F2 - hipnoanalgésicos Flashcards
Hipnoanalgésicos
generalidades
- Fundamentais no tratamento da dor
2. Efeitos analgésicos, sedativos, euforizantes, gastrointestinais
opióides
- Compostos funcionalmente semelhantes aos Opiáceos
* Podem ser endógenos (endorfinas, Encefalinas, Dinorfinas, Adrenorfina)
opióides endógenos
- Originam-se de precursores no cérebro
a) Pré-pró-opiomelanocortina (POMC)
b) Precursor também de ACTH e αMSH - Pré-pró-encefalina
- Pré-pró-dinorfina
- Sofrem clivagem para produção dos metabólitos ativos
- Liberados no cérebro e no sangue
Grupos de receptores - acoplados a proteína G
- μ (μ1 , μ2 e μ3 ) – MOR
- κ (κ1 , κ2 e κ3 ) – KOR
- δ (δ1 e δ2 ) – DOR
Receptores opióides
- Podem formar heterodímeros (união de receptores distintos)
Reduzem a afinidade a agonistas altamente seletivos *fármaco não tem afinidade com os receptores da mesma forma - Potencial para diferentes respostas clínicas
Efeitos após a ligação dos receptores
- Inibição da adeniliciclase
- Inibição dos canais de Ca
- Estimulam correntes de K
- Ativação da PKC e PLC
- Interiorização do receptor
Consequências da ativação dos receptores
• Redução da atividade *tolerância • A perda do efeito com a exposição aos opiáceos ocorre depois de intervalos curtos e longos – redução do efeito mesmo com exposição curta • Dessensibilização (tolerância aguda) a) Desacoplamento da proteína G b) Interiorização do receptor
Tolerância
• Dias ou semanas • Perda progressiva de efeito a) Redução do efeito máximo b) Atraso no início do efeito • Compensada pelo aumento da dose • Desaparece após várias semanas com a interrupção do fármaco • Variável nos diversos sítios de ação • Ex. miose (mínima), euforia (rápida)
Dependência
• Estado de adaptação evidenciado pela síndrome de abstinência com a interrupção do fármaco
• Ocorrem no SNC e sítios periféricos
a) Agitação, hiperalgesia (perda do mecanismo de controle da dor – efeitos endógenos suprimidos), hipertermia, hipertensão, diarreia, dilatação pupilar, secreção de hormônios hipofisários e adrenomedulares
• Suprimida pela administração de outro fármaco da mesma classe
Drogadição
- Uso compulsivo
- Desejo de busca e uso incontrolável, independente de danos
- Tolerância e dependência ≠ drogadição
Efeitos dos opióides
- Analgesia
- Alterações de humor
- Depressão respiratória
- Sedação
- Neuroendócrinos
- Náusea e êmese
- Cardiovasculares
- Tônus muscular
- Trato gastro intestinal
- Outros sistemas
Analgesia
- Morfina e substâncias semelhantes
- Associada à sonolência, alterações do humor e obnubilação mental
- ↑ conforto (mesmo se a dor persistir)
- Pode causar euforia *
- Sem perda da consciência, coordenação motora ou distúrbios da fala
- Não afeta outras modalidades sensitivas
- Mais eficaz nas dores difusas contínuas que em dores agudas intermitentes
Mecanismo da dor
lesão tecidual
- Lesão tecidual → inflamação localizada / sensibilização de fibras de limiar alto
- Ativação de vias facilitadoras espinais
- Aumento da ativação do cérebro
- Estado de hiperalgesia
Lesão neural
• Causa disestesias (sem estímulo) espontâneas e alodinia (mudança no sentido da dor)
• A dor pode ser desencadeada por fibras de baixo limiar (Aβ)
• Atividade espontânea do nervo por reorganização
a. Neuroma
b. Raiz dorsal
c. Corno posterior
• Ex.: Traumatismos, compressão, VZV, diabetes, quimioterapia
Ações analgésicas dos opióides
tipos
- Supraespinal
• Mesencéfalo – mediada por MOR na substância cinzenta periaquedutal
• Estimula a produção de NE e 5HT(serotonina) pelo bulbo, atenuando a excitabilidade do corno posterior
• Áreas próximas à luz ventricular – injeções intraventriculares em pacientes com dor associada ao câncer - Espinhal
• Mediada por receptores na substância gelatinosa de Rolando do corno posterior
• Principal local de terminação das fibras C
