Farmaci antibiotici Flashcards
Quali sono i batteri in priorità critica per le resistenze secondo l’OMS?
1. Acinetobacter Baumani R a Carbapenemi (KPC) 2. Pseudomonas Aeruginosa R a Cefalosporine III e IV R a Carbapenemi 3. Enterobatteriace (K. Pneumoniae, P. Aeruginosa, Proteus) R ai ßlattamici
Quali sono i batteri in priorità alta per le resistenze secondo l’OMS?
1. Enterococchi (Faecium) R alla Vancomicina 2. Aureus MRSA e R alla Vanco 3. Pylori Claritromicina 4. Campylobacter R Fluorochinoloni 5. Salmonella R Fluoroc 6. Gonorreae R Cefalo III e R Fluoro
ßlattamici, quali sono?
- Penicilline
- Cefalosporine
- Carbapenemi
Penicilline, quali sono?
- Penicilline G e V (G è completamente naturale, ma acidolabile e non somministrabile per os; La V è semisintetica ma ok per os)
- Isossazolil-penicillina (anti-stafilococciche)
- Ammino-penicilline (spettro esteso)
- Carbossi-penicilline
- Ureidopenicilline
(queste ultime due antiPseudomonas)
Penicilline G e V, per cosa le usiamo?
Cocchi GRAM +, ma idrolizzate dalle penicillinasi -> inattive contro l’Aureus
Isossazolil-penicilline, qua
che sono le penicilline anti-stafilococciche (resistenti alle penicillinasi), efficienti solo per i ceppi di S.aureus e S. epidermidis produttori di penicillinasi e non resistenti alla meticillina e sono:
o Meticillina
o Nafcillina
non più utilizzate
o Oxacillina,
o Cloxacillina, Dicloxacillina e flucloxacillina;
Quali sono le Amminopenicilline?
- Penicilline ad ampio spettro, che comprende Gram-negativi:
o Amoxicillina, ampicillina e bacampicillina.
o Associate con un inibitore a dose fissa di un inibitore di ß-lattamasi: amoxicillina con
l’acido clavulanico e ampicillina con il sulbactam;
Carbossipenicilline, quali sono?
- Non molto usate;
- sono meno efficaci dell’ampicillina contro i cocchi Gram-positivi
o Ticarcillina
o Narcillina
o Carbenicillina
Ureidopenicilline, quali sono?
- Piperacillina e mezlocillina
- molto usate in ambito ospedaliero.
o La piperacillina associata ad un inibitore di ß -lattamasi tazobactam: più usate nelle infezioni da GRAM- in ambito ospedaliero, MA resistenze
Quali sono i carbapenemi?
- Imipenem (sempre associato a Civastatina che ne evita la degradazione dalle dipeptidasi renali)
- Meropenem
- Ertapenem
- Doripenem
- Aztreonam
Augmentin
Amoxicillina-Clavulanato
- 875mg/125mg ogni 12 ore negli adulti con >40kg, ma possiamo aumentarlo a ogni 8 ore per particolari infezioni
Cefaclor
- Cefalosporina di II gen
- disponibile in formulazione a rilascio controllato
- 375mg/bid
- 750mg/bid se infezioni più gravi o riacutizzazioni di BPCo
USO IN - faringiti, tonsilliti
- infezioni dei tessuti molli
- UTI non complicate
- riacutizzazioni BPCO
Ogni quanto vengono somministrate le penicilline e le cefalosporine?
Ogni 12 ore (tranne Ceftriaxone, ogni 24)
L’emivita è breve, ma si usa la strategia della massima dose:
considerata la sicurezza degli effetti collaterali dose-dipendente, si somministrano ad alte dosi, in modo da tenere le concentrazioni plasmatiche sopra la MIC per un tempo superiore rispetto a quello prevedibile dalla loro emivita
Cefixima
- E’ una cefalosporina di 3’ per os
- 400mg/die in adulti
- sospensione al 2% con dose di 8mg/kg/die nei bambini
PER - infezioni alte vie respiratorie
- ORL, otite media
- inf basse vie resp
- infezioni rene e vie urinarie
Cefditoren Pivoxil
- GIASION
- Cefalosporina di III
- per os
- 200mg ogni 12 ore per faringotonsillite, sinusite, infezione di cute e annessi. bronchite cronica
Ceftriaxone
Rocefin
Cefalosporine di III
Via parenterale IM o EV
Ceftazidima
Cefalosporina di III
Via parenterale
++ nelle inf nosocomiali
Anti Pseudomonas, ma R in aumento
Struttura chimica delle penicilline
Derivano dall’acido 6aminopenicillanico
Anello tiazolidinico (atomo di zolfo e atomo di azoto), legato ad un anello ß lattamico, a cui è attaccata con un legame ammidico ad una catena laterale;
Le catene laterali possono essere modificate per alterare i profili di resistenza
Sono cariche negativamente
MAI con cationi, tipo gli aminoglicosidi
Cefalosporine, struttura chimica
- Derivati dell’acido 7aminocefalosporanico
- Sono carichi negativamente
(incompatibili con cationi, anche con soluzioni contententi Ca++) - ≠ dalle penicilline perchè hanno due possibili attacchi di catene laterali
Carbapenemi, struttura chimica
Sono derivati dei ßlattamici, con un anello ßlattamico fuso con un anello a 5 atomi differisce da quello delle penicilline perché:
- insaturo
- atomo di carbonio invece che di zolfo
Qual è il meccanismo di azione dei ßlattamici?
- legame alle PBP e inibizione della trans-peptidazione del peptidoglicano -> inibizione della formazione della PARETE
- effetto batteriostatico e battericida
Peptidoglicano, cos’è
Il peptidoglicano è il costituente della parete batterica.
E’ costituito da una parte glucidica e una parte proteica. Il glicano è formato dall’alternanza di NAMA e NAG. Il NAM è legato ad un pentapeptide che è legato ad un ponte pentaglicinico.
Quali sono i farmaci antibatterici più importanti?
ßlattamici
Aminoglicosidi
Fluorochinoloni
Streptogramine
Quali sono i farmaci batteriostatici più importanti?
