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ICM > Extraire et synthétiser > Flashcards

Extraire et synthétiser Flashcards

4

1
Q

Problématiques des substances naturelles

A

Faibles quantités
Structures chimiques complexes

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2
Q

Méthodes de production

A

Synthèse
Extraction
Improvisation (hémisynthèse)
Biologie de synthèse
Synthèse d’analogues

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3
Q

Utilisation du vivant

A

Végétaux :
- Quinine (traitement paludisme)
Micro-organismes :
- Pénicilline (anti-infectieux)
Organismes marins
- Ectéinascidine (anti-cancéreux)
Autres animaux
- Insuline (diabète)

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4
Q

Glucose

A

Hexose
2 OH dans même direction : anomère β
2 OH dans directions opposées : anomère α

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5
Q

Fonctions biologiques du glucose

A

Source énergie
1 mol glucose -> 14 mol ATP, 1 mol GTP

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6
Q

Sources de glucose

A

Alimentation (sucres rapides et lents)
Réabsorption (reins)
Glycogénolyse (foie et muscles)
Néoglucogénèse (foie et reins)

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7
Q

Diabète

A

Glycémie à jeun > 1,26 g/L

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8
Q

Diabète type I

A

Insulino-dépendant
15%
Maladie auto-immune
Pas de production d’insuline

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9
Q

Diabète type II

A

80%
Après 40 ans
Prod pas suffisante d’insuline

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10
Q

Autres types de diabète

A
  • Diabète gestationnel = transitoire
  • Insipide = manque hormone antidiurétique ADH
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11
Q

Prise en charge du diabète

A

2 stratégies :
- Insulinothérapie : Type 1 +++++++, Type 2 et gestationnel
- Antidiabétiques oraux : Type 2 +++++, Type 1

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12
Q

Historique des insulines

A

1923: Banting et Mac Leod reçoivent le prix Nobel
1955: Sanger établi la séquence protéique
1969: Structure héxamérique spatiale établie par Hodgkin

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13
Q

Types d’insuline

A

Structure identique
- rapide
- NPH
Structure modifiée
- Très rapide
- lentes

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14
Q

Séquence protéique insuline humaine

A

Peptide de 51 AA
2 chaînes reliées par des ponts disulfures
- A
- B

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15
Q

Structure spatiale de l’insuline

A

Hexamère = 3 dimères
Stabilisation avec 2 atomes de Zn en interaction avec Histidine

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16
Q

Biosynthèse de l’insuline

A

Préproinsuline (107 AA)
-> Proinsuline (84 AA) : après élimination du “signal peptide” N-terminal
-> Insuline (51 AA) : après élimination du peptide C, forme bicaténaire

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17
Q

Propriétés de l’insuline

A

Peptide :
- dénaturation par l’acidité gastrique, les peptidases (voie orale impossible)
- sensible à la chaleur et au froid donc conserver +2-+8 degré

Ponts disulfures : sensible aux agents réducteurs

pHi = 5,5 -> pH auquel solubilité min

Forme anionique : motif possible du pHi avec des molécules cationiques (ex: protamine)

Histidine : association et cristallisation sous forme d’hexamètres avec le Zn

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18
Q

Production de l’insuline identique à l’insuline humaine

A

A l’origine : extraction à partir du pancréas de boeuf et de porc
1960 : impuretés, structures différentes selon l’espèce animale
Aujourd’hui : par génie génétique

19
Q

Génie génétique

A

1) Récupération du gène d’intérêt
2) Insertion dans un plasmide bactérien
3) Transfert dans une bactérie
4) Réplication

Production séparée chaines A et B ou production pro-insuline et élimination peptide C

Souches : levures ou bactéries

20
Q

Insuline ordinaire = rapide

A

Demi-vie brève = 10 min
Délai = 30 min
Durée = 6-8h

21
Q

Insuline NPH
pHi, conçue par
Autre forme

A

Insuline isophane
Augmentation du pHi par la présence d’un molécule basique donc diminution de la solubilité à pH = 7,4
Augmentation du délai d’action
Conçue par Hagedorn en 1936
Puis mise au point d’une forme biphasique : associe insuline NPH et rapide : augmente délai et durée d’action, évite de multiplier les injections

22
Q

Propriétés insuline NPH (délai, durée, dosage)

A

Délai = 1h
Durée = 13-16h
Dosage : 100 UI/mL

23
Q

Noms insuline NPH

A
  • Insulatard
  • Mixtard et Umuline (30% rapide, 70% NPH)
  • Insuman (25% rapide, 75% NPH)
24
Q

Insuline très rapide

A

Mime la production physiologique au moment du repas
Modification : +++ chaîne B
Déstabilisation hexamère
Délai = 15 min
Durée = 2-5h

25
Q

3 spécialités d’insuline très rapide

A
  • Insuline lispro = Humalog (inversion AA 28 et 29)
  • Insuline asparte = Novorapid (Asp en 28)
  • Insuline gluslisine = Apidra
26
Q