• Promove inibição dos neurônios pré- e pós-sinápticos - Periférica
• Pequena, sobre os terminais nociceptivos
Opióides - alterações de humor
• Euforia, tranquilidade, propriedades gratificantes
• Sistema dopaminérgico mesolímbico
o Da área tegmentar ventral ao núcleo accumbens
• Conexões com o pálido ventral
o Reforçador positivo
Opióides - depressão respiratória
• Incomum com doses convencionais • Respiração irregular • Deprimem a excitabilidade de neuronios quimiossensores do tronco cerebral • Dose dependente • Cuidado: asma, DPOC, etc. • Agravada por: 1. Anestésicos gerais, ansiolíticos, álcool, hipnóticos-sedativos 2. Sono (redução natural da FR) 3. Idade (distribuição bimodal) 4. Doenças cardiopulmonares ou renais crônicas 5. Alívio da dor • Revertida prontamente por antagonistas
Opióides - sedação
- Podem causar sonolência ou disfunção cognitiva
- Comum no início do tratamento ou aumento da dose
- Geralmente regride em alguns dias
Efeitos neuroendócrinos dos opióides
• Podem reduzir o GnRH e CRH
• Podem causar hipogonadismo hipogonadotrópico – redução do FSH, LH, testosterona, DHEA
a. Redução da libido em homens, irregularidade menstrual em mulheres
• Podem aumentar a secreção de prolactina
• Constrição pupilar (Miose)
b. No início da asfixia (altas doses) – midríase
• Crises convulsivas
a. Lentidão no EEG
b. Dose-dependente (geralmente muito altas)
c. Agentes anticonvulsivantes podem não ser eficazes em suprimir convulsões causadas por opioides
• Supressão da tosse
a. Agem no centro bulbar da tosse
efeitos dos opióides - Náusea e êmese
- 40% → Náusea
* 15% → êmese
Efeitos dos opióides - cardiovasculares
• Vasodilatação periférica • Inibem o barorreflexo a. Hipotensão ortostática b. Síncope • Mecanismos: liberação de histamina por mastócitos e aumento do PCO2 (diminuição FR) • Importante no tratamento do infarto
Tônus muscular - efeito dos opióides
- Altas doses → rigidez da musculatura ventilatória/mastigação
- Pode comprometer a respiração e dificultar a intubação
- Ocasionalmente → mioclonia
TGI - efeito dos opióides
- Constipação e redução de secreções
- Estase gástrica (↑ RGE)
- ↑ pressão ducto biliar
Outros sistemas - efeito dos opióides
- Imunossupressores fracos
- Levemente hipotérmicos
- Retenção urinária
- Rubor e prurido
opioides - classes funcionais
- Agonistas – geralmente seletivos (parcialmente) ao MOR
- Agonistas-antagonistas mistos – uso restrito ao tratamento da dependência aos opioides
- Antagonistas – revertem efeitos dos opioides
Morfina
- Pouco absorvida pelo TGI
- Metabolismo de primeira passagem
- Biodisponibilidade oral de ≈25%
- 33% ligada a proteínas plasmáticas
- Conjugação com ácido glicurônico
- mais potentes (morfina-6-glicuronídeo) ou menos potentes (morfina-3-glicuronídeo)
- pouco lipofílica
- excreção: filtração glomerular – morfina-3-glicuronídeo
Codeína
- 60% da atividade da morfina
- É transformada em metabólitos inativos e excretada pela urina
- ≈10% é convertida em morfina (CYP2D6)
- Possui efeito antitussígeno
Tramadol
- Análogo sintético da codeína
- Fraca ação MOR
- Atua também pela inibição da captação de norepinefrina e 5HT
- Tão eficaz quanto morfina ou meperidina para dor fraca a moderada (100 a 400 mg ao dia)
- Biodisponibilidade de 68% após uma dose oral
- Sofre metabolismo hepático e excreção renal
- Início da ação em 1h (via oral), pico em 2 a 3h
- Meia-vida 6h (tramadol) a 7,5h (metabólitos)
• Heroína (diacetilmorfina)
• Mais potente que morfina (2-4x)
• Rapidamente hidrolisada em 6- monoacetilmorfina (6-MAM)
1. Metabolizada em morfina
• Mais lipossolúveis que morfina
1. Entram rapidamente no cérebro (potencial para dependência e drogadição)
• Excretada principalmente na urina como morfinas livre e conjugada
Meperidina
• Predominantemente agonista de receptores MOR
• Efeitos semelhantes à morfina