Sulfamidici Tetracicline Cloramfenicolo Macrolidi Oxazolidinoni
Come distinguiamo gli antibiotici in base al loro meccanismo d’azione?
- Inibitori della sintesi della parete cellulare
- ßlattamici
- Glicopeptidi - Inibitori della sintesi proteica
- Aminoglicosidi (30s)
- Macrolidi (50s)
- Clindamicina (50s)
- Cloramfenicolo (50s)
- Streptogramine
TIP: sono tutti batteriostatici tranne gli aminoglicosidi che hanno fx aggiuntive - Inibitori della DNA girasi
- Fluorochinoloni - Metabolismo acido folico
- Sulfamidici
- Trimetoprim - Inibitori delle RNA polimerasi DNA dipendenti
- Rifampicina - Inibitori RNAtransf
- Linezolid - Alterazione della composizione della membrana cellulare
- Polimixine
- Daptomicina
Acido folico e cells batteriche
Sulfonamidici e Trimetoprim ne inibiscono la sintesi;
L’acido folico è un cofattore fondamentale nella sintesi del timidilato, quindi anche negli euc.
Negli euc però si sintetizza l’acido tetraidrofolico (molecola terminale), mentre l’acido folico è assunto per via alimentare. I batteri sintetizzano invece l’acido folico, da cui derivano l’acido tetraidrofolico.
Quindi gli eucarioti non sono affected
Sintesi della parete batterica
Si parte con l’uridinfosfato-N-acetilmuramico, a cui è attaccato un tripeptide (gli stadi prima non sono interessanti dal punto di vista farmacologico)
A questo viene attaccato un dipeptide DalaDala (che è destrogiro, trasformato dalla racemasi).
A questo punto il pentapeptide lega il Bactoprenolo (lipide a 55 a di C) che trasferisce l’unità sul versante esterno della membrana.
L’uridinmonofosfato si perde.
Si attacca l’NAG, anche questa legata all’uridin che si perde.
A questo punto, tramite due reazioni (1. Glucuriltransferasica, 2. Transpeptidasica, catalizzate dalle PBP) viene attaccata alla catena batterica nascente.
Cicloserina, dove agisce?
Agisce sulla sintesi della parete batterica andando a -| la formazione del dipeptide DalaDala
A quali livelli avviene il blocco della sintesi proteica batterica?
- Le tetracicline competono con l’RNAtransfer per il sito accettore
- Cloramfenicolo inibisce la transpeptidazione (attacco del nuovo aa alla catena nascente thr il sito P)
- Macrolidi bloccano la traslocazione dal sito A al sito P
- Aminoglicosidi legano la subunità 30s, e danno un misreading dell’mRNA, frammentazione dei poliribosomi, interferenze con il sito di inizio della sintesi proteica.
Qual è il razionale di funzionamento del Bactrim?
E’ l’unione di due antimetaboliti nella via di sintesi dell’acido folico: Trimetoprim e Sulfametossazolo;
1. I sulfamidici sono analoghi dell’acido para-aminobenzoico, e inibiscono l’enzima diidropteroato sintasi, che sintetizza il PABA, necessario per la sintesi dell’acido folico.
2. Il Trimetoprim ha un anello analogo dell’anello pteridilico, quindi va ad inibire l’enzima successivo, la diidrofolato reduttasi, che trasforma il diidrofolato in tetraidrofolico.
QUINDI usati in associazione per ridurre le resistenze, due step della stessa via;
Chi inibisce le diidrofolato reduttasi di chi?
- Trimetoprim quella batterica
- Metotrexato quella umana
- Pirimetamina quella protozoaria
La differenza sono le ≠ IC50 (concentrazione minima inibente)
ßlattamasi: classi
sono 4 (A-D)
A sono le ESBL, che interagiscono con tutte le ßlattamine
B sono le ßlattamasi ampio spettro
C sono cefalosporinasi
D meno importanti
Rompono l’anello ßlattamasico, fondamentale per il funzionamento, e formano l’acido penicilloico inattivo
Strati di peptidoglicano: ≠ tra gram + e -
+ 50 100
- 1 2 (con ulteriore MP esterna però)
Dove si localizzano le ßlattamasi nei gram+ e nei gram-?
Nei Gram+ sono esterne alla cellula batterica
Nei Gram- sono nello spazio periplasmatico, tra la membrana esterna e quella interna (sono più concentrate e quindi più attive)
Qual è il più grande problema di resistenza dei gram+ ai ßlattamici?
Le PBP ad alto peso molecolare, che non vengono riconosciute
Meccanismi di resistenza agli aminoglicosidi
Possono essere attaccati da alcuni enzimi che fosforilano, acetilano e adenilano le molecole;
Possono essere estrusi da pompe di efflusso;
Alterazioni dei siti recettoriali ribosomiali;
Quali sono i meccanismi di resistenza ai sulfamidici?
Sintesi di diidropteroato sintetasi con affinità più alta per il PABA;
Captazione dall’ambiente dell’acido folico;
Come diventano resistenti ai farmaci i batteri?
- mutazione spontanea con selezione dei ceppi resistenti (meno frequente, ma importante per es nei fluorochinoloni)
- Acquisizione thr trasferimento orizzontale
- per coniugazione (thr passaggio di dna plasmidico con il pilo)
- per trasduzione (thr un batteriofago)
- per trasformazione (acquisizione di naked dna dall’ambiente)
Qual è la differenza tra la transpeptidazione e la transglicosidazione nella formazione della parete batterica, e da quali AB vengono bloccati?
- La transpeptidazione è l’attacco del ponte pentaglicinico al quarto residuo del pentapeptide legato al NAM, con perdita della D-ALA
bloccata da penicilline, cefalosporine, carbapenemi e monobattami - La transglucosidazione è l’attacco della NAG al NAM, bloccato dalla vancomicina
Quali sono gli inibitori delle ßlattamasi?
