Farmaci antineoplastici Flashcards
Classi di farmaci antineoplastici:
- Agenti alchilanti
- Antibiotici citotossici
- Antimetaboliti
- Alcaloidi della vinca
- Podofillotossine
- Taxani
- Ormoni
- Farmaci che modificano la risposta biologica perché agiscono su fattori di crescita, sistemi di trasduzione del segnale, come le tirosin-chinasi oppure la risposta immunitaria
Classificazione ATC antineoplastici:
- L01: farmaci antineoplastici
- L02: ormoni e sostanze correlate
- L03: immunostimolanti, compresi i fattori di crescita
- L04: immunosoppressori
Utilizziamo principalmente L01 e L02, ma anche L03 e L04.
Tipologie di farmaci principalmente utilizzate:
- Derivati del cisplatino (a.e. fluorouracile)
- Antracicline (a.e. doxorubicina)
- Metotrexate e Ciclofosfamide: doppio impiego in funzione del dosaggio (antitumorali e immunomodulatori)
- Terapia target, attualmente molto utilizzata: fattori di crescita e farmaci che agiscono sui recettori degli ormoni, con riferimento soprattutto a K prostata e mammella. Essa si effettua anche in caso di:
- Osteoporosi
- Per preservare la funzione del midollo emopoietico attraverso specifici fattori di crescita
- Utilizzo dei fattori di crescita in modo immunomodulatorio.
Azione farmaci antineoplastici:
- Blocco crescita cellulare
- Ricerca bersagli specifici
- Superare meccanismi di resistenza che insorgono durante il ttt
- Ricerca di bersagli che possano essere diversi dal campo d’azione di quelli classici - farmaci che agiscono sull’immunità
Definizione ttt primario di induzione:
Si definisce primario perché è una terapia di tipo farmacologico utilizzata di fronte a una patologia che alla diagnosi si trova già in fase avanzata oppure in caso di mancanza di altri ttt efficaci noti
Definizione ttt neo-adiuvante:
Ttt che viene effettuato dopo un intervento con un’altra tipologia di approccio terapeutico, che può essere chirurgico o radioterapico, che da solo sarebbe inefficace.
Si cerca di ridurre le connessioni vascolari della patologia in sede primaria o di aggredire eventuali localizzazioni a distanza dalla sede primaria.
Definizione ttt adiuvante:
Combinazione di farmaci, con un unico principio attivo e un’unica attività antineoplastica, in cui l’azione dei singoli principi attivi è sinergica.
- Questo tipo di intervento, eseguito in aggiunta a chirurgia/RT, riduce l’intervallo di malattia e determina un miglioramento della sopravvivenza totale
- Nel caso del ttt adiuvante quello che cerchiamo di fare è beccare, ridurre e cancellare completamente l’attività delle cellule neoplastiche.
Tipi di terapia:
- Terapia con singolo farmaco: si utilizza un singolo principio attivo; utile in pochi casi come il coriocarcinoma e il linfoma di Burkitt
- Terapia di associazione/combinazione.
Qual è il razionale della terapia di associazione?
- Di avere un rapporto rischio/beneficio del ttt nella sua interezza che miri ad avere il massimo beneficio riducendo gli effetti indesiderati che questi principi attivi inducono.
- Di migliorare l’azione dei singoli principi attivi, migliorando anche l’interazione tra farmaco e cellula neoplastica
- Di prevenire o rallentare la comparsa delle resistenze
- Di somministrare la massima dose tollerata ed è importante mantenere significativi gli intervalli tra i cicli di terapia e rispettare la sequenza dei diversi principi attivi inclusi nella terapia di associazione
- Di considerare la situazione dinamica: dobbiamo considerare l’eventualità che la neoplasia in corso di ttt possa cambiare responsività alla terapia.
Quali sono gli agenti alchilanti?