Associations de l’insuline très rapide

A
  • Avec protamine : formes intermédiaires
  • Insulines ultra-rapides/protamine et insulines ultra-rapides : effets biphasiques
27
Q

Insulines lentes

A

Mime la production physiologique basale
Augmentation délai et durée
Par modification du pHi et augmentation lipophile et liaison albumine
Délai = 1h
Durée = 18-24h

28
Q

Insuline GLARGINE

A

=Lantus
ins lente
pHi -> 6,7 donc diminution solubilité et délai plus long
Chaine B: +2 Arg sur Thr30 (solubilité accrue milieu A)
Chaine A: Remplacement d’Asp21 par Gly (stabilisation de l’hexamère)
Administration sous forme soluble, précipitation au point d’injection, désagrégation progressive des amas d’hexamères -> dissociation en dimères puis monomères

29
Q

Insuline Déglutec

A

= Trésiba
Ins lente
Elimination Thr30 et fixation de substituants sur Lys29
-> Acide hexadécanedioïque : confère propriété de former des multi-hexamères linéaires
Libération progressive des monomères : délai et durée augmentés

30
Q

Insuline Détemir

A

= Lévémir
Ins lente
Elimination Thr30 et fixation de substituants sur Lys29
-> Acide myristique donc augmentation lipophile et liaison albumine
Favorise auto-agrégation des hexamères

31
Q

Gamme des insulines injectables

A

Effet :
Insulines d’action ultra-rapides : 4h
Insulines rapides : 8h
Insulines NPH : 16h
Insulines lentes : 24h
Mélange d’insulines : effet rapide puis prolongé

32
Q

Voie d’administration des insulines

A

Insulines ultra-rapides et rapides : voie SC, si nécessaire en IV
Insulines NPH : suspensions troubles, SC stricte
Insulines lentes : SC stricte

33
Q

Biguanides
Découverte, date et effets

A

Découverts à partir de l’action hypoglycémiante de la galégine (fonction guanidine)
+ Métabolisme de l’arginine (formation agmatine, fonction guanidine)
Synthèse : années 20
Effets : - Augmentation pénétration intracellulaire
- Diminution de l’absorption intestinale
- Diminution de la production hépatique

34
Q

Metformine

A

Biguanide
Diminution de la résistance à l’insuline
Augmentation de l’insulinosensibilté et utilisation du glucose par les tissus périphériques
Diminution de la production hépatique

Biochimique :
Inhibition directe de glycérol-3-P-déhydrogénase mtch
Inhibition indirecte de lactate déhydrogénase
Donc augmentation du lactate dans circulation sanguine et diminution néoglucogénèse

35
Q

Sulfamides

A

Découverte activité antibactérienne en 1935
Parmi effets secondaires : action hypoglycémiante

Mécanisme : action insulinosécrétrice par blocage des canaux K des cellules β des îlots de Langerhans

36
Q

Tolbutamide

A

Sulfamide
Obtenue par conjugaison du sulfanilamide avec galégine
Pharmacomodulation : opération de bioisostérie = remplacer NH fonction guanidine en O pour donner fonction urée

37
Q

Glinides

A

Découverte par pharmacomodulation autour des sulfamides
Même mécanisme d’action que les sulfamides

38
Q

Gliclazide

A

Glinide
Augmentation de la taille du substituant de l’azote
Complexification du pharmacophore

39
Q

Nateglinide

A

Glinide
Augmentation de la taille du substituant de l’azote
Simplification du pharmacophore
Bioisostérie, isomérisation

40
Q

Repaglinide

A

Aromatisation du substituant
Substitution
Remaniement fonctionnel

41
Q

Inhibiteurs des α-glucosidase

A

α-glucosidase coupe liaison 1,4 des polymères de glucose
Utilisation de polyhosides = inhibition, laisse glucose sous forme polyholosidique
Ex :
- Acarbose (triholoside)
- Miglitol

42
Q

Incrétines

A

Hormones des cellules intestinales
2 types :
- GIP
- GLP-1 (détruit par DPP-4)
Stimule sécrétion d’insuline et diminue sécrétion du glucagon

43
Q

Incrétinomimétiques

A

Inhibiteurs de DPP-4 :
- Sitagliptine
- Dérivés de la proline : Vildagliptine, Saxagliptine

Analogues de GLP-1, résistants à DPP-4
Inspirés de l’exendine-4 = peptide naturel, isolé dans venin lézard américain
Ex : exenatide = peptide (50% analogie avec GLP-1)

44
Q

Glifozines

A

Diminution réabsorption rénale glucose en inhibant transporteur SGLT1/2
Ex : Dapaglifozine (pharmocomodulation de Phlorizine)
Mécanisme : inhibition transporteur SGLT1/2 (TCP)
- Diminution réabsorption
- Augmentation élimination
- Diminution glycémie

ICM (12 decks)

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