- Acido Clavulanico
tipo in Augmentin con Amoxicillina - Sulbactam
in associazione con Ampicillina, solo per via iniettiva - Tazobactam
in associazione con Piperacillina (a più ampio spettro possibile)
Penicilline, ADME
D:
- buona distribuzione nei tessuti (meno prostata e liquor, 1% nel SNC, nei fluidi endoculari)
E:
- rapida per via urinaria, prevalentemente escreti come tali (te lo ricordi perchè prima le riprendevano dalla pipì)
- Probenedict inibisce la secrezione delle penicilline, prolungandone l’emivita
- emivita breve
Penicilline naturali, spettri antimicrobici
- Molto attive sui gram+, per esempio il ßemolitico di gruppoA pyogenes (quindi per es nelle infezioni respiratorie alte sono molto utilizzati) MA:
- lo stafilocococ è R
- lo streptococco pn. è R
- lo streptococco viridians è R - Molto attive sui bacilli gram+
- Antracis, Corynebacterium Dyphteriae - I cocchi gram -
- Neisseria meningitidis (SI) e Neisseria gonorrhoeae (MENO) - Microorganismi anaerobi
- Spirochete
- Treponema
Farmacocinetica penicilline G e V
G viene degradata perchè acidolabile, quindi somministrata solo per via parenterale
V è acidoresistente
Assorbimento rapido, emivita molto breve
Cosa sono le penicilline ritardo?
Sono penicilline G a somministrazione IM
- Penicillina G procaina
- complessi scarsamente solubili con anestetico locale, dissolti e rilasciati molto lentamente (1in/die) - Penicillina G benzatina
- Iniezioni mensili ogni 3 settimane, utili nella profilaassi di S ß emolitico
Quali sono le indicazioni delle penicilline naturali?
- Faringite streptococcica e scarlattina
- Infezioni miste da anaerobi
- Meningite meningococcica
- Sifilide
- Actinomicosi, difterite
Penicilline antistafilococciche, che caratteristica hanno?
La resistenza alle ßlattamasi, sono delle isossazolilpenicilline;
Penicilline antistafilococciche, farmacocinetica
- stabili a pH acido, ma assorbite in maniera incompleta e variabile
- somministrazione IM preferita a quella per os per raggiungimento di concentrazioni più alte e riproducibili
- alto legame alle pp
- escrete non solo per via urinaria ma anche per via biliare
(queste ultime due peculiarità delle isossazolilp)
Isossazolil-penicilline, spettro antimicrobico
- Stafilococchi produttori di ßlattamasi, a meno che non sia di gruppo D, quindi meticillino resistenti; (in questo caso si usa la vancomicina)
- non contro gram-
Penicilline naturali nelle enterobatteriace?
MAI
Farmacocinetica dell’Ampicillina, Amoxicillina e Bacampiciclina
AMPI
- Buon assorbimento, MA lontano dai pasti, ma ti danno side effects GI (≠amoxicillina sì)
- Basso legame alle pp
- Emivita breve (1h.30)
- Escrezione mista, ma prevalentemente renale
AMOXI
presenta due vantaggi:
1. somministrabile anche a cavallo del pasto (attenuando GI)
2. migliore assorbimento
BACA
- estere dell’ampicillina, per migliorarne la biodisponibilità
Indicazioni delle Penicilline ad ampio spettro (aminopenicilline)
Infezioni dell’apparato respiratorio
Infezioni vie urinarie
Meningiti
(also tifo e salmonella)
Qual è la terapia empirica della meningite?
Ampicillina
Vancomicina
Cefalosporine III
Quali sono le penicilline anti-pseudomonas?
Carbossipenicilline - carbenicillina (NO) - ticarcillina Ureidopenicilline - mezlocillina - piperacillina
Le carbossi-penicilline sono resistenti alle ßlattamasi?
No, solo le antistafilococciche sono resistenti;
Quali sono i vantaggi delle penicilline antipseudomonas rispetto alle aminopenicilline’
- Pseudomonas
- Proteus indolo positivo
Le ureidopenicilline hanno in più attività sulla Klebsiella, nonchè una maggiore attività delle carbossipenicilline sullo Pseudomonas
Piperacillina-Tazobactam, per cosa la usiamo?
uso ospedaliero
- setticemie
- polmoniti
- infezioni tratto urinario
- sovrainfezioni da ustioni
- gravi infezioni
Quali sono i side effects delle penicilline?
- Reazioni di ipersensibilità
- Neutropenia
- Nefrite interstiziale
- Depressione midollare, granulocitopenia e epatite
- Effetti GI
Quali sono le reazioni di ipersensibilità legate alle penicilline? E da cosa sono causate?
Tipo 1, 2 e 3.
- Eruzioni cutanee, più frequenti, a carta geografica
- Also febbre, broncospasmi, vasculiti, malattia da siero, dermatite esfoliativa, StephenJohnson, fino allo shock anafilattico
Variano dallo 0.7% al 10% in letteratura
Il determinante antigenico è il gruppo penicilloico (può pure essere in prima assunzione perchè sono utilizzate nella filiera alimentare)
- Neutropenia come reazione di tipo 2
Cefalosporine di I, quali sono
Cefalotina (NO) Cefazolina Cefalexina Cefadroxile Cefradina Le prime due per os, le ultime tre solo per parenterale
Cefalosporine di I, caratteristiche e utilizzi
- Poco usate
- Simili alle penicilline ad ampio spettro nella cinetica (tempo di emivita breve, eliminazione renale)
- Simili alle penicilline naturali nello spettro antimicrobico (cocchi gram+, anche stafilococchi met sensibili)
- Alcuni gram - sono sensibili: Escherichia, Klebsiella, Proteus e Moraxella
Cefalosporine di II generazione, quali sono e come si somministrano
Cefuroxima
Cefaclor
Cefprozil
Loracarbef
- Cefuroxima è IV (500mg ogni 12h)
- le altre + cefuroxima axetil (pro farmaco) sono somministrabili per os
Quali sono le ≠ tra le cefalosporine di I e di II gen?
Si aumenta lo spettro gram - senza modificare quello gram +
QUINDI -> Bacterioides Fragilis
Cefalosporine di III, quali sono e come si somministrano?
Ceftriaxone (1gx2) Ceftizoxima Cefotaxime INIETTABILI Cefdinir Cefpodoxime Ceftibutem Cefditoren PER OS Ceftazidima
Quale cefalosporina di III mostra attività sullo Pseudomonas?
