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Farmaci antineoplastici e immunomodulatori > FANS > Flashcards

FANS Flashcards

1
Q

Quali sono i tFANS che presentano affinità simile al Celecoxib?

A

Diclofenac (Voltaren)
Nimesulide (Aulin)
Meloxicam

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2
Q

FANS, meccanismo di azione in generale

A 
Competizione con l'Acido arachidonico per il sito di legame attivo della cicloossigenasi
Possono agire in maniera reversibile 
- derivati dell'acido propionico
- derivati dell'acido acetico
- derivati dell'acido enolico
Possono agire in maniera irreversibile
- l'acido acetilsalicilico
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3
Q

Che differenza c’è tra i FANS e il paracetamolo?

A

è antipiretico e antidolorifico ma non antiinfiammatorio

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4
Q

COX

A

E’ il primo enzima nella via sintetica delle PG: converte l’acido arachidonico negli intermedi PGG2 PGH2, che portano poi alla formazione di prostanoidi, trombossano e PG
La COX1 è espressa cositutivamente, fonte di prostanoidi con fx omeostatica; preponderante nelle cells epiteliali gastriche, dunque correlato con eventi collaterali
La COX2 è indotta da citochine, promotori tumorali e stress-> prostanoidi nell’infiammazione

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5
Q

Aspirina, inibizione della COX in cosa si differenzia

A

Sia COX1 che la 2 hanno dei siti di acetilazione (due serine), che sono il bersaglio dell’acido acetilsalicilico: tale interazione è irreversibile.
Si ha in questo modo una modifica delle capacità di trasformazione dell’AA; COX2 mantiene una certa attività ma switcha verso la produzione di lipossine, con attività anti infiammatorie.

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6
Q

Cosa rende un farmaco selettivo per la cox2?

A

Una caratteristica fondamentale è lo spazio e la dimensione del loro sito di interazione: la COX2 ha il sito più spazioso, quindi catene laterali più complesse e voluminose lo rendono specifico;

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7
Q

Quali sono le interazioni dei FANS?

A
  1. ACE-inh
    - che agiscono almeno in parte prevenendo l’idrolisi delle chinine che stimolano la produzione di PG: i FANS possono attenuarne l’efficacia bloccando la formazione di PG vasodilatanti e natriuretiche
  2. SSRI e CS
    - possono andare ad interagire aumentando la frequenza o la gravità delle ulcere intestinali
  3. Warfarin
    - aumento del rischio di sanguinamento, sia per soppressione fx piastrinica, sia per interferenza con il metabolismo del W
  4. Ibuprofene
    - non permette l’inibizione irreversibile da parte dell’aspirina, perchè compete con il sito di legame arg20
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8
Q

Usi terapeutici dei FANS

A
  • Infiammazione (solo sollievo sintomatico)
  • Dolore di bassa o moderata intensità, soprattutto quando il dolore ha causato sensibilizzazione centrale
  • Febbre
  • Chiusura del dotto di Botallo
  • Cardioprotezione (prob. per soppressione del trombossano a2)
  • Mastocitosi sistemica, tollerabilità alla niacina, sindrome di Bartter
  • Chemioprevenzione (Kcolonretto)
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9
Q

Distinzione dei FANS in base alla struttura chimica

A

Derivati di:

  1. Acido acetilsalicilico (aspirina, diflunisal)
  2. Acido propionico (Ibuprofene, Flurbiprifene, Ketoprofene, Naprossene)
  3. Acido acetico (indometacina, diclofenac, etodolac, ketorolac)
  4. Acido enolico (piroxicam)
  5. Acido fenamico (acido mefenamico, meclofenamico)
  6. Alcanoni (nabumetone)
  7. Composti diarileterociclici (celecoxib, valdecoxib)
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10
Q

ADME FANS: Assorbimento

A
  • Buon assorbimento per via orale, picco entro 2-3 ore
  • Rallentato da assunzione di cibo e uso di antiacidi
  • alcuni subiscono effetto di primo passaggio
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11
Q