- Mostarde azotate (mecloretamina, melfalan, clorambucil, ciclofosfamide, ifofosfamide)
- Derivati della metil-idrazina (procarbazina)
- Alchilsulfonati (busulfan)
- Nitrosuree (carmustina-BCNU, streptozocina, bendamustina)
- Triazeni (dacarbazina, temozolomide)
- Complessi del platino (Cisplatino, carboplatino, oxaliplatino)
Classificazione in base alla ciclo-specificità:
• Non ciclo-specifici:
farmaci alchilanti, nitrosuree, antibiotici antitumorali, procarbazina, derivanti del platino (cisplatino, oxaliplatino, carboplatino), decarbazina
• Ciclo-specifici:
- Fase S: agiscono sul processo di sintesi di purine e pirimidine, antimetaboliti come citosina arabinoside e idrossiurea
- Fine fase S - inizio fase G2: 6-mercaptopurina e metotrexato
- Fase M: vincristina e vinblastina (due alcaloidi della vinca) e paclitaxel (taxano)
Caratteristiche degli agenti alchilanti:
- Danno al DNA e/o proteine cellulari: la modificazione del DNA è per l’appunto detta alchilazione, mentre la modificazione delle proteine è detta carbamilazione, che influisce direttamente sulla sintesi delle stesse;
- Determinazione di mutazioni nelle cellule: essi stessi sono cancerogeni. Infatti si sono osservate manifestazioni tumorali, soprattutto ematologiche (LMA) anche dopo (in genere 1-2 anni) molto tempo (4-9 aa) il termine della terapia
- Somministrazione IV
- Sono molto vescicanti, danno vesciche e producono necrosi tissutale
- Degradazione spontanea: coincide con la loro attivazione. Hanno dunque bisogno di una trasformazione attivante.
Effetti indesiderati degli agenti alchilanti:
- Importanti effetti a livello del tratto GI, dove provocano un danno dose-relato delle mucose (anche tardivo)
• Gli effetti possono manifestarsi sia a poche ore dall’infusione ev (nausea, vomito, si somministrano antistaminici ed antiemetici), sia in un periodo più lungo identificandosi con i danni dose-relati alle mucose del tratto gastro-enterico - Effetti a livello cutaneo come alopecia
- A livello gonadico (sterilità)
- Mielotossicità (piastrine, neutrofili), dose limitante
Resistenza agli agenti alchilanti:
Insorge principalmente per up-regulation dei meccanismi di riparazione del DNA.
Meccanismi che riducono la tossicità degli alchilanti:
Si basano o sul blocco del farmaco al di fuori della cellula o sulla neutralizzazione dei metaboliti reattivi
• Ridotta penetrazione endocellulare
• Aumentata produzione di glutatione e proteine associate
• Aumento dell’attività della glutatione-S-transferasi, che catalizza la coniugazione.
Quali sono gli agenti alchilanti CLASSICI?
Sono impiegati in neoplasie ematologiche:
- Mecloretamina: per linfoma di Hodgkin in regime chemioterapico MOPP (mechlorethamine, vincristine, procarbazine, prednisone)
- Melfalan: associato a Prednisone per mieloma multiplo, impiegato anche in melanoma, neuroblastoma e sarcomi
- Clorambucil (p.o.) e Busulfan (killer B, p.o. ed ev), per leucemie e linfomi (Busulfan può provocare fibrosi polmonare)
Quali sono le mostarde azotate?
Mecloretamina, Melfalan, Clorambucil, Ciclofosfamide, Ifofosfamide
Meccanismo di attivazione della ciclofosfamide:
- è un profarmaco inattivo fino alla conversione da parte di un’ossidasi epatica P450 in 4-idrossiciclofosfamide (metabolita attivo)
- Questo composto può essere ulteriormente trasformato in 4-chetociclofosfamide, principale metabolita inattivo.
- La 4-idrossiciclofosfamide è inoltre in equilibrio con l’aldofosfamide, catabolizzata in carbossifosfamide (inattiva) attraverso l’aldeide ossidasi mitocondriale
- L’aldofosfamide viene dunque trasportata dal torrente ematico nei tessuti sani e neoplastici dove, per scissione non enzimatica, si trasforma in acroleina e fosforamide mostarda, due agenti citotossici eliminati dal rene -> cistite emorragica
Attivazione agenti alchilanti:
- Attacco nucleofilico da parte di elementi molecolari resi attivi da una donazione di elettroni
- L’attacco nucleofilico si esplica non solo a livello del DNA, inteso come basi azotate ma anche a livello di altri elementi (come i gruppi fosfato), oppure a livello dei residui -SH (sulfidrilici) delle proteine
Caratteri generali Ciclofosfamide:
- Non è vescicante
- Biotrasformata dal CYP450 in senso ossidativo nel suo metabolita attivo
- Può essere somministrata ev o p.o.
