F2 - AINES Flashcards
Eicosanóides
Derivados da oxidação dos ácidos graxos poli insaturados com 20 carbonos # principal: ácido araquidonico
Ácido aracdônico
# Pode ser metabolizado inicialmente por diversas enzimas (Ciclo-oxigenase COX, Lipo-oxigenase LOX, Isoformas do complexo do citocromo P450 CYPs) • Acido aracdonico na membrana liberado pelo estímulo inflamatório no citosol (pela fosfolipase A2) • COX converte aa em pg
COX subtipos
• COX 1: constitutiva, expressa na maioria dos tecidos, envolvida na homeostasia tecidual
→ pg relacionadas a função plaquetária, renal e mucosa intestinal
• COX 2: induzidanas reações inflamatórias por IL-1 e TNF-α
→ Dor, febre e inflamação
• COX 3: Não se sabe se existe em seres Humanos
Prostanóides
o que são
de onde vem
Os prostanoides são eicosanoides (ácidos graxos de 20 carbonos) sintetizados via da ciclooxigenase (COX) da cascata do ácido araquidónico. Pertencem a este grupo as prostaglandinas (mediadoras do processo inflamatório e de reações anafiláticas), as prostaciclinas, e os tromboxanos (mediadores da vasoconstrição)
Mecanismo de ação dos prostanoides
- Mecanismo de ação: receptores na superficie celular acoplados a proteinas G
- Modulam atividade da adenililciclase e da fosfolipase C
- Meia vida curta – ação local
- Ação definida pelo local de produção/ação e tipo de receptor
Ação plaquetária dos prostanoides
- Principalmente tromboxano A2 e 12-hete
2. Ta2 promove agregação plaquetária (inibida pela PGI2)
Ação dos prostanoides nos vasos sanguíneos
- Tonus vascular – principalmente PGI2
- Produzida atraves da COX2 no endotelio
- Estimulada pelo estresse de cisalhamento e outros autacoides (angiotensina)
- Reduz o tonus arterial sistêmico e pulmonar
- PGE2 → estimula o fluxo sanguineo renal e a excreção de sal
- Em conjunto com a PGI2 estao implicadas na hipotensao do choque séptico
- Mantem o canal arterial aberto
Inflamação e aterogênese
- TXA2 – promove aterongenese, inflamação do sistema cardiovascular e desenvolvimento de aneurismas (remodelamento da parede vascular → mais fragilizada)
- PGI2 – inibe a aterogenese, limita a remodelagem e proliferação vasculares
Importância dos prostanoides para o coração
→ PGE2 e PGI2
→ Protegem contra os danos oxidativos dos tecidos cardiacos
→ Sintetizados atraves da indução da cox 2
→ TXA2
→ Podem contribuir para o estresse oxidativo, promove apoptose e fibrose de cardiomiócitos
Ação dos prostanoides no pulmão
→ Ação broncodilatadora • PGE2 e PGI2 → Ação broncoconstritora • PGF, TXA2, PGD2 → Relações complexas entre dilatação e constrição
RINS
prostanoides
→ Manutenção do fluxo sanguineo renal
→ (PGE2 e PGI2 – derivados da COX 2)
Inflamação e sistema imune
prostanoides
→ Principais: PGE2 e PGI2
→ Promovem inflamação (exceção: PGE2 nos mastócitos)
→ Em conjunto com leucotrienos, fator ativador de plaquetas, histamina, bradicinina, serotonina, etc.
