Extraire et synthétiser Flashcards
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Problématiques des substances naturelles
Faibles quantités
Structures chimiques complexes
Méthodes de production
Synthèse
Extraction
Improvisation (hémisynthèse)
Biologie de synthèse
Synthèse d’analogues
Utilisation du vivant
Végétaux :
- Quinine (traitement paludisme)
Micro-organismes :
- Pénicilline (anti-infectieux)
Organismes marins
- Ectéinascidine (anti-cancéreux)
Autres animaux
- Insuline (diabète)
Glucose
Hexose
2 OH dans même direction : anomère β
2 OH dans directions opposées : anomère α
Fonctions biologiques du glucose
Source énergie
1 mol glucose -> 14 mol ATP, 1 mol GTP
Sources de glucose
Alimentation (sucres rapides et lents)
Réabsorption (reins)
Glycogénolyse (foie et muscles)
Néoglucogénèse (foie et reins)
Diabète
Glycémie à jeun > 1,26 g/L
Diabète type I
Insulino-dépendant
15%
Maladie auto-immune
Pas de production d’insuline
Diabète type II
80%
Après 40 ans
Prod pas suffisante d’insuline
Autres types de diabète
- Diabète gestationnel = transitoire
- Insipide = manque hormone antidiurétique ADH
Prise en charge du diabète
2 stratégies :
- Insulinothérapie : Type 1 +++++++, Type 2 et gestationnel
- Antidiabétiques oraux : Type 2 +++++, Type 1
Historique des insulines
1923: Banting et Mac Leod reçoivent le prix Nobel
1955: Sanger établi la séquence protéique
1969: Structure héxamérique spatiale établie par Hodgkin
Types d’insuline
Structure identique
- rapide
- NPH
Structure modifiée
- Très rapide
- lentes
Séquence protéique insuline humaine
Peptide de 51 AA
2 chaînes reliées par des ponts disulfures
- A
- B
Structure spatiale de l’insuline
Hexamère = 3 dimères
Stabilisation avec 2 atomes de Zn en interaction avec Histidine
Biosynthèse de l’insuline
Préproinsuline (107 AA)
-> Proinsuline (84 AA) : après élimination du “signal peptide” N-terminal
-> Insuline (51 AA) : après élimination du peptide C, forme bicaténaire
Propriétés de l’insuline
Peptide :
- dénaturation par l’acidité gastrique, les peptidases (voie orale impossible)
- sensible à la chaleur et au froid donc conserver +2-+8 degré
Ponts disulfures : sensible aux agents réducteurs
pHi = 5,5 -> pH auquel solubilité min
Forme anionique : motif possible du pHi avec des molécules cationiques (ex: protamine)
Histidine : association et cristallisation sous forme d’hexamètres avec le Zn
Production de l’insuline identique à l’insuline humaine
A l’origine : extraction à partir du pancréas de boeuf et de porc
1960 : impuretés, structures différentes selon l’espèce animale
Aujourd’hui : par génie génétique
Génie génétique
1) Récupération du gène d’intérêt
2) Insertion dans un plasmide bactérien
3) Transfert dans une bactérie
4) Réplication
Production séparée chaines A et B ou production pro-insuline et élimination peptide C
Souches : levures ou bactéries
Insuline ordinaire = rapide
Demi-vie brève = 10 min
Délai = 30 min
Durée = 6-8h
Insuline NPH
pHi, conçue par
Autre forme
Insuline isophane
Augmentation du pHi par la présence d’un molécule basique donc diminution de la solubilité à pH = 7,4
Augmentation du délai d’action
Conçue par Hagedorn en 1936
Puis mise au point d’une forme biphasique : associe insuline NPH et rapide : augmente délai et durée d’action, évite de multiplier les injections
Propriétés insuline NPH (délai, durée, dosage)
Délai = 1h
Durée = 13-16h
Dosage : 100 UI/mL
Noms insuline NPH
- Insulatard
- Mixtard et Umuline (30% rapide, 70% NPH)
- Insuman (25% rapide, 75% NPH)
Insuline très rapide
Mime la production physiologique au moment du repas
Modification : +++ chaîne B
Déstabilisation hexamère
Délai = 15 min
Durée = 2-5h
3 spécialités d’insuline très rapide
- Insuline lispro = Humalog (inversion AA 28 et 29)
- Insuline asparte = Novorapid (Asp en 28)
- Insuline gluslisine = Apidra
Associations de l’insuline très rapide
- Avec protamine : formes intermédiaires