- Farmaco antineoplastico tra i più utilizzati, in particolare in schemi terapeutici come il CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone) per i linfomi o CAF (ciclofosfamide, doxorubicina e 5-fluorouracile) o CMF (Ciclofosfamide, Metotrexato e Fluorouracile) per il K mammario
- Attività immunosoppressiva, quindi da utilizzare in malattie AI come: porpora trombocitopenica resistente agli steroidi, nefrite lupica, vasculiti…
Effetti indesiderati Ciclofosfamide:
- Mielotossicità: nadir 10-12 gg. Risoluzione verso il XXI giorno
- Cistite emorragica da acroleina (intensa idratazione ed infusione di Mesna). Sostanza particolarmente tossica per la vescica.
Caratteristiche generali Ifofosfamide:
- Strettamente correlata alla Ciclofosfamide, presenta la stessa tossicità.
- Implicata principalmente in carcinomi del testicolo e sarcomi.
- Sempre somministrata in associazione con Mesna, che agisce selettivamente con acroleina.
- Si somministra p.o. o ev per prevenire la tossicità uroteliale da ossazofosforine.
- Farmaco in grado di attraversare la BEE, dunque si può utilizzare per patologie del SNC.
Caratteristiche Dacarbazina:
- Triazene
- Attraversa la BEE
- Impiegata nello schema terapeutico ABVD (Adriamicina, Bleomicina, Vinblastina e Dacarbazina)
- Impiegata nella terapia di melanoma metastatico e sarcoma dei tessuti molli
- Attivata da P450
- Può provocare trombosi della vena epatica
Caratteristiche Procarbazina:
- Deriva dalla metil-idrazina
- Si somministra p.o.
- Componente dello schema MOPP
- Induce frequentemente tumori secondari
- Attraversa la BEE ed è neurotossica
- Viene impiegata in molte patologie ematologiche
Caratteristiche Temozolomide:
- Triazene
- Analogo strutturale triazenico della procarbazina
- Di recente introduzione nella terapia di gliomi maligni, in quanto alchilante molto potente che riesce ad aggredire il SNC
- Chiaramente attraversa la BEE (per quanto detto prima)
Quali sono le nitrosuree?
- Lomustina
- Carmustina
- Bendamustina
- Streptozocina
Caratteristiche Nitrosuree:
- Principi attivi estremamente lipofili che attraversano con facilità la BEE
- Non sembrano essere cross-resistenti con altri alchilanti
- Devono essere trasformate per essere attivate (biotrasformazione). Ciò avviene per decomposizione non enzimatica.
- L’eliminazione avviene per via renale
- La loro attività è sia alchilante che carbamilante e si esplica in siti specifici (ossigeno 6, azoto 7 della guanina con cross-link del DNA)
- Impiegate nelle neoplasie del SNC
- Effetti indesiderati tipici nitrosuree: mielosoppressione, tossicità GI (possono essere contenuti in tempi rapidi mediante somministrazione du antiemetici e sedativi)
Quali sono i derivati del platino?
- Cisplatino
- Carboplatino
- Oxaliplatino
Caratteristiche derivati del platino:
- Impiegate in neoplasie solide (epiteliali) GI in schemi FOLFOX (5-fluorouracile, Leucovorin, Oxalilplatino) ma anche per K genitourinario e polmone
- Si somministrano ev
- Meccanismo d’azione poco chiaro. Agiscono come alchilanti, distruggendo le cellule in qualsiasi fase del ciclo cellulare (non ciclo-specifici)
- Si legano al DNA con un cross-link intra e interfilamenti per interazioni con azoto 7 della guanina, azoto 3 dell’adenosina e ossigeno 6 della citosina;
- Capacità di legare proteine citoplasmatiche e nucleari, quindi aumentando effetto citotossico e antitumorale
- Azione sinergica con altri antitumorali, in particolare altri alchilanti, fluoropidine e taxani
- Tossicità dose-dipendente
Effetti degli alchilanti sulla coagulazione:
Importante ripercussione in termini di effetti indesiderati a livello della coagulazione, in quanto aumentano il rischio di patologie trombotiche, soprattutto a carico di:
- sistema venoso (ciclofosfamide)
- a livello epatico (carmustina, cisplatino e carboplatino)
Quali sono i farmaci antitumorali antimetaboliti?
