Conception du médicament Flashcards
3
Aspirine origines
Données empiriques
-3000 à -2500 : décoctions de saule
Explication de l’activité du saule au 14e : “Théorie de la signature des plantes”
Présentation des propriétés de l’infusion des feuilles de saule
Par Stone, en 1763
Propriétés antipyrétiques
Isolation de la salicyline
1828 par Büchner
D-glucose
Procédé de purification de la salicyline affiné
1829
Leroux
Synthèse de l’acide salicylique
1838
Piria
Synthèse de l’acide acétylsalicylique
1853
Gerhardt
Optimisation de la réaction d’acétylation
1897
Hoffman
Commercialisation aspirine
1899
Découverte propriétés anti-agrégantes aspirine
1948
Aspirine proposée pour prévenir des risques
Risques cardiovasculaires
1950
Découverte du mécanisme d’action de l’aspirine
1971
Vane
Propriétés aspirine
antiagrégant plaquettaire
antalgique
antipyrétique
anti-inflammatoire
Biodisponibilité aspirine
Peu soluble et absorbable
Sous forme de sel: augmente solubilité
Acide faible
Effet du ph sur aspirine
ph estomac : favorise formes NI (absorption)
ph sang : favorise formes I (réservoir endogène)
ph urine : favorise formes I (élimination)
Cible aspirine
Inhibe les cyclooxygénases
(responsables synthèse prostaglandines à partir de l’acide arachidonique)
Inhibiteur irréversible
Mécanisme aspirine
Acétyle Ser530, donc bloque fixation acide arachidonique
COX1
Enzyme constitutive
Observée :
- muqueuse gastrique
- reins
- thrombocytes
Synthèse des prostaglandines
COX2
Enzyme inductible
exprimée :
- fibroblastes
- macrophages
- utérus
Effet délétère au niveau du foyer inflammatoire
Effet bénéfiques aspirine
Sur COX2
Acétyle COX2 = switch catalytique
Synthèse : 15 épi-lipoxine A4, résolvine E1 et protectine
Anti-inflammatoires
Effet délétères aspirine
Inhibition irréversible de COX1 par acétylation
Effets secondaires (ulcères gastro-duodénaux, IR, anticoagulant, hypersensibilité)
Site actif COX1
Domaine catalytique constitué d’un long canal hydrophobe étroit
Arg120 = ancrage Ac arachidonique
Tyr385 = activité cyclooxygénase
Ser350 = cible spécifique de l’aspirine
Ile523 = effet stérique
Site actif COX2
Arg120 = fixation substrat
Tyr385 = activité cyclooxygénase
Ser350
Val523 = diminution encombrement stérique
Synthèse COXIBs
Compromis entre meloxicam et phenylbutazone
COXIBs structure
Pas de -COOH
Sélectivité à COX2 :
- motif cyclique central
- 2 noyaux benzéniques vicinaux
Fonction sulfone
COXIBs toxicité gastro-intestinale
Réduction toxicité gastro-intestinale
-> car épargne COX1 (donc préservent production de PGE2 cytoprotectrice)
-> mais conservent une partie de l’effet délétère car bloquent via COX2 la synthèse de PGI2
COXIBs toxicité cardiovasculaire
Lors utilisation prolongée
IDM et AVC
Car :
- PGI2 = antiagrégant plaquettaire en équilibre avec thromboxane A2 = pro agrégant plaquettaire
- Coxibs rompent cet équilibre
Exemple COXIB
- CéléCOXIB
- étoriCOXIB
- paréCOXIB
Que pour traiter polyarthrite rhumatoïde
Acétanilide
Découverte de son action antipyrétique par Kussmaul en 1886 par sérendipité (travail initial sur action anti parasitaire dérivés naphtalène)
Toxicité de l’Hb, foie et reins
Phénacétine
Synthèse en 1878 par pharmacomodulation
Toxicité de l’Hb et reins
Dégradation Acétanilide et Phénacétine
En métabolites dont paracétamol (actif contre douleur et fièvre)
Démonstration par Brodie, Flinn et Axelrod
Synthèse paracétamol
Par Morse en 1876