Ceftazidima
Spettro di attività delle cefalosporine di III
Meno attivi sui gram +
Più attivi sui gram -
SONO I FARMACI DI SCELTA PER LE ENTEROBATTERIACEE
Quali farmaci possiamo usare sulle enterobatteriacee?
- Le cefalosporine di III
2. I fluorochinoloni
Quali sono le cefalosporine di IV? Quando si utilizzano?
CEFEPIMA (via parenterale, 2g/8ore) in ambito ospedaliero
Per µorg che causano infezioni nosocomiali gravi resistente alle cefalo di III
Quali sono le cefalosporine di V?
- Ceftobiprolo
- profarmaco
- IV
- Spettro d’azione ampio che comprende il MRSA, patogeni responsabili di HAP o CAP che richiedono ricovero
- non tollerato benissimo - Ceftarolina fosamil
- Ampio spettro (MRSA, Agalactie, Pyogenes, Klebsiella, Pneumococco multi res)
- approvata per infezioni cutanee gravi, e per le CAP!! - Ceftolozane tazobactam
- in sperimentazione
Polmonite CAP, che farmaci utilizziamo?
- se non richiede ricovero facciamo Augmentin, con o senza Macrolide associato
(Levofloxacina in alternativa) - se la CAP è grave facciamo Cefalosporine di III e se non funziona Ceftobiprolo e Ceftarolina (cefalo V)
Su quali µorg userò le cefalosporine di I?
poco usati eh
GRAM +
mostly Streptococchi e Staphilococco aureo, SOLO SE meticillino-sensibile
alcuni gram - (Coli, Proteus…)
Su quali µorg userò le cefalosporine di II?
Iniziano ad avere buona attività sui gram - (anche se ad onor del vero pure quelli di I ne hanno un po’)
QUINDI
Escherichia, Klebsiella, Proteus
Cefoxitina e Cefotetan anche su Bacterioides Fragilis
Su quali µorg userò le cefalosporine di III?
Sulla maggior parte delle enterobatteriacee (se no IV)
Pseudomonas
Serratia
Neisseria Gonorreae
Quali sono le caratteristiche che distinguono il Ceftriaxone dagli altri?
- Il lungo tempo di emivita (8 ore)
O lo dai 1/day o 2/day, 1 g o 2g - L’eliminazione biliare, perciò lo usi nei pz con IR
- Penetra bene nell’osso quindi lo usi nelle osteopiriti
(TIP non richiesto: cefTRIazone eheheh)
Farmacocinetica delle Cefalosporine
- Sono escrete per via renale tranne il ceftriaxone che x via biliare
- Non vengono metabolizzate
Effetti indesiderati delle Cefalosporine
- Reazioni di ipersensibilità
- eruzioni cutanee - Effetti GI
- diarrea
Usi clinici delle cefalosporine
PRIMA - infezioni cutanee e dei tessuti molli SECONDA - infezioni delle vie respiratorie TERZA - infezioni da enterobatteriacee - gonorrea - meningiti - CAP
Carbapenemi, quali sono
Imipenem + civastatina
Meropenem
Doripenem
Erapenem
Aztreonam
E’ un monobattamico, ma ≠ dagli altri ha uno spettro d’azione sui gram-
NON SUI GRAM+
Carbapenemi, utilizzo
Prima scelta in infezioni gravi da enterobatteriacee, ma ocho alle KPC
SONO GENERALMENTE SOMMINISTRATE EV
Imipenem, utilizzo, funzione
- Carbapenemico
- Commercializzato con la cilastatina, che ne inibisce la degradazione da parte delle dipeptidasi nei tubuli renali
- Funzione simile agli altri ßlattamici, ma con una resistenza alla maggio parte delle ßlattamasi
Imipenem, contro quali µorg è attivo?
Streptococchi Enterococchi Stafilococchi (tranne qualche MRSA, ma non è la prima scelta) Listeria Anaerobi (come b. Fragilis) NO ACINETOBACTER E PSEUDOMONAS
Imipenem, farmacocinetica
- non è assorbito per via orale
- Idrolizzato dalle dipeptidasi renali
- escreto immodificato nelle urine
Imipenem, reazioni avverse
Nausea e vomito
Crisi epilettiche
Reazioni di ipersensibilità
Meropenem
- carbapenemico
- resistente alle dipeptidasi renali
- simile all’Imipenem ma dà meno crisi epilettiche
- E’ efficace su alcuni ceppi di Pseudomonas Aeruginosa, resistenti a Imipenem, per il resto efficacia simile
Doripenem
- spettro d’azione simile a Imipenem e Meropenem ma Meropenem ha una maggiore attività vs Pseudomonas
Ertapenem
- carbapenemico ad ampio spettro
- ≠ da imipenem e meropenem per emivita più lunga, quindi unica somministrazione giornaliera MA meno attivo su Pseudomonas e Acinetobacter
Aztreonam, in cosa differisce dagli altri carbapenemi
(- è un monobattamico)
- resistente a molte delle ßlattamasi, ma non le ß lattamasi KPC
- attività più simile agli aminoglicosidi
- Solo vs batteri gram-
- attività contro enterobatteriacee eccellente, idem per Pseudomonas
- IM o EV
- escreto con le urine
- scarsa reattività crociata
Come trattiamo i Gram- resistente ai carbapenemi?