• Analoghi dell'acido folico - Metotrexato - Permetrexed - Pralatrexato • Analoghi delle pirimidine - Fluorouracile - Citarabina - Gemcitabina - Capecitabina - 5-aza-citidina - Deossi-5-azacitidina • Analoghi delle purine ed inibitori relati: - Mercaptopurina - Pentostatina - Fludarabina - Clofarabina - Nelarabina
Caratteristiche generali antimetaboliti:
- Agiscono come analoghi strutturali di metaboliti cellulari
- Molti sono profarmaci che vengono attivati da enzimi fisiologicamente presenti nelle cellule
- La capacità di sfruttare queste vie metaboliche permette vie di assunzione diverse
Caratteristiche generali ANTIFOLATI:
- Somministrazione ev/ ea/ im
- Somministrazione intratecale nella LLA pediatrica per prevenire recidive nel SNC
- Azione: si lega e inibisce la diidrofolato reduttasi (DHFR)
- Svuotamento della cellula di pirimidine e inibizione della sintesi di DNA, RNA e proteine
- Somministrazione di Leucovorin (derivato dall’acido folico) in concomitanza, per sostituirsi all’acido folico quando ne è bloccata la produzione da parte degli antifolati
- Effetti indesiderati: mielosoppressione, tossicità GI, fibrosi epatica da accumulo
- SI ACCUMULANO NEI VERSAMENTI: possono essere utilizzati, sebbene con azione limitata, in focolai neoplastici nelle sierose dell’organismo
- Impiegati per leucemie, K mammella e patologie AI come vasculiti, artrite reumatoide e psoriasi.
Azione Metotrexato:
Analogo dell’acido folico, si lega alla diidrofolato reduttasi (DHFR) con alta affinità con inibizione della sintesi di tetraidrofolato, cardine della sintesi del timidilato, nuclei purinici e aminoacidi
Resistenza Metotrexato:
- Riduzione del trasporto via carrier o recettore
- Riduzione della formazione metotrexato-glutammato
- Aumento espressione della DHFR
- Modificazione, con riduzione dell’affinità, della DHFR
- Ridotto accumulo (grazie al MDRTransporter P170)
Caratteristiche 5-fluorouracile
- Analogo delle pirimidine
- Profarmaco
- Inibisce la timidilato sintasi e quindi la sintesi di timidina
- Interagisce significativamente con l’acido folinico (Leucovorin) che potenzia l’attività del principio attivo aumentandone il legame con la timidilato sintetasi
- Usato soprattutto per le neoplasie solide: colon-retto, stomaco e testa-collo
- Si somministra per via ev, anche se esistono somministrazioni per via topica per lesioni neoplastiche e preneoplastiche della cute
Effetti indesiderati 5-fluorouracile:
- Tossicità GI piuttosto spiccata, si presenta con diarrea;
- Mucositi dose-limitanti
- Sindrome desquamativa mano-piede, per cui si ha un eritema doloroso delle estremità ed edema delle stesse
- Mielotossicità
- Sindrome cerebellare per infusione protratta
Azione analoghi delle pirimidine:
- Le basi rielaborate mono-, di- e trifosfato hanno un’attività, soprattutto il trifosfato, inibitoria nei confronti degli enzimi di sintesi della serie pirimidinica
- Esse sono anche in grado di sostituirsi alle basi, sia nel DNA che nell’RNA
Che cos’è il TAS-102?
Opzione terapeutica che si basa sull’associazione di principi attivi. Costituita da:
• trifluridina (farmaco antivirale utilizzato come rimedio topico principalmente in oftalmologia per il trattamento delle infezioni da herpes simplex virus di tipo 1 e di tipo 2, e le infezioni da vaccinia virus)
• tipiracil
Trifluridina + tipiracil = Lonsurf
Molto utilizzata nei K colon-retto in cui il fluorouracile è stato efficace nei primi ttt ma successivamente è diventato resistente.
Quali sono gli analoghi della desossicitosina?
- Citarabina
* Gemcitabina
Quali sono gli analoghi delle purine e inibitori relati?