Útero
prostanoides
- PGF2, PGE2 – causam aumento do tonus uterino e aumento da frequenica e intensidade das contrações (análogos podem causar aborto)
- Em combinação com a ocitocin, a
- Tubo digestivo
- Pge2 e pgf2 causam contração do musculo liso do tubo digestivo
- Aceleram o transito intestinal
- Estimulam a tranferencia de agua e eletrólitos para a luz intestinal
Secreções digestivas
prostanoides
- PGE2 E PGI2 - aumentam a secreção de muco reduzem a secreção acida e concentrações de pepsina
- Condições fisiologicas estimuladas principalmente pela cox 1
Prostanoides
olhos
Pgf2 reduz a pressao intraocular
prostanoides
snc
→ Pge2 mediador da febre (eleva a temperatura
→ PGE2, PGD2, PGI2, PGF2 podem potencializar a transmissao de impulsos dolorosos
Cancer
prostanoides
# PGE2 foi implicada como prostanoide pró-oncogenico # TXA2 parece ser outro mediador pró carcinogênico # Produzidas pela ativação da COX 2
Indicações terapeuticas
- Interrupção da gestação ou indução do parto
- Preparações sinteticas de pge2, analogos da pge2 (misoprostol-aborto) ou da pgf2 (carboprostatrometamina)
- Impotencia
- Preparações sinteticas de PGE2 – injeção intracavernosa ou supositorio uretral
- Manutenção do canal arterial patente – alprostadil
- Hipertensao pulmonar
- Preparaçoes sinteticas ou analogos de PGI2 (epoprostenol, iloprosta, treprostinil)
- Glaucomade angulo aberto
o Derivados da PGF 2 – iatanoprosta, bimatoprosta e travoprosta
Mecanismos da inflamação
prostanoides
→ Dor
→ Pge2 e pgi2 reduzem o limiar para a estimulação de nociceptores
• Sensibilização periferica
→ Febre
→ Temperatura controlada pelo hipotalamo
→ Resopsta a infecção, lesao tecidual, inflamação, rejeição de inxerto ou malignidade
→ Mediadores iniciais: IL 1b, IL-6, TNF α e interferonas
→ Principal tardio: PGE2
AINES tipos
→ Inibem reversivelmente as COX → Exceções: acido acetilsalicitico, paracetamol, dipirona → Podem ser seletivos para cox-2 ou não → Divididos em: 1. Salicilatos (ácido acetilsalicílico) 2. Derivados do acido propionico (ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, cetoprofeno) 3. Acido acetico 4. Acido fenolico 5. Fenamatos 6. Alcanonas 7. Compostos diaril-heterocíclicos
Propriedades gerais dos AINES
- Acidos fracos (exceto nabumetona)
- Em geral, bem absorvidos por via oral
- Pico nas concentrações plasmáticas em 2-3h
- Ingestao com alimentos pode atrasar a absorção
- Ligam-se extensivamente as proteinas plasmaticas (albumina)
- Podem deslocar outros farmacos
- Amplamente distribuidos pelo corpo
- Podem sofrer biotransformação hepatica e excretados por filtração glomerular e secreção tubular
- Meia vida extremamente variavel
- Acumulam-se em locais de inflamação
- Hidrofóbicos
Mecanismo de ação dos AINES
- Inibe a produção de prostaglandinas pela inibição da COX
- COX 1: onipresente, constitutiva
- COX 2: induzida por citocinas – importante na inflamação e possivelmente desenvolvimeno de tumores
- Sem ação sobre a LOX
- Ação ceratolítica (ácido salicilico)
usos terapêuticos dos AINES
- Inflamação
- Dor
- Febre
- Fechamento do canal arterial patente
- Cardioproteção
- Outros usos
Aines para inflamação
# Alivio sintomatico da inflamação # Nao atuam na causa # Mutio uteis no tratamento de osteoartite, artrite reumatoide, gota
Aines para dor
- Altamente eficazes para dores de baixa a moderada intensidade
- Controlam a dor com um perfil de efeitos adversos aceitavel
- Podem ser adjuvantes em dores de grande intensidade
- Não sao eficazes na dor neuropatica
Aines para febre