- Polimixine (colistina), un vecchio Ab poco tollerato che causa molti effetti collaterali, ma in terapia multipla per germi multiR
- Tigecicline
- Politerapia Ab con aminoglicosidi, rifampicina, trimetoprimsulfa, fosfomicina, fluorochinoloni
- nuovi Ab tipo Cetolozano tazobactam, Ceftazidime avibactam
- Plazomicina e Arbecacina (new aminoglicosidi che superano il meccanismo di resistenza di enzimi modificatori)
Macrolidi, quali sono
PER OS (≠aminoglicosidi) - sostitutivi delle ßlattamine Eritromicina Claritromicina Azitromicina La ≠ tra i 3 è l'emivita plasmatica
Eritromicina
- farmaco di origine naturale
- anello macrolattonico a 14C con due zuccheri attaccati
- meno utilizzata per il profilo farmacocinetico, perchè ha un assorbimento molto variabile
- quindi o in capsule o con rivestimento
Claritromicina e Azitromicina, quali sono le variazioni di struttura e quali le conseguenze
- derivati semisintetici dell’eritromicina:
- la Claritromicina ha in posizione 6 il gruppo OH metilato
- l’Azitromicina invece è un po’ diversa, perché nell’anello macrolattonico ha un N metilato, quindi è a 15 membri, non 14
QUESTE - modificano la stabilità all’acido
- migliorano lo spettro antimicrobico
Macrolidi, attività antibatterica
- sono batteriostatici ma ad alte concentrazioni plasmatiche anche battericidi
- inibiscono la sintesi proteica
- spettro molto simile ai ßlattamici:
. soprattutto sui gram +, non meticillino R (strepto, pyogenes, pneumococco, enteroc, stafilo)
. scarsamente attivi sui gram -
. scarsamente attivi sugli enterobatteri
. molto attivo su Gonorreae, poco su Meningitidis (vv delle penicilline nat)
. modesta attività su Haemophilus
Usi clinici dei macrolidi
- infezioni delle vie aeree superiori e CAP
IN GENERE ASSOCIATI A CEFALOSPORINA - infezioni da Pyogenes (febbre reumatica, faringiti ricorrenti, endocardite..), dove in realtà il farmaco di elezione è comunque la penicillina IM ma nei pz allergici
- attivi su Mycoplasma Pneumoniae, Legionella Pneumophila, Clamidia, Borrellia e Bordetella
Usi clinici dei macrolidi, nello specifico quali macrolidi uso quando?
- Claritromicina
- più attiva sui gram +, in particolare più sugli streptococchi che sugli stafilococchi
- molto attiva sui clostridi, campylobacter ed helicobacer - Eritromicina
- gonococco (gonorrea non meningite) - Azitromicina
- meno attiva sui gram +
- più attiva su Hemophilus
- N. Gonorrea
Interazioni farmacologiche dei macrolidi
Inibiscono la translocasi a livello della subunità 50s, vicino al cloramfenicolo, streptogramina B e clindamicina.
Non li uso insieme.
Hanno resistenze crociate. ( a onor del vero la Clindamicina non induce la metilasi ≠ dai macrolidi: questi batteri non saranno resistenti alla Clinda)
Quali sono i meccanismi di resistenza ai macrolidi?
- metilasi (acquisita o costitutiva)
- pompe di efflusso attivo
- mutazioni nel sito di legame
- enterobatteriacee costitutivamente resistenti, per produzione di esterasi
Farmacocinetica eritromicina: assorbimento
- Assorbimento incompleto e non riproducibile, per cui sono stati sintetizzati degli esteri: estolato (epatotossico), etilsuccinato, stearato; è presente sottoforma di sali perchè è acidolabile. O in capsule gastroresistenti
Farmacocinetica assorbimento Claritromicina Azitromicina
- assorbimento buono ma effetto di primo passaggio epatico
- biodisponibilità Azitro 35%, Claritro 55%
Farmacocinetica generale macrolidi
- assorbimento vario (vd. altre)
- buona distribuzione, raggiungimento di buone concentrazioni a livello intracellulare, nei fluidi e nelle secrezioni biologiche (->otite)
(in particolare l’Azitromicina si accumula nei fibroblasti e ha lungo tempo di emivita, 40-70h) - escreti come tale nella bile (con qualche differenza per la claritromicina, metà come tale per via urinaria, il resto metabolizzato)
- emivite ≠: eritromicina 1.5h (3 o 4 somministrazioni/die)
claritromicina 5-7 ore, con metabolita attivo 7-9h (2/die)
Quale differenza presenta la Claritromicina nel metabolismo?
Mentre gli altri escreti come tale nella bile, questa viene metabolizzata a livello epatico in % variabile;
20-40% urinaria come tale
+ 10% 14idrossiclaritromicina
Il restante metabolizzato a livello epatico;
Posologia dei macrolidi
- Eritromicina 600mg/8 ore per un tot di 1.8g
- Azitromicina 500mg 1/die
- Claritromicina 250-500mg ogni 12 ore a seconda della gravità dell’infezione
DURATA:
Claritro 6-7gg
Azitro 3gg
Usi terapeutici dei Macrolidi
- infezioni della pelle e dei tessuti molli
- mycoplasma, legionella, clamydia, brucella;
- CAP in trattamento ambulatoriale
- tetano
- corinebacterium diphteriae, bordetella pertussis, mycobatteri
- profilassi endocardite
- ## profilassi febbre reumatica
Come trattiamo le CAP (ambulatoriale vs ospedaliero)
> Ambulatoriale: Azitromicina + Claritromicina, associati a penicillina ad ampio spettro (Amoxicillina Clavulanato)
Ospedaliero: Cefalosporine III + macrolidi
Effetti indesiderati dei Macrolidi
- GI
- epigastralgia per azione su recettori motilina (-> li usi infatti in gastroparesi diabetica)
- epatite colestatica (++ con estolato ma non più disp), delayed, esordisce con colica biliare, ittero e febbe. REV - Reazioni allergiche
- Ipoacusia transitoria
- Allungamento del QT
Interazioni farmacologiche Macrolidi
Claritromicina ed eritromicina sono induttori del citocromo, ≠ da Azitromicina
Clindamicina, classe e caratteristiche
- è un lincosamide
- meccanismo d’azione simile ai macrolidi: inibizione sintesi proteica (50s)
- ha una struttura lincosamidica legata ad uno zucchero
- resistenze crociate con macrolidi tranne in quelli che la sviluppano con terapia con macrolidi: la clindamicina non fa esprimere la metilasi
Clindamicina, spettro antibatterico
Simile a quello dei macrolidi - ßemolitico gruppo A - Pneumoniae - Viridians - αemolitico - MSSA - NON sui gram- aerobi MA LA ≠ E': - migliore azione sugli anaerobi! - buona attività su Pneumocistis e Toxoplasma
Farmacocinetica Clindamicina