- Tiopurine (la 6-mercaptopurina è una delle 6 tiopurine maggiormente utilizzate)
- Fludarabina
- Idrossiurea
Quali sono gli antitumorali di origine naturale?
• Gli alcaloidi della vinca: - Vincristina - Vinblastina - Vinorelbina • I taxani: - Paclitaxel - Docetaxel • Le epidofillotossine derivate dalle podofillotossine: - Epotoside - Teniposide • Le campotecine (schema Folfiri): - Topotecan - Teniposide • Gli ATB di origine naturale: - Dactinomicina - Actinomicina D - Daunorubicina (daunomicina) - Rubidomicina - Doxorubicina • Echinocandine: - Trabectadina • Antracenedione: - Mitoxantrone - Bleomicina - Mitomicina C • Enzimi: - L-asparaginasi
Meccanismo d’azione degli alcaloidi della vinca:
- Impediscono la polimerizzazione corretta della tubulina perché provocano una depolimerizzazione con arresto del fuso mitotico in metafase
- Modificano la motilità cellulare
- Azione ciclo-specifica: depolarizzano i microtubuli e arrestano la mitosi in metafase. La loro azione è molto sensibile alla percentuale di cellule che si trovano in attiva replicazione.
Quali sono i taxani più utilizzati?
Paclitaxel, Docetaxel e Cabazitaxel;
quest’ultimo di recente immissione in commercio, è un derivato sintetico che ha come vantaggio di poter superare la resisenza MDR, che può essere data da:
- modificazioni
- pompa di efflusso glicoproteina P
Meccanismo d’azione dei taxani:
Sono ciclo-specifici: provocano l’assemblaggio dei microtubuli in strutture non funzionali, che non riescono a scomporsi. La morte delle cellule avviene per apoptosi.
Somministrazione ev.
Caratteristiche Paclitaxel:
Si somministra ev con premedicazione con corticosteroidi ed antistaminici per prevenire gravi reazioni allergiche.
Può provocare aritmie asintomatiche e dolori muscolari.
Caratteristiche Docetaxel:
Provoca ritenzione idrica persistente negli arti inferiori e resistenza alla terapia.
Al fine di prevenire reazioni allergiche si somministra Desametasone in premedicazione.
Caratteristiche Carbazitaxel:
Substrato per la glicoproteina P, pompa di efflusso MDR.
Viene utilizzato in K prostatico avanzato refrattario di seconda linea.
Caratteristiche Ixabepilone:
Interferenza a livello della tubulina e della costruzione dei microtubuli. Non approvato in Europa, ma utilizzato negli USA per:
- K mammella localmente avanzato; si lega direttamente alla β-tubulina ed agisce come inibitore dei microtubuli
- Si utilizza in associazione alla capecitabina per K mammella metastatico
Come il Carbazitaxel aggira la MDR.
Caratteristiche Eribulina:
- Derivato sintetico che viene somministrato per via ev
- Analogo dell’alicondrina B
- Agisce anch’esso su tumori resistenti
- Si usa nel K mammella metastatico
Effetti indesiderati Eribulina:
- Rischio aumentato di patologia CV per allungamento del QT
- Neurotossicità
- Vantaggio terapeutico per superamento resistenza; si può adoperare in K mammella o altre masse che risultano refrattarie ai precedenti ttt e neoplasie difficili da trattare come liposarcomi
Quali sono le Campotectine?
- Irinotecan
- Topotecan
Meccanismo d’azione delle Campotectine:
Inibizione delle topoisomerasi I, enzimi la cui funzione è quella di introdurre superavvolgimenti nella superelica di DNA. Anche se il target dei due composti di questa famiglia (Irinotecan e Topotecan) è simile, l’attività clinica risulta differente.
Caratteristiche Irinotecan:
- Si assume p.o. come componente di un’associazione di farmaci antineoplastici (Folfiri - K colon-retto metastatico)
- Il metabolita attivo è SN-38
- L’eliminazione avviene attraverso vie biliari e feci
- Aspetto di tossicità caratteristico: diarrea particolarmente abbondante, che può essere causa di sospensione della terapia
- Esistono formulazioni per aumentare la selettività di Irinotecan, come quella liposomiale
- I pz vengono premedicati con glucocorticoidi, antiemetici, antiH1 e farmaci che agiscono con un meccanismo serotonin-relato.