Febre em si pode ser prejudicial e para aqueles que apresentam alivio consideravel quando a febre é reduzida
Escala da dor da OMS
Degrau 1 (1-3) Analgésico simples (AINES, dipirona, paracetamol)
Degrau 2 (4-6) Opióide fraco (tramadol ou codeína) + analgésico simples
Degrau 3 (7-10) Opióide forte (morfina, metadona, oxicodona, fentanil) + analgésico simples
Efeitos adversos dos AINES
- Aumentam com a idade
- Cuidado na prescrição em pacientes idosos
- Muitos sao comuns
- Principalmente gastrointestinais (anorexia, nauseas, dispepsia, dor abdominal, e diarreia)
Efeitos cardiovasculares aines
→ Seletivos COX2: incidencia aumentada de infarto do miocardio, acidente vascular encefalico e trombose
→ Causam retencao de agua e sal
→ Pouco efeito em jovens saudaveis
→ Possivel descompensacao de ICC, cirrose hepatica e doenca renal cronica
efeitos renais adversos aines
- Nefropatia por analgesicos
- Insuficiencia renal lentamente progressiva
- Reducao da capacidade de concentração do tubulo renal
- Piuria esteril (eliminação de globulos brancos)
- Risco em uso cronico de altas doses
- Reversivel se detectada a tempo
efeitos adversos pulmonares aines
→ Crises associadas a ingestao de AAS / AINE
→ Congestao nasal cronica e intratavel
→ Asma grave
Gravidez
efeitos adversos aines
Podem atrasar o parto e promover o fechamento prematuro do canal arterial
Hipersensibilidade
→ Sintomas: rinite vasomotora, exantema, asma bronquica, edema de laringe, broncocontrição, rubor, hipotensao e choque
→ Pode haver reatividade cruzada com todos os aines
Interações medicamentosas do aines
→ Reduzem a eficacia de inibidores da ECA
→ Tambem podem causar hipercalemia, bradicardia e sincope
→ Corticoides, ISRS
→ Aumento de efeitos adversos gastrointestinais
→ Varfarinas – aumento da incidencia de sangraentos
→ Sulfonilureias e metotrexato – deslocados das proteinas plasmaticas, com risco de toxicidade
→ Litio – podem aumentar ou diminuir os niveis sericos
Salicilatos
Ácido acetilsalicílico
→ Inibe irreversivelmete a COX
→ Plaquetas – inibe agregação plaquetária
→ Potenciais açoes em processos celulares e imunologicos
→ Inibe a producao de anticorpos, agregação entre antigeno e anticorpo e a liberação de histamina induzida por antigeno
→ Encontrado no plasma 30 min apos adiministração oral
→ Metabolizado pleo figado
→ Alcalinização da urina aumenta a excreção
→ Removido pela hemodiálise
→ Pico em 1h
Usos
Ácido acetilsalicílico
→ Anti-inflamatório: 3 a 4 g por dia (divididas em 4 a 6 doses)
→ Cardioproteção: 75 a 100 mg por dia
→ Tratamento do infarto agudo do miocárdio
→ Mesalazina (ácido 5-aminossalicílico):
doença inflamatória intestinal
→ Ácido salicílico: rugas, calos, dermatites
Salicilatos
efeitos indesejados
→ Aumentam o consumo de O2 e a produção de CO2
→ Aumentam a ventilação
→ Estimulam diretamente o centro respiratório
→ Retenção de agua e sal – redução do hematócrito
→ Podem causar lesao hepatica meses apos o tratamento
→ Resistencia ao acido acetilsalicilico
→ Insucesso terapeutico
→ Hiperuricemia em doses baixas, uricosurico em doses altas
→ Sangramentos – descontinuar ao menos 1 semana antes de procedimentos cirúrgicos (não usar em casos suspeitos de dengue ou cirurgia)
→ Ototóxicos em altas doses
Intoxicação salicilatos
→ Pode ser fatal na dose de 10-30 g
→ No SNC: estimulação (incluindo convulsões) seguida de depressão
→ Outros sintomas: erupções cutanes, febre, nauseas, vomitos, hiperventilação, sudorese, desidratação secundária, desequilibrios acido basico
→ Sempre pensar em criança com convulsao, etc.
