ERRORES DEL MET I Flashcards
Enfermedades Huerfanas
- Amenazan la vida del paciente
- Son crónicamente debilitantes
- Se asocian con secuelas graves
- Tienen prevalencia menor de 1 por cada 5.000 personas
Ley 1392 del 2010
Por medio de la cual se reconocen las enfermedades huerfanas como de especial interes y se adoptan normas tendientes a garantizar la proteccion social por parte del estado colombiano a la poblacion que padece de enfermedades huerganas y sus cuidadores
Clasificacion
De las moleculas simples (metabolismo intermediario)
Del metabolismo energetico
De las moleculas complejas
Errores innatos del metabolismo de las moleculas simples
acumulacion de compuestos toxicos (aminoacidopatias, acidemias organicas, ECM de los carbohidratos, neurotransmisores y proteinas, de las purinas y pirimidinas y defectos cerebrales de la creatina)
Errores innatos del metabolismo energetico
Deficiencia de en la produccion o utilizacion de energia (enf mitocondiales, defectos de la B oxidacion de los ac. grasos, defectos de la gluconeogenesis)
Errores innatos del metabolismo de las moleculas complejas
interfieren en la sintesis o catabolismo de grandes moleculas que tieneden a acumularse (Enf lisosomales, enf peroxisomales, defectos congenitos de la glicosilacion, glucogenosis)
FENILCETONURIA
Error congenito del met mas frecuente.
Caracterizada por una discapacidad mental
Autosomico recesivo
Gen y enzima de fenilcetonuria
gen PAH (12q23.2) 98% Enzima fenilalanina hidroxilasa
Fenilalalina hidroxilasa
Necesaria para el proceso de conversion de fenilalalina a tirosina.
Necesario para la produccion de neurotransmisores y de melanina
Metabolito acumulado en fenilcetonuria
Acido Fenilpiruvico.
El exceso de ácido fenilpirúvico en sangre durante la infancia impide el
desarrollo normal del cerebro y provoca un retraso mental severo
Formas clinicas de fenilcetonuria
clasica
moderada
hiperfenilalaninemia benigna
Fenilcetonuria clasica
- actividad enzimatica <5%
- tolerancia <350-400 mg/dia
- niveles plasmaticos de ac. fenilpiruvico >20mg/dL
- actitud: restriccion dietetica de fenilalalina
Fenilcetonuria moderada
- actividad enzimatica <10%
- tolerancia 350-600 mg/dia
- niveles plasmaticos de ac. fenlipiruvico 20-6 mg/dL
- actitud: restriccion dietetica de fenilalanina
hiperfenilalaninemia benigna
- actividad enzimatica 10-35%
- niveles plasmaticos de ac. fenilpiruvico <6 mg/dL
- actitud: no requiere restriccion dietetica salvo en algunos casos
sindrome de fenilcetonuria materna
Fetos de madres fenilcetonuricas
Los fetos sufren la aparición de microcefalia, retardo
del desarrollo, cardiopatías y en los peores casos, aborto
espontáneo
Deben mantenerse los niveles en el emb <4mg/dL
Manifestaciones clinicas de Fenilcetonuria
Normales hasta el final de la lactancia Ppal manifestacion es la alt en el desarrollo cognitivo Retraso del crecimiento Microcefalia Convulsiones Temblores o mioclonías Espasticidad Eccema Vómitos Olor a humedad/ “olor a ratones o a moho” (exp de ac fenilcetonico por el sudor) Coloración pálida de piel, faneras y cabello (por poca melanina) Discapacidad intelectual Trastornos de comportamiento (hiperactividad) Trastornos motores
Dx diferencial de fenilcetonuria
Hiperfenilalaninemia transitoria
hiperfenilalaninemia por deficit de cofactor tetrahidrobiopterina
Tamizaje de fenilcetonuria
en TODOS los RN Pruebas bioquimicas (prueba de Guthrie)
prueba de Guthrie (fenilcetonuria)
Se cultiva el bacilo subtillis y se le agrega B-2-TLENILALNINA