• Potencial convulsivante mais alto
1. Acúmulo de normeperidina (meia-vida de 15-20h) – não usar por mais de 48h
• Absorvida por todas as vias de administração
• 50% escapa do metabolismo de primeira passagem após administração oral
• Fentanila, sufentanila e remifentanila
• Opioides sintéticos
• Ação agonista de receptor MOR
• Início rápido da ação
• Interrupção rápida da ação após doses intermitentes
• Extremamente potentes
• Fentanila = 100x morfina
• Sufentanila = 1000x morfina
• Não causam liberação de histamina
• Mínimos efeitos depressores do miocárdio
1. Muito utilizados em procedimentos cirúrgicos
• Altamente lipossolúveis
• Metabolização hepática e excreção renal
• Vantagens do remifentanil: início mais rápido e término mais previsível
Metadona
→ Agonista MOR de longa duração
→ Semelhante à morfina
→ Possui atividade antitussígena
→ Auxilia na suspensão de sintomas de abstinência
→ Alguns pacientes apresentam sedação acentuada
→ 90% ligada à proteínas plasmáticas
→ Uso crônico: acumulação nos tecidos
o Mantém níveis baixos no sangue após o uso, reduzindo sintomas de abstinência
→ Extensivamente metabolizada no fígado
→ Meia-vida longa (15 a 40h)
→ Principal indicação: tratamento da dependência em heroína
Loperamida
→ Opióide de ação periférica
→ Reduz a motilidade gastrointestinal
→ Não penetra bem no cérebro – atividade primariamente periférica
1. Glicoproteína P – presente no endotélio cerebral, tem atividade exportadora da loperamida
2. Efeitos centrais podem ser alcançados com inibição desta por drogas (ex.verapamil e quinidina)
• Dextrometorfano
→ Antitussígeno de ação central → Derivado da codeína → Não age nos receptores opioides → Baixa toxicidade → Mecanismo de ação pouco conhecido → 10 a 30mg, 3 a 6x por dia, sem passar de 120mg/dia
Antagonistas de opióides
→ Naloxona, naltrexona, nalorfina,nalmefeno, etc
→ Não-peptídicos: ciprodima, βfunaltrexamina, naltrindol
→ Revertem imediatamente os efeitos de agonistas opioides
→ Causam liberação de hormônios hipotalâmicos na ausência de opioides
→ Em dependentes de opioides, administração causa sintomas de abstinência moderada a grave
→ A naloxona não deve ser administrada por via oral – prontamente e extensivamente metabolizada no fígado
→ Naltrexona – retém eficácia por via oral (deve ser oral)
→ Tratamento da overdose por opioides
→ Tratamento da constipação por opioides (metilnaltrexona – ação periférica)
→ Tratamento de síndromes de uso abusivo (ex. álcool)
PCA – Analgesia Controlada pelo Paciente
características
→ O paciente possui controle limitado da administração da droga
→ Bomba de infusão seguindo parâmetros pré-estabelecidos (limitada)
→ Usada no controle de dor pós-operatória ou relacionada com câncer
Uso dos opioides Intratecal
vantagens
→ Permite o uso de doses menores
→ Reduz efeitos adversos sistêmicos
→ Podem ser implantados cateteres intratecais para tratamentos de longa duração
Interações medicamentosas com opioides
→ Sedativos, hipnóticos, álcool
• Aumento da depressão respiratória e do SNC
→ Antipsicóticos
• Aumento da sedação, acentuação do efeito cardiovascular
→ Inibidores da MAO
• Risco de coma hiperpirético, convulsão e hipertensão
Intoxicação aguda por opioide
sinais e sintomas
→ Estupor ou coma profundo
→ Frequência respiratória muito baixa ou apneia com cianose
→ Convulsões
→ Flacidez muscular
→ Pressão arterial tende a diminuir com a respiração
→ Pupilas simétricas e puntiformes (exceto em hipóxia grave), Baixo débito urinário, Hipotermia
Tratamento intoxicação aguda por opióide
→ Estabelecer uma via respiratória e ventilar o paciente
→ Naloxona (evitar em pacientes com uso crônico/dependentes)
• Diluir naloxona (0,4mg) e aplicar muito lentamente por via intravenosa, observando o nível de consciência e função respiratória
→ Monitorização (possibilidade de arritmias cardíacas)