→ Reduzir absorção: indução de vomito, lavagem gastrica, uso de carvao ativado
→ Controlar efeitos: reduzir hipertermia, hidratação venosa rigorosa, correção de acidose, corrigir alterações eletrolíticas e hipoglicemia
→ Promover a eliminação: alcalinização e hemodialise
→ Intoxicacao cronica leve – salicilismo
→ Inclui cefaleia, tonturas, tinido, dificuldade auditiva obsurecimento da visao, confusao mental,etc.
Salicilatos + sindrome de reye
→ Inicio agudo de encefalopatia, disfunção hepatica e infiltração de gordura no figado e em outras visceras
→ Ocorre em crianças e adultos jovens com menos de 20 anos de idade
Derivados pirazolonicos
→ Dipirona (metamizol)
→ Analgesico e antipiretico, com pouco efeito anti-inflamatório
→ Menos efeitos fastrintestinais
→ Possibilidade de agranulocitose irreversivele (rara) – retirada do mercado americano e europeu
→ Potenciais efeitos teratogenicos
Derivados do paraminofenol
→ Paracetamol (acetaminofeno)
→ Analgesico e antipirético, com pouco efeito anti-inflamatório
→ Menos efeitos gastrointestinais
→ Excelente biodisponibilidade
→ Conjuga-se com glutationa
→ Dose: 325-650 mg a cada 4-6h
→ Pode ser utilizado em gestantes, crianças, ulcera, etc
→ Intoxicação:
→ Pode causar necrose hepática, tubular renal e coma hipoglicêmico
→ Aumento da producao de NAPQI
→ Conduta: emergencia /UTI
→ Reduzir absorção: carvao ativado ate 4h apos ingestao
→ Reposicao da glutationa: N acetilcisteina oral ou venosa
→ Cuidados de suporte
Derivados do ácido acético
→ Indometacina
→ Potente anti-inflamatorio
→ Alta taxa de intolerancia
→ Usada na gota e outros processos inflamatorios articulares, fechamento de canal arterial patente, pericardites
→ Comum: grave cefaleia frontal (25-50% dos pacientes em uso cronico)
→ Cautela com pacientes mais idosos ou com eilepsia, disturbios psiquiatricos ou doenca de parkinson)
Derivados do ácido propônico
- Outros fármacos: naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno
- Não afetam hipoglicemiantes orais ou varfarina
- Geralmente mais bem tolerado que outros AINEs
- Pode ser ocasionalmente usado no 3º trimestre da gestação ou em lactantes
- Naproxeno: meia-vida longa, reduz o risco cardiovascular pela inibição plaquetária
Fenamatos
- Fenamatos
- Usado na dismenorréia, artrites
- Acido mefenamico
- Sem vantagens adicionais
- Nao utilizar em crianças ou gestantes
- EFeitos colaterais Diarreia, irritação intestinal
Oxicans
- Ácidos enólicos
- Piroxicam, meloxicam
- Vantagem: longa meia-vida (bom para uso contínuo)
- Desevantagem: Demoram mais para iniciar os efeitos anlgesicos e anti-inflamatórios
- Menos efeitos adversos gastrointestinais (especialmente meloxicam)
Inibidores seletivos da COX-2
Coxibes
- Potentes anti-inflamatórios
- Inibidores seletivos da COX 2 - Graus variados de seletividade
- menores taxas de efeitos adversos gastrointestinais
- Aumentam o risco de doencas tromboembolicas e AVE
- Causam retenção hídrica
- Fármacos: celecoxibe, etoricoxibe
Nimesulida
- Seletividade COX-2
- Tratamentos curtos (<15 dias) pelo risco de hepatotoxicidade
- Inibição da atividade de neutrófilos, redução de enzimas