Caratteristiche Topotecan:
- Eliminato per via renale
- Impiegato in seconda linea per K ovaio metastatico
- Somministrazione ev
Quali sono le epidofillotossine?
- Etoposide
- Teniposide
Derivati dall’alcaloide podofillotossina, estratto della mandragola.
Meccanismo d’azione epidofillotossine:
Provocano rottura del DNA per inibizione della topoisomerasi II.
Sono principi attivi ciclo-specifici: fase S tardiva o G2 precoce.
Si somministrano ev (per infusione lenta) o p.o., anche se la biodisponibilità è bassa (dose doppia rispetto a ev).
Effetti indesiderati epidofillotossine:
- Alopecia
- Mielotossicità, dose limitante
- Nausea e vomito, anche in fase acuta per cui si possono somministrare antiemetici
- Mucositi
- Sterilità o riduzione della fertilità (se somministrati durante l’infanzia possono avere effetto nella vita adulta)
Caratteristiche Etoposide:
Uno dei pochi principi attivi di non recente introduzione e si può somministrare p.o.
Può provocare complicanze tardive e neoplasie secondarie, in particolare Leucemia Mieloide Acuta.
Emivita Teniposide:
Lunga t 1/2
Usi clinici epidofillotossine:
Microcitoma polmonare
K testicolo
K mammella
Sarcoma di Kaposi e linfomi
Meccanismo d’azione degli ATB antineoplastici:
Agiscono in vario modo sul DNA:
- Si intercalano tra le basi appaiate
- Provocano danno ossidativo
- Inibiscono le topoisomerasi
Caratteristiche degli antagonisti dei recettori degli estrogeni:
Essi sono: Tamoxifene, Toremifene, Raloxifene, le cui differenze sono di tipo strutturale.
Vengono utilizzati nel ttt di neoplasie della mammella ER+ ma anche nella prevenzione di recidive.
La durata della terapia è passata da 3 a 5 anni per la prevenzione da recidive.
Effetti indesiderati: vampate, rischio di tromboembolia, danno epatico, aumento dell’incidenza di K endometrio (< con Toremifene che ha meno affinità con i recettori)
Caratteristiche degli inibitori delle aromatasi:
Essi sono: Exemestane, Anastrozolo e Letrozolo.
Costituiscono un’altra possibilità terapeutica per le neoplasie che esprimono recettori ormonali:
- Bloccano la trasformazione di androgeni in estrogeni nei tessuti periferici, non inibiscono la sintesi ovarica di estrogeni
- Non vanno impiegati in premenopausa
- Indicazione: K mammella metastatico postmenopausa
Exemestane è un inibitore steroideo mentre Anastrozolo e Letrozolo non lo sono, il che significa che possono essere usati similmente al Tamozifene.
Caratteristiche Triossido di arsenico:
- Capacità di stimolare la differenziazione degradando la proteina PML/RARalfa
- Induce apoptosi attraverso la via mitocondriale
- Presenta importanti effetti collaterali che ne riducono la dose somministrabile (allungamento del QT, astenia, febbre, dispnea, ritenzione idrica e aumento ponderale)
- Trova impiego in alcune neoplasie ematologiche (leucemia promielocitica acuta).
Caratteristiche Asparaginasi:
- Utilizzata per neoplasie ematologiche
- Idrolizza L-asparagina inibendo la sintesi proteica
Tipi di proteinchinasi:
- Chinasi che fosforilano residui di tirosina
- Chinasi che fosforilano residui di serina e treonina
- Chinasi con attività verso tutti e tre i residui
Caratteristiche Imatinib:
- inibitore della Tirosinchinasi BCRABL
- Assorbito dopo somministrazione orale e raggiunge max concentrazione ematica dopo 2/4 h
- Emivita di 18 h
- Con dosi superiori a 300 mg/die si ottengono livelli minimi di 1mM, che corrispondono alla concentrazione necessaria in vitro per uccidere le cellule esprimenti la tirosinchinasi BCR-ABL
- CYP3A4 è il suo principale metabolizzatore: quindi farmaci che inducono o interagiscono con tale isoforma di CYP possono alterare la farmacocinetica dell’Imatinib
Regime terapeutico MOPP
- Usato per il linfoma di Hodgkin MECLORETAMINA ONCOVIN (VINCRISTINA) PROCARBAZINA PREDNISONE
In quali patologie si utilizzano principalmente gli agenti alchilanti?