- ben assorbita per os, breve emivita
- disponibile in formulazione con palmitato per i bambini, e fosfato per la somministrazione EV
- buona diffusione, meno il liquor, accumulo a livello cellulare
- metabolizzata (tipo Claritromicina) a livello epatico: si formano un derivato NOR e uno sulfossido;
Usi clinici Clindamicina e posologia
- Infezioni da ANAEROBI
- B. Fragilis
- Ascessi polmonari o endoaddominali (non cerebrali non passa la BEE)
- P. Jiroveci
150-300mg x 4/die
Clindamicina, effetti indesiderati:
- Diarrea
- Colite pseudomembranosa da C. Difficile
- Eruzioni cutanee
- Eritema essudativo multiforme (sind StephenJohnson)
- Epatotossicità
- Reazioini ematologiche (granulocitopenia, trombocitopenia)
- Shock anafilattico
Terapia C. Difficile
Metronidazolo
Vancomicina (per os, non assorbita e attiva dritta al C. DIfficile)
Tetracicline: struttura, quali sono, meccanismo d’azione
- 4 anelli a 6C
- origine naturale da Streptomyces
- Tetraciclina, Doxiciclina e Minociclina (derivati semisintetici)
- Legano 30s e impediscono l’attacco al sito accettore dell’RNA transfer
- un botto di R
Meccanismi di resistenza alle Tetracicline e quali batteri lo hanno
- Proteina inducibile, che è un meccanismo di trasporto attivo, che estrude il farmaco;
- Pseudomonas, Enterobacter++
- Staphilo, Strepto, Pneumococchi meno
- 40% dei E.Coli
Spettro antibatterico delle Tetracicline
- Ampio spettro (a meno di resistente), ma più simile ai macrolidi e penicilline N (rispetto a carbapenemi e fluorochinoloni)
- Aureus
- MRSA
- Streptococchi
- Hemophilus
- alcuni µorg atipici (tra cui le Rickettsie, non sensibili ai macr), Brucella, Colera
- molto attive su anaerobi (Clostridium, Helicob, Yersinia)
- Treponema
- NON sulle Enterobatt
- NON sulle Neisserie
- NON Pseudomonas
Farmacocinetica delle Tetracicline
- Tetraciclina biodispo 60%, doxi e mino >90%
- Maggiore assorbimento a stomaco vuoto
- Chelano gli ioni divalenti (MAI con formaggi, latte, antiacidi, multivitaminici)
- Alterano la flora batterica
- Mino e Doxi lunga emivita
- Buona distribuzione, anche al SNC
- Si accumulano in cells endoteliali, osso e gemme dentali
- Escrezione prevalentemente urinaria, tranne Doxi che è biliare
- Mino si accumula nel tessuto adiposo
Quale classe di antibiotici non diamo assolutamente prima dei 16 anni e perchè?
- Le Tetracicline, perchè si accumulano a livello dei siti di calcificazione (essendo molto affini per gli ioni) e danno colorazione della dentina.
- Manco i Fluorochinoloni, perchè messano con la crescita ossea
Posologia delle Tetracicline
Tetraciclina 1 o 2g al giorno
Doxicilina 100mg x2 il primo giorno, poi 100g/die
Mino 200mg x 1 il primo gg, poi 100 x 2/die
QUINDI
Doxi 1/die, Mino 2/die
Interazioni farmacologiche delle Tetracicline
- Antiacidi (per chelanti ioni)
- Sucralfato e resine leganti acidi biliari (possono adsorbire le tetra)
ALSO - ßlattamine, tetracicline, chinoloni, trimetoprim
- per induzione enzimatica: Tetraciclina + Rifampicina (MA li usi nella brucellosi, basta aumentare di poco le dosi)
Quali sono gli effetti indesiderati delle Tetracicline?
- GI
- epigastralgia
- nausea
- diarrea
- carenza vit B e K
- colite pseudom
- ESOFAGITE
- PANCREATITE - Reazioni di fotosensibilizzazione
- Onicolisi
- Epatotossicità (nei nefro)
- Nefrotossicità
- Tromboflebiti se EV
SE NEI BAMBINI
- deformità ossee, ipoplasia dentale, colorazione particolare della dentina
MINOCICLINA
- tossicità vestibolare
Quali sono gli AB che danno Colite Pseudomembranosa più spesso?
Clindamicina
Tetracicline
Usi clinici delle tetracicline
PRIMA SCELTA IN - rickettsie - mycoplasmi - clamidie - brucelle - Lyme - colera e peste SECONDA SCELTA IN - Pyogenes e Pneumoniae
Cloramfenicolo, cos’è, come agisce
- E’ un AB in disuso
- Stesso meccanismo d’azione delle tetracicline (-| sint prot)
- per os, ampia diffusione nei tessuti, attraversa la placenta e la BEE
- lega 50s e inibisce la transpeptidazione
Usi terapeutici del Cloramfenicolo
Si utilizza nelle gravi infezioni nelle quali i vantaggi superano il rischio di tossicità
- infezioni H. Influenzae resistenti ad altri farmaci
- meningiti in pz in cui non possiamo usare penicilline
- congiuntiviti batteriche (via topica)
- febbre tifoide ma ciproflox amoxi e cotrimoss sono altrettanto efficaci, e meno tossici
Cloramfenicolo, effetti indesiderati
++ nei bambini
- mielodepressione (raro, tardivo), con anemia aplastica fatale (idiosincrasica su base genetica anche alla prima somm)
- sindrome grigia del bambino (addome dilatato, cianosi e collasso circolatorio)
Aminoglicosidi, quali sono
Gentamicina Streptomicina Neomicina Amikacina - per la maggior parte AB naturali, estratti dagli streptomiceti (amika semisint)
Aminoglicosidi, meccanismo d’azione
- Inibitori della sintesi proteica (legano 30s [o 50s o entrambe])
- Alcuni hanno effetto battericida perchè degradano il ribosoma
- R per enzimi inattivanti, generalmente transferasi
Meccanismi di R agli aminoglicosidi
Enzimi che inattivano il farmaco, mostly transferasi in quanto la catena deve essere intatta per non perdere la fx
- 6-N-acetiltransferasi (di Pseudomonas e Coli)
- 2-N-acetiltransferasi (-| gentamicina)
- 3-N-acetiltransferasi (Pseudomonas, blocca gentamicina)
Aminoglicosidi, farmacocinetica
NON PER OS
- EV o IM
- escreti con le urine
- devono entrare nella cellula, lo fanno thr trasporto attivo
- sono molto tossici, necessitano di monitoraggio della concentrazione ematica
- emivita 2-3 ore
Usi terapeutici aminoglicosidi
- GRAM - (Pseudomonas, Coli, Klebsiella, Proteus, Enterobacter)
- infezioni di immunodepressi
- in seconda battuta nelle infezioni urinarie
ocho alla tobramicina, utilizzata in Pseudomonas, ma anche fibrosi, ostiomieliti, artite settica
Usi della Gentamicina
in associazione con
- Cloramfenicolo nelle polmoniti da gram -
- Clindamicina nelle infezioni addominali
- Vancomicina nelle endocarditi
Qual è il razionale dell’associazione degli aminoglicosidi con le penicilline?