ADME FANS: Distribuzione

A
  • Per il 95-99% legati all’albumina, possono spiazzare altri farmaci
  • Buona distribuzione, buona penetrazione nelle articolazioni, buone concentrazioni a livello del liquido sinoviale
  • La maggior parte supera anche la BEE, e dunque produce effetti analgesici centrali
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12
Q

Emivita FANS

A

I FANS tradizionali hanno emivita breve (poche ore), mentre i COXIB hanno un’emivita che va oltre le 50h. Possono essere usati 1/day.
Poi ci sono principi a durata intermedia, come l’ibuprofene

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13
Q

Qual è la differenza nella permanenza a livello del liquido sinoviale tra FANS a breve emivita e FANS a lunga emivita?

A

Lunga emivita > permanenza a liv sinoviale proporzionale a quella plasmatica
Breve emivita > maggiore permanenza a livello sinoviale che a livello plasmatico

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14
Q

Via eliminazione FANS

A

escrezione renale, immodificati in % differenti a seconda del farmaco considerato
escreti per diverso grado anche per via biliare

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15
Q

Farmacodinamica FANS

A

Inibizione COX e riduzione della produzione dei prostanoidi, ANCHE:

  • inibizione della chemiotassi
  • downreg produzione citochine
  • riduzione ROS
  • interferenza con meccanismi cellulari ca-mediati
  • riduzione della sensibilità a istamina e bradichinina dei vasi
  • modulazione linfociti T
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16
Q

Quali sono gli effetti indesiderati dei FANS? In a nutshell

A
  1. Effetti GI
    - ulcere peptiche e sanguinamenti maggiori
  2. Effetti CV
    - infarto, ictus
  3. Effetti renali
    - ritenzione sale e acqua per perdita dell’inibizione da PG su riassorbimento di Cl e azione dell’ADH
  4. Nefropatia da analgesici
    - IR lenta e progressiva, diminuzione della capacità di concentrazione
  5. Ipersensibilità
  6. Sindrome di Reye
  7. Effetti ematologici RARI trombocitopenia, anemia e neutropenia
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17
Q

Quali sono gli effetti collaterali gastrointestinali dei FANS? E qual è il meccanismo di danno?

A

In generale gli effetti più gravi sono sanguinamenti maggiori e ulcere peptiche, ma molto più spesso si verificano anoressia, nausea, dispepsia e diarrea;
Il danno è dato dalla riduzione delle PGE omeostatiche, PGE2 e PGI2, che inibiscono la secrezione acida a livello gastrico, aumentano muco, affluso ematico…

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18
Q

Quali sono i RF per lo sviluppo di eventi avversi GI com FANS?

A
  • Età >70
  • Pregressa ulcera peptica
  • Uso di anticoagulanti orali
  • Uso di glucocorticoidi
  • Uso di SSRI
  • FANS ad alte dosi per tempi prolungati, o associazione di FANS
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19
Q

Sindrome di Reye

A
  • Effetto avverso nell’uso di FANS (cioè di A. Acetilsalicilico e altri)
  • NON si somministra a sgg <20y che si presentano con febbre e infezione virale
  • caratterizzata da encefalopatia ad esordio acuto, disfunzione epatica e infiltrazione grassa di fegato e altri organi.
  • meccanismo non chiaro, ma da quando è diminuito l’utilizzo sono scomparsi i casi
  • usi il Paracetamolo
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20
Q

Paracetamolo, generale

A

Acetaminofene

  • debole inibitore delle COX e non possiede effetti antiinf significativi
  • antipiretico e analgesico in tutte le fasce d’età
  • azione complessa e per certi versi poco chiara, considerato farmaco che agisce su SNC
  • efficacia paragonabile all’Aspirina, stesse indicazioni meno quelle sull’aggregazione piastrinica;
  • non c’è competizione a livello dei trasportatori tubulari renali
21
Q

