprofene
Ibuprofene
- Derivato dell’acido propionico
- potenza paragonabile all’aspirina
- dose per dolore lieve e modesto 200-400mg ogni 4-6h
- NO se effetti avversi da acido acetilsalicilico
- NO CON acido acetilsalicilico, aggrava gli effetti sull’aggregazione piastrinica e inibisce effetti antiinfiammatori
Effetti avversi dell’Ibuprofene
Meglio tollerato rispetto a aspirina e indometacina
Effetti avversi meno frequenti sono trombocitopenia, eritemi, emicrania, capogiri, visione offuscata
Utilizzato occasionalmente dopo terzo trimestre in grav
Naprossene
- Derivato dell’acido propionico
- in associazione fissa, con effetti avversi specifici (fenomeni allergici come la vasculite leucocitoclastica)
- Artite giovanile e reumatoide, osteoartrite, spondilite anchilosante, gotta..
- completamente assorbito, t1/2 variabile: 12h nei giovani ma può x2 negli anziani per rid fx renale
Quali sono i Fenamati?
Acido mefenamico
Meclofenamato
Flufenamato
- non più utilizzati per alta incidenza effetti collaterali, soprattutto GI
Quali sono i FANS selettivi per la COX2?
Celecoxib
Parecoxib
Etoricoxib
Quali FANS usiamo per la chiusura del dotto arterioso?
Ibuprofene
Indometacina
Cardioprotezione e aspirina
- Riduce il rischio di gravi eventi CV in sgg ad alto rischio
- Inibizione della COX piastrinica, inibizione fx piastrinica, prolungamento del tempo di sanguinamento;
- In particolare la soppressione del trombossano A2;
- <100mg/die, basse dosi perchè sono associati a minori eventi avversi GI
- giustificata solo in prevenzione secondaria di patologie CV
Capostipide Coxib
Rofecoxib, ma ritirato per tossicità coronarica
FANS e CV side effects
- Determinano inibizione della COX-2 endoteliale, riduzione di sintesi di prostacicline, squilibrio tra fattori pro-aggreganti piastrinici (il trombossano) e anti-aggreganti piastrinici, la prostaciclina.
- Aumenta di 2,3 volte il rischio di infarto del miocardio e di ischemia del miocardio. L’aspirina no! Perchè ha effetti anti-aggreganti piastrinici, riduciamo la sintesi di prostaciclina, ma anche di trombossano
- Aspirina a basse dosi protettivo dagli effetti deleteri ischemici, perché non influenza i livelli di prostaciclina: riduce i livelli di trombossano, quindi riduce il meccanismo proaggregante endogeno, mantenendo il meccanismo anti-aggregante inalterato.
Dismenorrea e FANS
Riconosce una fisio-patologia da contrazione uterina,
quindi questi farmaci determinano rilasciamento uterino, e poichè la PGF2α determina contrazione uterina
Coliche e FANS
NON nelle coliche biliari, perché è scarsamente efficace sul dolore viscerale
SI nelle coliche renali, perché i prodotti della COX causano contrazione ureterale
Naprossene e CV
Basse dosi aumenta il rischio
Alte dosi è protettivo, ma bassa tollerabilità gastrica