Prueba es positiva cuando crece la bacteria por exceso de fenilalanina
Prueba de Cloruro Ferrico (fenilcetonuria)
rxn de cloruro ferrico con el ac. fenilpiruvico
Color verde es indicativo de alt en el metabolismo de la fenilalanina
Dx de fenilcetonuria
Valores de fenilalaninemia (cromatografia de intercambio ionico)
valores normales <2.5 mg/dL
resultados anormales: repetir examen para confirmar
RMC en fenilcetonuria
Solo se aprecian lesiones tipicas con valores >11 mg/dL al menos durante 6 meses
Lesiones bilaterlaes y simetricas hiperintensas en la sustancia blanca periventricular a nivel parietal y occipital,
correspondiendo a alteraciones en la mielinización
Pueden abarcar ganglios basales, mesencéfalo y
pedúnculos cerebelosos medios
tto fenilcetonuria
restriccion dietetica de fenilalanina con suplementos de de tirosina (bajas proteinas)
formulas lacteas: Med A (<1año) Med B (>1año)
pronostico fenilcetonuria
buen pronostico en dx oportuno
dx tardio: retraso mental marcado
TIROSINEMIA
trastornos congenitos caracterizados por acumulacion de tirosina y sus metabolitos deficit enzimatico (tipo Ia, tipo Ib, tipo II)
tirosinemia tipo Ia
sind hepatorrenal deficit de fumarilacetoacetato hidrolasa gen FAH (15q25.1)
tirosinemia tipo Ib
deficit de maleilacetoacetato isomerasa
tirosinemia tipo II
oculocutanea o sind de richner-hanhart deficit de aminotrasferasa citosolica gen TAT (16q22.2)(
Fumarilacetoacetato hidrolasa
codifica la ultima enzima en el catabolismo de la tirosina
metabolito acumulado en tirosinemia 1
succiniacetona,, fumarilacetoacetato y maleilacetoacetato
manifestaciones clinicas agudas de torisinemia 1
grave insuficiencia hepatica en las primeras semanas de vida
sintomas generales (irritabilidad, cambios de caracter, fiebre,, letargo, vomitos, diarrea)
ictericia
hepatoesplenomegalia
sintomas de falla hepatica (hipoglicemia, edemas, ascitis, signos de coagulopatias como epistaxis, petequias, equimosis y melenas)
muerte por fallo hepatico en los primeros 2 años si no es dx a tiempo
manifestaciones clinicas cronicas de tirosinemia 1
ins hepatica que lleva a cirrosis progresiva con degeneracion carcinomatosa (hepatoma)
descomposicion metabolica con deshidratacion y ac metabolica, fiebre y detencion del desarrollo
crisis neurologicas agudas (40%)(polineuropatias agudas)
hipertonia o hipotonia generalizados con paralisis respiratoria que frec requiere asistencia respiratoria
Manifestaciones clinicas abdominales tirosinemia 1
Ascitis Hepatomegalia Falla hepática aguda Cirrosis hepática Hipertrofia de islotes pancreáticos Esplenomegalia Sangrado GI Íleo paralítico
manifestaciones clinicas genitourinarias tirosinemia 1
Falla renal sind de fanconi Glomeruloesclerosis Nefromegalia Nefrocalcinosis
manifestaciones clinicas hematologias, neurologicas y musc esq tirosinemia 1
alt en estudios de coagulacion paralisis episodica central y/o periferica hipertonia extensora (75%) raquitismo debilidad cronica
Dx tirosinemia tipo 1
disminucion de la act enzimatica de fumarilacetoacetico hidrolasa
aumento de la [ ] de succinilacetona en sangre y orina
[ ] plasmatica elevada de tirosina, metionina y fenilalalina
Aumento de la excreción urinaria del compuesto δ-ALA
Concentración en suero marcadamente elevada de alfa-fetoproteina
Transaminasas hepáticas elevadas
Tiempos de TP Y TPT prolongados
Tirosinemia tipo I se confirma en individuos con hallazgos bioquímicos
característicos de variantes patógenas bialelicas en FAH.