Dosi paracetamolo

A

325-650mg ogni 4-6 ore

NON più di 4g

22
Q

Metabolismo del Paracetamolo

A
  • via orale, eccellente biodisponibilità
  • picco dopo 30-60 minuti, t1/2 2h
  • per la maggior parte metabolizzato dai citocromi ma esistono vie alternative (solfatazione e coniugazione)
  • eliminazione per escrezione renale dopo coniugazione con acido glucuronico, ma anche dall’epatocita per via biliare con possibilità di ricirvolo
23
Q

Tossicità ed effetti avversi Paracetamolo

A

Solitamente ben tollerato, occasionalmente rash cutanei e reazioni allergiche
A DOSI >
- tossicità epatica
- tossicità renale
- SNC con disorientamento, vertigine o eccitazione
- tossicità ematologica, rari casi di anemie emolitiche

24
Q

Paracetamolo e fegato

A

In condizione di ridotta fx epatica, di assunzione di alcol o di overdose-> metabolismo alterato;
NAPQ1 in eccesso non riesce ad essere metabolizzato a causa della riduzione della riserva di glutatione-> esteso danno epatico e decesso
-> somministrare ACETIL CISTEINA

25
Q

Aspirina, farmacocinetica

A
  • Assorbito rapidamente per os, picco di concentrazione dopo 1h
  • 80-90% legato all’albumina
  • emivita 20 minuti
  • i tre metaboliti principali sono acido salicilurico, glucuronide fenolico e acilglucuronide, escreto per via urinaria
26
Q

Aspirina, dose

A

324 a 1000mg

non sopra 4g

27
Q

Effetti avversi Aspirina

A
  • Effetti respiratori (aumentano il consumo di O2 e la produzione di CO2, per disaccoppiamento della fosforilazione ossidativa e per effetto diretto a livello del bulbo)
  • Effetto sull’eq acido/base (alcalosi ed acidosi renale compensatoria)
  • Effetti CV (ad alte dosi ritenzione di sale e acqua)
  • Effetti GI (nausea, vomito, fastidio epigastrico)
  • Effetto epatico
  • Effetto uricosurico
  • Effetti sul sangue
  • Effetti ototossici
  • Gravidanza (ridotto peso alla nascita)
28
Q

Intossicazione da Salicilati

A

Effetti tossici sul SNC, consistono in stimolazione seguita da depressione. (confusione, capogiri, tinnito, delirium..)
Effetti respiratori
Alterazione dell’equilibrio acido-base
-> possono essere reversibilizzati con l’alcalizzazione delle urine

29
Q

Quali sono gli acidi enolici?

A

Piroxicam (non più prima scelta x effetti tossici)
*Meloxicam
Fenilbutazone (non più utilizzato per dosi necessarie alte)

30
Q

Piroxicam

A

Acido enolico, lunga emivita

  • AR e osteoartrite
  • 20% dei pz effetti collaterali come effetti GI e gravi reazioni cutanee
31
Q

Meloxicam

A

Osteoartrite

Profilo di sicurezza GI per maggiore affinità con COX2

32
Q

Quali sono i derivati dell’Acido acetico?

A 
Indometacina
Diclofenac
Ketorolac
Sulindac
Etodolac
33
Q

Indometacina

A
  • Derivato Acido Acetico
  • Blocca la formazione di acido linoleico per -| della PLA
  • Modula risposta immune neutrofila
  • Tossicità comune ad altri FANS (GI, SNC, ematologiche…)
  • Prevalentemente in formazioni topiche (come infiammazioni congiuntivali)
  • PANCREATITE
  • AR, osteoartrite e artrite gottosa, spondilite anchilosante
  • più potente dell’Aspirina
34
Q

Diclofenac, generale

A
  • più potente dell’Indometacina
  • selettiva COX2 pari a quella del Celecoxib
  • rapido assorbimento, elevato legame pp, t1/2 ore
  • AR, osteoartrite, spondilite anchilosante, dolore, dismenorrea e emicrania
  • 100-200mg
  • associazione fissa a Misoprostolo per ridurre GI
35
Q

Diclofenac, effetti collaterali

A

20% dei pz effetti collaterali

  • Epatici- modesto rialzo delle transaminasi
  • SNC
  • reazioni allergiche
  • ritenzione liquido
  • compromissione fx renale
36
Q

Ketorolac

A
  • derivato dell’acido acetico
  • potente analgesico
  • IV IM e orale
  • rapido inizio, breve durata
  • solo per brevi periodi
  • dopo interventi chirurgici
  • effetti GI, renale, sanguinamenti, ipersensibilità
37
Q

Quali sono i derivati dell’acido propionico?

