Conception du médicament

Question 1

Aspirine origines

Answer 1

Données empiriques
-3000 à -2500 : décoctions de saule
Explication de l’activité du saule au 14e : “Théorie de la signature des plantes”

Question 2

Présentation des propriétés de l’infusion des feuilles de saule

Answer 2

Par Stone, en 1763
Propriétés antipyrétiques

Question 3

Isolation de la salicyline

Answer 3

1828 par Büchner
D-glucose

Question 4

Procédé de purification de la salicyline affiné

Answer 4

1829
Leroux

Question 5

Synthèse de l’acide salicylique

Answer 5

1838
Piria

Question 6

Synthèse de l’acide acétylsalicylique

Answer 6

1853
Gerhardt

Question 7

Optimisation de la réaction d’acétylation

Answer 7

1897
Hoffman

Question 8

Commercialisation aspirine

Answer 8

1899

Question 9

Découverte propriétés anti-agrégantes aspirine

Answer 9

1948

Question 10

Aspirine proposée pour prévenir des risques

Answer 10

Risques cardiovasculaires
1950

Question 11

Découverte du mécanisme d’action de l’aspirine

Answer 11

1971
Vane

Question 12

Propriétés aspirine

Answer 12

antiagrégant plaquettaire
antalgique
antipyrétique
anti-inflammatoire

Question 13

Biodisponibilité aspirine

Answer 13

Peu soluble et absorbable
Sous forme de sel: augmente solubilité

Acide faible

Question 14

Effet du ph sur aspirine

Answer 14

ph estomac : favorise formes NI (absorption)
ph sang : favorise formes I (réservoir endogène)
ph urine : favorise formes I (élimination)

Question 15

Cible aspirine

Answer 15

Inhibe les cyclooxygénases
(responsables synthèse prostaglandines à partir de l’acide arachidonique)
Inhibiteur irréversible

Question 16

Mécanisme aspirine

Answer 16

Acétyle Ser530, donc bloque fixation acide arachidonique

Question 17

COX1

Answer 17

Enzyme constitutive
Observée :
- muqueuse gastrique
- reins
- thrombocytes

Synthèse des prostaglandines

Question 18

COX2

Answer 18

Enzyme inductible
exprimée :
- fibroblastes
- macrophages
- utérus

Effet délétère au niveau du foyer inflammatoire

Question 19

Effet bénéfiques aspirine

Answer 19

Sur COX2
Acétyle COX2 = switch catalytique
Synthèse : 15 épi-lipoxine A4, résolvine E1 et protectine
Anti-inflammatoires

Question 20

Effet délétères aspirine

Answer 20

Inhibition irréversible de COX1 par acétylation
Effets secondaires (ulcères gastro-duodénaux, IR, anticoagulant, hypersensibilité)

Question 21

Site actif COX1

Answer 21

Domaine catalytique constitué d’un long canal hydrophobe étroit

Arg120 = ancrage Ac arachidonique
Tyr385 = activité cyclooxygénase
Ser350 = cible spécifique de l’aspirine
Ile523 = effet stérique

Question 22

Site actif COX2

Answer 22

Arg120 = fixation substrat
Tyr385 = activité cyclooxygénase
Ser350
Val523 = diminution encombrement stérique

Question 23

Synthèse COXIBs

Answer 23

Compromis entre meloxicam et phenylbutazone

Question 24

COXIBs structure

Answer 24

Pas de -COOH
Sélectivité à COX2 :
- motif cyclique central
- 2 noyaux benzéniques vicinaux

Fonction sulfone

Question 25

COXIBs toxicité gastro-intestinale

Answer 25

Réduction toxicité gastro-intestinale
-> car épargne COX1 (donc préservent production de PGE2 cytoprotectrice)
-> mais conservent une partie de l’effet délétère car bloquent via COX2 la synthèse de PGI2

Question 26

COXIBs toxicité cardiovasculaire

Answer 26

Lors utilisation prolongée
IDM et AVC
Car :
- PGI2 = antiagrégant plaquettaire en équilibre avec thromboxane A2 = pro agrégant plaquettaire
- Coxibs rompent cet équilibre

Question 27

Exemple COXIB

Answer 27

• CéléCOXIB
• étoriCOXIB
• paréCOXIB
  Que pour traiter polyarthrite rhumatoïde

Question 28

Acétanilide

Answer 28

Découverte de son action antipyrétique par Kussmaul en 1886 par sérendipité (travail initial sur action anti parasitaire dérivés naphtalène)
Toxicité de l’Hb, foie et reins

Question 29

Phénacétine

Answer 29

Synthèse en 1878 par pharmacomodulation
Toxicité de l’Hb et reins

Question 30

Dégradation Acétanilide et Phénacétine

Answer 30

En métabolites dont paracétamol (actif contre douleur et fièvre)
Démonstration par Brodie, Flinn et Axelrod