Tto tirosinemia 1
dieta con restriccion de tirosina y feninalalina
formula medica con Tyrex
Nitisinona 1 mg/kg/dia
transp hepatico en aquellos ptes criticamente enf y que no muestran mejoria con el tto
Tirosinemia tipo 2
Autosomica Recesiva
Hiperqueratosis punteada palmo-plantar y ulceras corneales herpetiformes, con retraso mental variable
Enzima citosolica Tirosina Aminotransferasa Hepatica
metabolitos aumentados en tirosinemia 2
N acetiltirosina, p-hidroxifenilpiruvato y p-hidroxifenilacetico
manifestaciones clinicas tirosinemia 2
el bebe nace bien
oculares: queratitis por el deposito de cristales de tirosina, fotofobia, dolor, lagrimeo, glaucoma
papulas y placas hiperqueatosis en palmas y plantas
Dx tirosinemia 2
niveles >de 1200 uM/L de tirosina o excrecion urinaria de los acidos fenolicos
Tto tirosinemia 2
restriccion de tirosina y fenilalanina
Formula de TYRo med A
GALACTOSEMIA
autosomico recesivo
aumento de los niveles sericos de galactosa
3 enzimas diferentes involucradas
3 enzimas conocidas de galactosemia
GALT 9p13
GALK 17q24
GALE 1p36
enzima deficiente con gen GALT en galactosemia
galactosa 1 fosfato uridil transferasa
convierte la galactosa a glucosa para su almacenamiento
Manifestaciones clinicas galactosemia
bebes que nacen bien pero empiezan a rechazar la leche materna cararatas hepatomegalia ictericia cirrosis trast gastrointestinales retardo mental daño renal
variante duarte en galactosemia
pacientes asintomaticos
p.Asn314Asp
Delecion de 4 pb (mutacion en la region promotora del gen)
disminucion de la act enzimatica en el 50%
mayor prevalencia de anomalias del habla y/o problemas del desarrollo
variante los angeles en galactosemia
superactividad de GALT p.Asn314Asp p.Leu218Leu (cambio silencioso) aumento de la act enzimatica no causa galactosemia no requiere tto dietario pero si control
Dx galactosemia
[ ] elevada de galactosa 1 fosfato eritrocitaria ( >1mg/dL)
disminucion de la act enzimatica de GALT
Hay dx de sospecha, de certeza, prenatal y tamizaje sistematico del RN
Dx de sospecha en galactosemia
Clinica: rechazo del alimento, cataratas, ictericia, hepatoesplenomegalia
Bioquimica: disfuncion hepatica (aumento de enzimas hepaticas, hiperbilirrubinemia, hipoalbuminemia, hipoglicemia) y tubulopatia proximal renal( acidosis hipercloremica)
Bioquimica especifica: galactosuria, aumento de galactosa en plasma, aumenta de Gal1P en eritrocitos, galactitol en plasma y orina
Dx de certeza en galactosemia
enzimatico: hematies, fibroblastos cultivados y biopsia hepatica
molecular: analisis serico
Dx prenatal y sistematico de galactosemia
galactitol en liq amniotico
act enzimatica de GALT en biopsia de vellosidades o en amniocentesis
Heel Prick Tet: [ ] normal de galactosa serica es 5-14mg/dL
Dx de galactosemia por cromatografia
cromatografia de carbohidratos en orina se recolecta primera orina de la mañana Esta prueba busca detectar trastornos asociados al aumento en la excreción de fructosa, glucosa, galactosa, disacáridos, oligosacáridos y succinilpurinas. La contaminación microbiana puede dar lugar a falsos resultados
tto galactosemia
restriccion en la dieta de galactosa
examen neurologico, oftalmologico y evaluacion de daño hepatocelular
Seguimiento galactosemia
Gal1p eritrocitaria: <5 mg/dL
Galctitol urinario: >78mmol/mol es anormal
ENF DE JARABE DE ARCE
fallo en la descarboxilacion oxidativa de aa de cadena ramigicadas
(leucina, isoleucina, valina)
[ ] aumentada en orina
genes implicadas en enf jarabe de alce
autosomico recesivo BCKDHA (clasica) BCKHDB (intermedia) DBT(intermedia) DLD PPM1K (intermedia leve)
metabolitos aumentados en enf de jarabe de alce
acumulacion de alfacetoacidos
aloisoleucina aumentada en todas las formas. marcador
acumulo de alfa acetosicaproico
se acumulan los aa ramificados
enzimas deficientes en enf jarabe de alce
2 oxosiovalerato dh subunidad alfa (IA) (clasica)
2 oxoisovalerato dh subunidad beta (IB)
Lipoamida acitransferasa tipo II
manifestaciones clinicas clasicas RN enf jarabe de alce clasica
olor a jarabe de alce en el cerumen y luego en la orina
rechazo alimentario y somnoliencia
encefalopatia profresiva con letargo, apnea intermitente
esterotipias (POSICION DE ESGRIMA, PEDALEO)
OPISTOTONOS
a los 7-10 dias sin tt coma e ins resp
período de descompensación metabólica: vómitos, alteración de la
conciencia, ataxia , distonía aguda en bebés
alucinaciones, coreoatetosis, hiperactividad.