- Insulines ultra-rapides/protamine et insulines ultra-rapides : effets biphasiques
Insulines lentes
Mime la production physiologique basale
Augmentation délai et durée
Par modification du pHi et augmentation lipophile et liaison albumine
Délai = 1h
Durée = 18-24h
Insuline GLARGINE
=Lantus
ins lente
pHi -> 6,7 donc diminution solubilité et délai plus long
Chaine B: +2 Arg sur Thr30 (solubilité accrue milieu A)
Chaine A: Remplacement d’Asp21 par Gly (stabilisation de l’hexamère)
Administration sous forme soluble, précipitation au point d’injection, désagrégation progressive des amas d’hexamères -> dissociation en dimères puis monomères
Insuline Déglutec
= Trésiba
Ins lente
Elimination Thr30 et fixation de substituants sur Lys29
-> Acide hexadécanedioïque : confère propriété de former des multi-hexamères linéaires
Libération progressive des monomères : délai et durée augmentés
Insuline Détemir
= Lévémir
Ins lente
Elimination Thr30 et fixation de substituants sur Lys29
-> Acide myristique donc augmentation lipophile et liaison albumine
Favorise auto-agrégation des hexamères
Gamme des insulines injectables
Effet :
Insulines d’action ultra-rapides : 4h
Insulines rapides : 8h
Insulines NPH : 16h
Insulines lentes : 24h
Mélange d’insulines : effet rapide puis prolongé
Voie d’administration des insulines
Insulines ultra-rapides et rapides : voie SC, si nécessaire en IV
Insulines NPH : suspensions troubles, SC stricte
Insulines lentes : SC stricte
Biguanides
Découverte, date et effets
Découverts à partir de l’action hypoglycémiante de la galégine (fonction guanidine)
+ Métabolisme de l’arginine (formation agmatine, fonction guanidine)
Synthèse : années 20
Effets : - Augmentation pénétration intracellulaire
- Diminution de l’absorption intestinale
- Diminution de la production hépatique
Metformine
Biguanide
Diminution de la résistance à l’insuline
Augmentation de l’insulinosensibilté et utilisation du glucose par les tissus périphériques
Diminution de la production hépatique
Biochimique :
Inhibition directe de glycérol-3-P-déhydrogénase mtch
Inhibition indirecte de lactate déhydrogénase
Donc augmentation du lactate dans circulation sanguine et diminution néoglucogénèse
Sulfamides
Découverte activité antibactérienne en 1935
Parmi effets secondaires : action hypoglycémiante
Mécanisme : action insulinosécrétrice par blocage des canaux K des cellules β des îlots de Langerhans
Tolbutamide
Sulfamide
Obtenue par conjugaison du sulfanilamide avec galégine
Pharmacomodulation : opération de bioisostérie = remplacer NH fonction guanidine en O pour donner fonction urée
Glinides
Découverte par pharmacomodulation autour des sulfamides
Même mécanisme d’action que les sulfamides
Gliclazide
Glinide
Augmentation de la taille du substituant de l’azote
Complexification du pharmacophore
Nateglinide
Glinide
Augmentation de la taille du substituant de l’azote
Simplification du pharmacophore
Bioisostérie, isomérisation
Repaglinide
Aromatisation du substituant
Substitution
Remaniement fonctionnel
Inhibiteurs des α-glucosidase
α-glucosidase coupe liaison 1,4 des polymères de glucose
Utilisation de polyhosides = inhibition, laisse glucose sous forme polyholosidique
Ex :
- Acarbose (triholoside)
- Miglitol
Incrétines
Hormones des cellules intestinales
2 types :
- GIP
- GLP-1 (détruit par DPP-4)
Stimule sécrétion d’insuline et diminue sécrétion du glucagon
Incrétinomimétiques
Inhibiteurs de DPP-4 :
- Sitagliptine
- Dérivés de la proline : Vildagliptine, Saxagliptine
Analogues de GLP-1, résistants à DPP-4
Inspirés de l’exendine-4 = peptide naturel, isolé dans venin lézard américain
Ex : exenatide = peptide (50% analogie avec GLP-1)
Glifozines
Diminution réabsorption rénale glucose en inhibant transporteur SGLT1/2
Ex : Dapaglifozine (pharmocomodulation de Phlorizine)
Mécanisme : inhibition transporteur SGLT1/2 (TCP)
- Diminution réabsorption
- Augmentation élimination
- Diminution glycémie