Question 31

Synthèse paracétamol

Answer 31

Par Morse en 1876
- Nitration phénol en 4-nitrophènol
- Réduction en 4-aminophénol
- Acétylation en paracétamol

Question 32

Indications paracétamol

Answer 32

Comme AINS : propriétés antipyrétiques et antalgiques
Mais AUCUNE propriété antiinflammatoire

Question 33

Métabolisme du paracétamol pour élimination urinaire

Answer 33

Glucuronoconjugaison (60-80%) Sulfoconjugaison (20-30%)
Ou paracétamol (<5%)

Question 34

Métabolisme oxydatif du paracétamol

Answer 34

Via enzymes à cytochrome P450 hépatiques
Conduit à une NAPQI réactive (OG hépato et nephrotoxicité)
En conditions normales : NAPQI conjuguée avec glutathion puis excrétion urinaire (mercapturate)

Question 35

Devenir NAPQI si surdosage

Answer 35

Réserves glutathion s’épuisent
Au delà de 70% : formation d’adduits covalents (nécrose hépatique et tubulaire rénale)

Question 36

Formation AM404

Answer 36

Démonstration en 2005 par Högestätt qu) après désacétylation hépatique en para-aminophénol, paracétamol transformée en AM404 (N-arachidonoyl-phénolamine) par FAAH (Fatty Acide Amine Hydrolase)

Question 37

Rôle AM404

Answer 37

AM404 à l’OG de l’effet antalgique du paracétamol
En activant les récepteurs TRPV1 centraux et CB1 centraux
Ces récepteurs activent voie sérotoninergique antinociceptive bulbospinale qui est indispensable à l’effet antalgique

Question 38

Comédicament

Answer 38

PA composé de 2 molécules actives liées entre elles
Ex: Bénorilate (ester entre fonction acide aspirine et fonction OH du paracétamol

Question 39

Effets morphine

Answer 39

Bénéfique : analgésique puissant

EI: action émétique, dépression respiratoire, action sur muscles lisses, troubles psychomoteurs,
dépendance physique et psychique

Question 40

Récepteurs opioïdes

Answer 40

RCPG, 7 domaines transmembranaires
3 boucles extracellulaires et 3 intracellulaires
μ1 et μ2 = OP3/MOR
κ = OP2/KOR
δ = OP1/DOR

Question 41

μ1

Answer 41

Analgésie
Rétention urinaire
Euphorie
Dépendance psychique limitée

Question 42

μ2

Answer 42

Analgésie
Dépression respiratoire
Constipation
Rétention urinaire
Dépendance physique

Question 43

κ

Answer 43

Analgésie
Sédation
Euphorie
Dépression respiratoire
Dépendance psychique limitée
Diurèse

Question 44

δ

Answer 44

Analgésie
Dépression respiratoire
Dépendance physique
Constipation faible
Rétention urinaire
Dysphorie

Question 45

Ligands endogènes des récepteurs opioïdes

Answer 45

Peptides opioïdes :
- Enképhalines
Y-G-G-F-Met
Y-G-G-F-Leu
- Endorphines
-Dynorphine

Question 46

Pharmacomodulation morphine par substitutions

Answer 46

• Substitutions sur l’hydroxyle phénolique : obtention antitussif avec EI limités = codéine

Substitution sur N du cycle pipéridine : obtention antidote = naloxone

Question 47

Codéine

Answer 47

Activité analgésique divisée par 1000
Pas accoutumance, action antitussive

Question 48

Naloxone

Answer 48

Antidote
Plus substituant de N est encombré, plus antagoniste

Question 49

Morphinanes

Answer 49

Par suppression du cycle D et réduction du cycle C
Jusqu’à 15 fois plus puissants que la morphine
Diminution EI

Question 50

Benzomorphanes

Answer 50

Par suppression du cycle D et C
-> Métazocine : même activité que morphine
Diminution EI

Question 51

Péthidines

Answer 51

Par suppression du cycle B,C et D
= 4-phénylpipéridines
-> Péthidine : même activité que morphine mais durée d’action plus courte, diminution EI

Question 52

Tramadol

Answer 52

Par suppression du cycle B,C et E
Diminution action analgésique
Diminution EI et meilleure biodisponibilité

Question 53

Halopéridol

Answer 53

Analogies structurales avec morphine
Agit sur voies dopaminergiques
- Antipsychotique
- traitement schizophrénie

Question 54

Apomorphine

Answer 54

Réarrangement morphine pour cibles système dopaminergique
- Agoniste des récepteurs dopaminergiques D1 et D2
- Traitement Parkinson

Question 55

Structure morphine

Answer 55

En T
Avec motifs essentiels à action analgésique : noyau aromatique, fonction phénolique et fonction amine