Neoplasie ematologiche, ma non solo (tipo il Melfalan per SNC)
Quali sono i Triazeni? Per quali patologie li usiamo?
- Dacarbazina-> melanoma metastatico e sarcoma tessuti molli
- Procarbazina-> ematologiche
- Temozolomide-> gliomi
Schema FOLFOX
5- Fluouracile, Leucorvin e Oxaliplatino
- in neoplasie solide epiteliali gastrointestinali, ++ k colon retto
(also polmone e GU)
Cisplatino
- ototossico, nefrotossico, dà neuropatie periferiche
- poco mielotossico
- neoplasie testa-collo, GU, ovaio, testicolo, vescica, CCC, esofago, stomaco
- necessaria idratazione IV
Carboplatino
- simile al cisplatino per profilo di tossicità, ma più mielotossico
also neurotossico, con neuropatia periferica non sempre reversibile
nausea e vomito intensi - per k solidi e tumori ematologici refrattari
Oxaliplatino
- No cross resistenza con gli altri derivati del platino
- neuropatie periferiche esacerbate dal freddo, ma sono più spesso rev (≠carbopl), con alterata postura, stabilità, alterazioni palme e piante
- in FOLFOX
Quali sono gli effetti collaterali dei derivati del platino? In a nutshell
Mielotossicità
Ototossicità
Nefrotossicità
Neurotossicità
Antifolati, effetti collaterali
Mielosoppressione
Tossicità GI
Fibrosi epatica da accumulo
Antifolati, impiego
- leucemie
- k mammella
- disordini immunologici (vasculiti, AR, psoriasi)
- si accumulano nei versamenti-> terapia a livello dei focolai delle sierose
Leucorvin, cos’è
Un farmaco che viene somministrato con
- Metotrexato (per ridurne gli effetti avversi)
- Fluorouracile (perché ne aumenta la potenza)
Analoghi della desossicitosina, usi clinici
- Mostly leucemia mieloide acuta (Citarabina)
- Terapie di “salvataggio”, ripo K pancreas, NSLC, vescica, ovaio e mammella;
Effetti indesiderati degli analoghi della desossicitosina
- manifestazioni simil-influenzali
- tossicità polmonare
- mielotossicità
- diarrea
- mucositi
- insufficienza renale (RARA)
- porpora trombotica trombocitopenica (sospendere immediatamente se anemia emolitica)
6MP, cos’è e quando la usiamo
- Analogo delle purine
- Biotrasformata da HGPRT
- I metaboliti vengono incorporati-> inibizione dell’attività di sintesi E incorporazione
- Neoplasie ematologiche e malattia IBD
Quali sono gli alcaloidi della Vinca?
Vincristina
Vinblastina
Vinorelbina
Usi clinici alcaloidi della vinca
Sia solide che ematologiche 1. Vincristina neoplasie pediatriche - neuroblastoma - Wilms - Ewing CHOP e MOPP 2. Vinblastina - ABVD - linfomi - neoplasie cells embrionali 3. Vinorelbina - k mammella (salvataggio)
Alcaloidi della vinca, effetti tossici
Neurotossicità
Mielotossicità
Vescicanti locali
Usi clinici Taxani
neoplasie solide in stadi avanzati (TC, vescica, esofago, ovaio, mammella, SCLC)
Side effects Taxani
Mielotossicità
Neuropatia periferica
Antracicline, cosa sono e quali sono
Sono AB naturali antineoplastici
Sono: Doxorubicina e Daunorubicina
Quali sono gli effetti avversi delle Antracicline?
Elevata tossicità
- Mielotossici
- Vescicanti
- Cardiotossicità dose-relata
- Nausea, vomito
- Alopecia
Schema terapeutico CHOP
Ciclofosfamide
Adriamicina (cioè Doxorubicina)
Vincristina
Prednsione
Qual è la proprietà farmacologica degli anticorpi monoclonali?
Bloccano la fx dei recettori di superficie e reclutano le cells immunitarie o il complemento, sul complesso antigene-anticorpo;
Quali sono le piccole molecole di sintesi? Come agiscono?