- Nitration phénol en 4-nitrophènol
- Réduction en 4-aminophénol
- Acétylation en paracétamol
Indications paracétamol
Comme AINS : propriétés antipyrétiques et antalgiques
Mais AUCUNE propriété antiinflammatoire
Métabolisme du paracétamol pour élimination urinaire
Glucuronoconjugaison (60-80%) Sulfoconjugaison (20-30%)
Ou paracétamol (<5%)
Métabolisme oxydatif du paracétamol
Via enzymes à cytochrome P450 hépatiques
Conduit à une NAPQI réactive (OG hépato et nephrotoxicité)
En conditions normales : NAPQI conjuguée avec glutathion puis excrétion urinaire (mercapturate)
Devenir NAPQI si surdosage
Réserves glutathion s’épuisent
Au delà de 70% : formation d’adduits covalents (nécrose hépatique et tubulaire rénale)
Formation AM404
Démonstration en 2005 par Högestätt qu) après désacétylation hépatique en para-aminophénol, paracétamol transformée en AM404 (N-arachidonoyl-phénolamine) par FAAH (Fatty Acide Amine Hydrolase)
Rôle AM404
AM404 à l’OG de l’effet antalgique du paracétamol
En activant les récepteurs TRPV1 centraux et CB1 centraux
Ces récepteurs activent voie sérotoninergique antinociceptive bulbospinale qui est indispensable à l’effet antalgique
Comédicament
PA composé de 2 molécules actives liées entre elles
Ex: Bénorilate (ester entre fonction acide aspirine et fonction OH du paracétamol
Effets morphine
Bénéfique : analgésique puissant
EI: action émétique, dépression respiratoire, action sur muscles lisses, troubles psychomoteurs,
dépendance physique et psychique
Récepteurs opioïdes
RCPG, 7 domaines transmembranaires
3 boucles extracellulaires et 3 intracellulaires
μ1 et μ2 = OP3/MOR
κ = OP2/KOR
δ = OP1/DOR
μ1
Analgésie
Rétention urinaire
Euphorie
Dépendance psychique limitée
μ2
Analgésie
Dépression respiratoire
Constipation
Rétention urinaire
Dépendance physique
κ
Analgésie
Sédation
Euphorie
Dépression respiratoire
Dépendance psychique limitée
Diurèse
δ
Analgésie
Dépression respiratoire
Dépendance physique
Constipation faible
Rétention urinaire
Dysphorie
Ligands endogènes des récepteurs opioïdes
Peptides opioïdes :
- Enképhalines
Y-G-G-F-Met
Y-G-G-F-Leu
- Endorphines
-Dynorphine
Pharmacomodulation morphine par substitutions
- Substitutions sur l’hydroxyle phénolique : obtention antitussif avec EI limités = codéine
Substitution sur N du cycle pipéridine : obtention antidote = naloxone
Codéine
Activité analgésique divisée par 1000
Pas accoutumance, action antitussive
Naloxone
Antidote
Plus substituant de N est encombré, plus antagoniste
Morphinanes
Par suppression du cycle D et réduction du cycle C
Jusqu’à 15 fois plus puissants que la morphine
Diminution EI
Benzomorphanes
Par suppression du cycle D et C
-> Métazocine : même activité que morphine
Diminution EI
Péthidines
Par suppression du cycle B,C et D
= 4-phénylpipéridines
-> Péthidine : même activité que morphine mais durée d’action plus courte, diminution EI
Tramadol
Par suppression du cycle B,C et E
Diminution action analgésique
Diminution EI et meilleure biodisponibilité
Halopéridol
Analogies structurales avec morphine
Agit sur voies dopaminergiques
- Antipsychotique
- traitement schizophrénie
Apomorphine
Réarrangement morphine pour cibles système dopaminergique
- Agoniste des récepteurs dopaminergiques D1 et D2
- Traitement Parkinson
Structure morphine
En T
Avec motifs essentiels à action analgésique : noyau aromatique, fonction phénolique et fonction amine