- Diminuire le resistenze
- Le penicilline distruggono la parete batterica favorendo l’ingresso degli aminoglicosidi
SINERGIA, l’effetto sarà superiore alla somma
Effetti indesiderati degli aminoglicosidi
- Ototossicità vestibolare e/o cocleare
- Nefrotossicità del TP
- Paralisi mm
OCHO all’ototossicità: - è un effetto irreversibile
Ototossicità negli aminoglicosidi, caratteristiche
Irreversibile Si divide in 1. Fase acuta (1-2gg) cefalea, nausea, vomito, vertigini 2. Labirintite cronica (1-2 mesi), con atassia 3. Fase compensatoria
La tossicità cocleare
- irreversibile, bilaterale, sordità completa
- colpisce cells dell’organo del Corti
- può dare degenerazione nn cranici
- inizialmente si manifesta con perdita della sensibilità ad alte frequenze
Indice terapeutico degli aminoglicosidi
- è molto basso
Dosi terapeutiche: 5-10µg/ml
Dosi tossiche >10µg/ml
Metronidazolo, cos’è, struttura chimica
- E’ un nitro imidazolo;
- E’ 1- idrossietil 2-metil 5-nitroimidazolo.
- L’attività antibatterica è legata al gruppo NO2 in posizione 5
- antiprotozoario ma attivo anche sui batteri anaerobi
- SOLO su anaerobi e bacilli asporigeni gram+
Come agisce il metronidazolo?
- è un profarmaco
- si attiva perdendo un elettrone, formando un radicale nocivo per le cells anaerobie
- il gruppo fondamentale è il NO2 in posizione 5’
Perchè solo sugli anaerobi? - non hanno catena di trasporto elettroni ma ferredoxine: queste cedono elettroni ad altri substrati di cui il metronidazolo prende posto: acquisisce l’elettrone, forma un nitroradicale anionico molto reattivo, letale per la cell batterica
Spettro antibatterico del Metronidazolo
Antiprotozoario attivo su: - Trichomonas Vaginalis - Giardia Lamblia Anaerobi - ma R per batteri che diventano indie dalla fx della ferroredoxina piruvato ossidoreduttasi
Farmacocinetica del Metronidazolo
- PER OS, ben assorbito
- Emivita intermedia, 8h
- Ampia distribuzione, anche a tesuti e fluidi organici
- Escreto dopo metabolizzazione: ossidazione in due metaboliti
- OCHO che le urine diventano rosso-marrobe, perchè il metronidazolo viene metabolizzato in pigmenti
Usi clinici Metronidazolo
- infezioni protozoarie
- amebiasi
- trichomoniasi
- giardiasi
- infezioni da anaerobi (ascessi endoaddominali, ascessi cerebrali [≠clindamicina], infezioni cutanee e uso ginecologico
- C. Difficile!
Effetti indesiderati del Metronidazolo
COMUNI Nausea, Cefalea, Xerostomia, Gusto metallico POI 1. Neurotossicità - vertigini, convulsioni, atassia, parestesie 2. Cutanei - prurito, orticaria 3. GU - cistiti
Effetto disulfiram simile, i pz diventano intolleranti all’etanolo
Fluorochinoloni, struttura
- Struttura a doppio anello, ma in posizione 7 possono avere un altro anello, di solito piperazinico
- molti hanno un atomo di F nella loro struttura
- il precursore è acido nalidissico
Fluorochinoloni, quali sono
Acido nalidissico (non più) Norfloxacina *Ciprofloxacina *Ofloxacina *Pefloxacina Levofloxacina Gatifloxacina Moxifloxacina
Quali sono i fluorochinoloni che agiscono sugli streptococchi
Levofloxacina
Gatifloxacina
Moxifloxacina
che hanno superato la caratteristica dell’assenza di attività sugli streptococchi dei FC: sono molto utilizzari anche nelle infezioni delle vie aeree
Meccanismo d’azione dei fluorochinoloni
- Sono degli inibitori della DNA girasi nei gram-, della topoisomerasi IV nei gram+
- Questi hanno la funzione di introdurre dei coil negativi per compensare lo svolgimento del DNA
Spettro antibatterico dei Fluorochinoloni
Molto ampio, quasi tutto tranno gli anaerobi
- enterobatteriacee
- clostridi
- neisserie
- stafilococchi (non MRSA)
- Pseudomonas (-> ciprofloxacina)
- Streptococchi (solo levi, gati e moxi)
- µorg atipici, meno le rikketsie
Meccanismo di resistenza ai Fluorochinoloni
Su base di murtazione spontanea, poi selezionati e diffusi
- Estrusione attiva del farmaco
- Mutazioni a carico della DNAgirasi/topoisomerasi
Farmacocinetica Fluorochinoloni
- PER OS
- ben distribuiti (meno la norfloxacina, che viene escreta rapidamente per via urinaria-> si usa solo nelle infezioni urinarie
- biodisponibilità da discreta a ottima
- tempi di emivita: brevi, almeno per i più usati
- Prevalente escrezione renale, meno la Pefloxacina e la Moxi che sono metabolizzati
Qual è il fluorochinolone con maggiore attività sullo pseudomonas?