Metodo Dx enf jarabe de alce clasica
analisis espectroscopia de masas en tandem en RN
aa en plasma: cetoasidosis aislada, relacion leucina/valina/isoleucina 4/2/1, aloisoleucina >5 umol/L
espectometria de masas en orina
Dx diferenciales enf jarabe de alce clasica
Acidemias propiónicas. Acidemias isovalericas. Acidemia metilmalónica con homocistinuria. Deficiencia múltiple de descarboxilasas. Deficiencia beta-cetotiolasa.
Manejo y tto de enf jarabe de alce CLASICA
glucosa mas insulina lipidos IV aa en plasma restriccion de leucina en la dieta transplante ortoptico de higado (Pronóstico bueno, cuando se diagnostica de manera oportuna y se siga una dieta estricta.)
manifestaciones clinicas enf jarabe de alce intermedia
entre los primeros meses y años de vida
problemas de alimentacion, escaso crecimiento
olor a jarabe de arce en la orina, retraso en el desarrollo
anorexia, vómitos y ataxia en lactantes y bebés mayores.
Discapacidad cognitiva, alucinaciones, hiperactividad, cambios de
humor, distonía aguda y coreoatetosis en adultos.
estupor, coma y edema cerebral (puede llevar a la muerte).
Metodos Dx enf jarabe de alce intermedia
Análisis de espectrometría de masas en tándem en recién nacidos.
aminoacidos en plasma
niveles de leucina plasma elevados y los de isoleucina y valina son
normales o elevados.
Entre un 3% a un 30% de actividad de las BCKAD.
Dx diferencial de enf jarabe de alce intermedia
Deficiencias de nags. Deficiencia de ornitina-transcarbamilasa. Aciduria arginosuccinica. encefalopatía neonatal por glicina Aciduria propiónica. Acidemia metilmalónica Deficiencia de Cetotiolasa.
manejo y tto de enf jarabe de alce intermedia
Glucosa mas insulina lipidos IV aa en plasma suplementacion de isoleucina y valina restriccion de leucina en la dieta (El pronóstico es bueno con un diagnóstico temprano y un tratamiento adecuado, pero como el trastorno es leve, es habitual que se diagnostique tarde y se produzca algún daño neurológico)
manifestaciones clinicas de enf jarabe de alce sensible a TIAMINA
Después de la primera infancia. Rechazo alimentario. Escaso crecimiento. Olor a jarabe de arce en la orina. Problemas de aprendizaje. Vomitos, anorexia, nauseas, discapacidad cognitiva, hiperactividad, alucinaciones, trastarnos del sueño, cambios de humor, distonia aguda/focal y coreoatetosis. Estupor, coma y edema cerebral.
manifestaciones clinicas enf jarabe de alce intermitente
Crecimiento y desarrollo intelectual normales durante la infancia y
la niñez.
estrés metabólico ( ayuno, deshidratación, fiebre y embarazo.)
Periodos de descompensación metabólica aguda.