Inibiscono molteplici siti enzimatici: inibitori di
- della TK
- del EGFR
- dell’angiogenesi
- Immunomodulatori (Talidomide, Lenalidomide)
- del proteasoma
- di mTOR
- mAbs
Via dell’EFGR
- Recettore tirosin-chinasico di membrana, aumentato in vari tipi di cells neoplastiche
- il ligame del ligando induce dimerizzazione, e il dominio intracellulare si attiva, autofosforilando Tyr nel dominio Cterm
Le fosfotirosine sono riconosciute e stimolano MAPK, PI3K/Akt e STAT. - associato a neoplasie testa-collo, mammella
Cetuximab
IgG1 ricombinante chimerica, che lega il dominio extracellulare di EGFR, impendendone la dimerizzazione
- media anche una tossicità Ab-dipendente contro le cells tumorali
- utilizzato per tumori maligni testa-collo o in k colonretto metastatico
- S.E.: eritema acneiforme, prurito, cefalea, diarrea
- DANNOSO IN PZ CON MUT RAS
Come possiamo bloccare l’attivazione di Ras?
Dabrafenib
Vemurafenib
possiamo accoppiarli ad agenti che bloccano la chinasi successiva, MEK, come il Trametinib
Inibitori di BRAF, quali sono?
Vemurafenib
Dabrafenib
- si utilizzano in melanomi avanzati
- come S.E. avremo: tumori della cute, rash, eritrodistesia palmo-plantare
- possono andare in contro a resistenza per BRAF mutato
Qual è il principale utilizzo degli Ab monoclonali?
Le neoplasie ematologiche;
Le malattie metastatiche;
Le neoplasie della mammella avanzate;
Possiamo anche accoppiarli a radioisotopi per radioterapia localizzata;
Quali sono gli anticorpi antiCD20?
Rituximab, nudo
Ibritumomab Tiuxetano, con ittrio 90
Il CD20 è presente dallo stadio di pre-B fino al differenziamento in plasmacellule
QUINDI possiamo usarlo come agente singolo per i linfomi a lenta progressione recidivanti;
Bevacizumab
- Anti VEGF, impedisce interazione con ligando legandosi a VEGF
- IV, emivita 4 settimane
Effetti collaterali: - CV (ipertensione, scompenso cardiaco, tromboembolia)
- fistole, complicanza guarigione ferite
- perforazione colica
Quali sono gli anti-VEGFR?
fungono come trappole per i recettori: mima il recettore e blocca il fattore di crescita;
Quali sono gli inibitori del PD1/PDL-1? In che lo usiamo?
Nivolumab
Pembrolizumab
- nel melanoma metastatico per lo sblocco dell’attività citotossica della cellula T
Inibitori di CTLA4?
Ipilimumab
Qual è la differenza tra CTLA4 e PD1 come target di inibizione?
CTLA4 è -| linfociti T immaturi mentre sono ancora nei linfonodi;
PD1 è espresso più tardivamente e inibisce i linfociti T iperattivi;
Inibitori dell’Istone deacetilasi?
Vorinostat Romidespina - meccanismo non completamente caratterizzato, causa però accumulo di istoni acetilati, inducendo arresto del ciclo cellulare e apoptosi - NON in EU - AIDS, NSCLC, linfoma cutaneo a cells T - embolia polmonare, TVP, anemia...
Via Hedgehog e inibitori
- Il recettore Patched -| Smoothened SMO;
- Il ligando Sonic pega PTCH e lo internalizza e degrada
- SMO è libero di attivare la via di trascrizione HH
- inibita con Vismodegib e Sonidegib che legano SMO
- effetti indesiderati a livello del tessuto muscolare con spasmi, più anoressia, perdita peso, alopecia, anemia, morte embriofetale e gravi malformazioni
- per os, durata indefinita
Quali sono i farmaci antineoplastici adoperati nel trattamento fotodinamico dei tumori?
Porfimer sodicom Temoporfirina
- in K recidivanti o con ridotta risposta
- somministri la dose con iniezion EV, 96 ore dopo lo illumini la zona da trattare con luce a 652nm da fonte laser
- l’effetto si ottiene per ROS
- i pz sono poi fotosensibilizzati per 15 gg, con graduale ripresa
- also rischio edema, dolore, necrosi, anemia, emorragie