Ciprofloxacina
Effetti indesiderati dei fluorochinoloni
- Effetti GI (nausea, vomito)
- Neurotossicità (per spiazzamento del GABA dal sito di legame: potenziato dai fans): avremo vertigini e mal di testa
- Fotosensibilizzazione
- Prolungamento dell’intervallo QT
- MAI IN ETA’ pediatrica per problemi di crescita ossea, mai in gravidanza
- rottura tendine di achille
Quali sono gli effetti cardiaci dei Fluorochinoloni?
Allungamento del tempo QT per interferenza con la ripolarizzazione cardiaca;
Agiscono sui canali HERG, responsabili della ripolarizzazione rapida;
QUINDI torsione di punta, aritmie gravi
Usi clinici dei Fluorochinoloni
- infezioni vie urinarie
- prostatiti
- malattie a trasmissione sessuale
- diarrea del viaggiatore
- infezioni vie respiratorie
- infezioni osteoarticolari
Glicopeptidi, quali sono e come agiscono
Vancomicina vs gram+
Teicoplanina vs Stafilococchi
Legano DalaDala, impedendo la transpeptidasi batterica
Quali sono i meccanismi di R contro i glicopeptidi?
La modifica del pentapeptide con D Lattato invece di DAla
Mediato dai geni del gruppo VAN
(also pare che non agiscono sui gram -?????)
Farmacocinetica dei glicopeptidi
Larga distribuzione
Buon passaggio BEE
Escrezione renale
Indicazioni dei glicopeptidi
- AB per MRSA
- sepsi o endocarditi da MRSA
- endocardite da enterococco
- meningite pneumococcica R alle penicilline
- infezioni cute, tessuti molli, ossa e articolazioni
SOLO EV (teicoplanina anche IM)
Effetti indesiderati glicopeptidi
Flebite sito d’iniezione
Brividi
Febbre
Oto e nefrotossicità (tipo gli aminoglicosidi)
S. dell’uomo rosso per rilascio di istamina
Fosfomicina
- Battericida
- Inibisce la fosfoenolpiruvatoNAGtransferasi, inibendo la prima fase della formazione del NAG
- attiva contro Gram + e -
- Buon assorbimento per os, escrezione renale
- UTI e polmoniti
Sulfamidici, meccanismo d’azione
- Batteriostatici
- struttura simil PARA, intermedio nella sintesi batterica dei folati
- inibiscono la diidropteroato sintasi, e dunque -| sintesi delle purine
Effetti indesiderati dei Sulfamidici
GI Reazioni da ipersensibilità Cristalluria ed ematuria Mielotossicità Anemia emolitica acuta Ittero nei neonati
Interazioni dei Sulfamidici
INTERAZIONI con anticoagulanti, sulfaniluree e anticonvulsivanti
Indicazioni dei Sulfamidici
data l’ampia R, spesso usati in associazione
1. Trimetoprim Sulfametossazolo
- per os
- UTI, prostatiti, polmoniti da P. Carinii
2. Sulfadiazina e Pirimetamina (non disponibile per os-> infezioni intestinali)
uso topico: congiuntivite, profilassi per infezioni
Quali sono i Sulfamidici?
- Assorbiti ed eliminati rapidamente
- Sulfisoxazolo
- Sulfametoxazolo
- Sulfadiazina - Basso assorbimento
- Sulfasalazina - Uso topico
- Sulfacetamide
- Sulfadiazina argentica
- Mafenide - A lunga durata d’azione
- Sufadoxina
Trimetoprim
- Batteriostatico
- Inibisce la diidrofolato-reduttasi -> sinergia con i Sulfamidici!
- per OS o EV, buon assorbimento, ampia distribuzione, escrezione urinaria
- GI, febbre, vasculiti, danno renale, disturbi SNC, anemia megaloblastica e leucopenia
Daptomicina
- Battericida
- Penetra thr canali del Ca++ e forma pori sulla membrana, con conseguente depolarizzazione e morte (also inibizione DNA e RNA)
- può dare miopatie
- infezioni da Aureus, anche MRSA. Anche su VRE.
- non nelle polmoniti perché intrappolata nel surfactante
Streptogramine
- Battericidi
- Quinupristin e Dalfopristin
- legano la 50s, bloccandola in modo stabile
- E. Fecalis ha una pompa di efflusso intrinseca, o anche da metilasi o lattonasi o acetiltransferasi
- Endovena
- La miscela dei due è rapidamente battericida sui Gram+, anche resistenti
- può dare infiammazione nel sito di somministrazione, atromialgia, nausea, diarrea
Oxazolidinoni
- LINEZOLID
- batteriostatici, battericidi per streptococchi
- interferiscono nella fase iniziale dell’assemblamento dell’unità ribosomiale legando la sub 23S sulla 50s
- elevata biodisponibilità per OS, oppure EV
- buona distribuzione, eliminazione urinaria
- inibisce la MAO, interagisce con SSRI
- leggera mielotossicità, neurite ottica o acidosi lattica
- gram+ MDR: come seconda scelta, se no induce R
Quali sono gli AB che raggiungono alte concentrazioni intracellulari nelle cells mononucleate?
Macrolidi
Fluorochinoloni
Tetracicline
Quali sono le infezioni in cui i Macrolidi rappresentano la prima scelta?
- Mycoplasma Pneumoniae
- Legionella Pneumophila
- Chlamydia Trachomatis
- Chlamydia Pneumoniae
- Chlamydia Psittaci
Qual è la terapia di elezione in caso di H. Influenzae?
Fluorochinoloni, perchè la R ai macrolidi sta aumentando
Posologia AmoxicillinaClavulanato
- In adulti e ragazzi >40kg
- 875mg/125 mg bid
- in infezioni particolari, come otite media, sinusite, inf. basse vie respiratorie o alte vie urinarie, dose uguale ma ogni 8h - In bambini <40kg
25mg/3.6mg a 45mg/6.4mg die, suddivisi in due dosi ogni 12h