A

Ibuprofene
Flurbiprofene
Naprossene
Ketoprofene

38
Q

Ibuprofene

A
  • Derivato dell’acido propionico
  • potenza paragonabile all’aspirina
  • dose per dolore lieve e modesto 200-400mg ogni 4-6h
  • NO se effetti avversi da acido acetilsalicilico
  • NO CON acido acetilsalicilico, aggrava gli effetti sull’aggregazione piastrinica e inibisce effetti antiinfiammatori
39
Q

Effetti avversi dell’Ibuprofene

A

Meglio tollerato rispetto a aspirina e indometacina
Effetti avversi meno frequenti sono trombocitopenia, eritemi, emicrania, capogiri, visione offuscata
Utilizzato occasionalmente dopo terzo trimestre in grav

40
Q

Naprossene

A
  • Derivato dell’acido propionico
  • in associazione fissa, con effetti avversi specifici (fenomeni allergici come la vasculite leucocitoclastica)
  • Artite giovanile e reumatoide, osteoartrite, spondilite anchilosante, gotta..
  • completamente assorbito, t1/2 variabile: 12h nei giovani ma può x2 negli anziani per rid fx renale
41
Q

Quali sono i Fenamati?

A

Acido mefenamico
Meclofenamato
Flufenamato
- non più utilizzati per alta incidenza effetti collaterali, soprattutto GI

42
Q

Quali sono i FANS selettivi per la COX2?

A

Celecoxib
Parecoxib
Etoricoxib

43
Q

Quali FANS usiamo per la chiusura del dotto arterioso?

A

Ibuprofene

Indometacina

44
Q

Cardioprotezione e aspirina

A
  • Riduce il rischio di gravi eventi CV in sgg ad alto rischio
  • Inibizione della COX piastrinica, inibizione fx piastrinica, prolungamento del tempo di sanguinamento;
  • In particolare la soppressione del trombossano A2;
  • <100mg/die, basse dosi perchè sono associati a minori eventi avversi GI
  • giustificata solo in prevenzione secondaria di patologie CV
45
Q

Capostipide Coxib

A

Rofecoxib, ma ritirato per tossicità coronarica

46
Q

FANS e CV side effects

A
  • Determinano inibizione della COX-2 endoteliale, riduzione di sintesi di prostacicline, squilibrio tra fattori pro-aggreganti piastrinici (il trombossano) e anti-aggreganti piastrinici, la prostaciclina.
  • Aumenta di 2,3 volte il rischio di infarto del miocardio e di ischemia del miocardio. L’aspirina no! Perchè ha effetti anti-aggreganti piastrinici, riduciamo la sintesi di prostaciclina, ma anche di trombossano
  • Aspirina a basse dosi protettivo dagli effetti deleteri ischemici, perché non influenza i livelli di prostaciclina: riduce i livelli di trombossano, quindi riduce il meccanismo proaggregante endogeno, mantenendo il meccanismo anti-aggregante inalterato.
47
Q

Dismenorrea e FANS

A

Riconosce una fisio-patologia da contrazione uterina,

quindi questi farmaci determinano rilasciamento uterino, e poichè la PGF2α determina contrazione uterina

48
Q

Coliche e FANS

A

NON nelle coliche biliari, perché è scarsamente efficace sul dolore viscerale
SI nelle coliche renali, perché i prodotti della COX causano contrazione ureterale

49
Q

Naprossene e CV

A

Basse dosi aumenta il rischio

Alte dosi è protettivo, ma bassa tollerabilità gastrica

Farmaci antineoplastici e immunomodulatori (5 decks)

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