bioquimica en enf jarabe de alce
clasica: aloisoleucina aumentada +++, leucina >500 umol/L
intermedia: aloisoleucina aumentada ++, leucina 400-2000 umol/L
intermitente: enzimas normales, leucina 50-4000 umol/L
sensible a tiamina: disminuye la alt con admon de tiamina, leucina >400 umol/L
formulas para enf jarabe de alce
MSUD Med A antes del año
MSUD Med B despues del año
ACIDEMIA PROPIONICA
autosomica recesiva
disfuncion neurologica que se puede complicar a miocardiopatia
gen acidemia propionica
PCCA (13q32.3)
codifica para la subunidad alfa de la enzima propionil CoA carboxilasa
PCCB (3q22.3)
codifica para la subunidad beta
enzima deficiente en acidemia propionica
propionil coa carboxilasa
catabolismo de aa como isoleucina, metionina, treonina y valina
ayuda a descomponer algunos lipidos y colesterol
clinica aparicion neonatal de acidemia propionica
Recién nacido sano con una alimentación deficiente y una disminución de la excitación en los primeros días de vida, seguida de encefalopatía progresiva de origen inexplicable mala alimentacion letargo vomito irritabilidad encefalopatia progresiva convulsiones coma ins respiratorio
hallazgos de lab de acidemia propionica de aparicion neonatal
acidosis metabolica con anion gap elevado cetonuria hiperamonemia hipo/hiperglicemia ac propionico elevado anemia leucopenia-trombocitopenia
clinica de inicio tardio de acidemia propionica
pueden permanecer asintomáticos y sufrir una crisis
metabólica bajo estrés catabólico o experimentar un comienzo más insidioso con el desarrollo de
complicaciones multiorgánicas
encefalopatia, coma y/o convulsiones precipitadas por facotres de estres catabolicos
vomitos, intolerancia a las proteinas, falta de crecimiento, hipotonia, regresion del desarrollo, trast del mov
cardiomiopatia aislada
hallazgos de lab de acidemia propionica de inicio tardio
acidosis metabolica o hiperamonemia
ac 3OHpropionico elevado y ac metilcitrico
hiperglicemia
anomalias de RM (incluidas lesiones de los ganglios basales)
anomalias en lab de acidemia propionica
Acidosis metabólica con anión gap elevado
Acidosis láctica
Cetonas elevadas de plasma y urinarias
Concentraciones anormales de glucosa en sangre
Hiperamonemia
Neutropenia, anemia y trombocitopenia
hallazgos bioquimicos de acidemia propionica
perfil de acilcarnitina: propionilcarnitina elevada (C3) ac organicos de orina: 3OHpropionato elevado presencia de: metilcitrato, triglicilglicina, propionilglicina, ac lactico aa plasmaticos: glicina elevada
examen dx en acidemia propionica
espectometria de masas en tandem: perfil de acilcarnitinas
perfil de acilcarnitinas en acidemia propionica
propionil carnitina (C3) AUMENTADA
relacion propionil carnitina/acetil carnitina AUMENTADO
relacion propionil carnitina/palmitoil carnitina AUMENTADO
carnitina libre DISMINUIDA
acilcarnitina total NORMAL
carnitina total NORMAL O DISMINUIDA
acilcarnitina c4-dicarboxilica (DX DIFERENCIAL con acidemia metilmalonica)
Dx defenitivo acidemia propionica
determinando act enzimatica de propionil coa carboxilasa en fibroblastos o leucocitos
determinacion de la mutacion genetica de PCCA o PCCB
prenatal: act enzimatica en biopsia de vellosidades o amniocentesis
dx diferencial acidemia propionica
c3 elevada: acidemia metilmalonica deficiencia materna de B12 presencia de 3ohpropionico elevado: desordenes de biotina acidemia metilmalonica aciduria 3ohsobutirica
Examenes en acidemia propionica
EKG y ecocardiogrma
EEG y RM cerebral
manejo de acidemia propionica
Detener el catabolismo Reducir ingesta proteica Carnitina IV Corregir acidosis y glicemia Diálisis si hay hiperamonemia presente Manejo hiperamonemia: benzoato sodico, fenilbutirato y fenilacetato de sodio OAcMed de suplemento alimenticio
ENFERMEDAD DE POMPE
glucogenosis tipo II
autosomica recesiva
acumulacion de glucogeno en multiples tejidos por deficiencia en enzima lisosomal alfa glucosidasa acida o maltasa acida
gen de pompe
GAA 17q25.3
enzima deficiente en pompe
alfa glucosidasa acida lisosomal
clasificacion de pompe
forma infantil (clasica y atipia o muscular) forma tardia (juvenil o del adulto)
caracteristicas clinicas de pompe forma infantil clasica
en los 2 primeros meses cardiomegalia hepatomegalia hipotonia al nacer hipertrofia del vent izq cognicion normal
caracteristicas clinicas de pompe forma infantil no clasica
1 año de vida
Retrasos motores y/o debilidad muscular
Debilidad muscular progresa más lentamente
Pseudohipertrofia de los músculos de la pantorrilla
signo de Gower
Cardiomegalia puede observarse con o sin obstrucción del flujo
ventricular izquierdo
caracteristicas clinicas pompe forma tardia
desde la 2da hasta la 7ma decada de la vida afecta las extremidades inferiores ins resp mayor causa de morbimortalidad debilidad musc progresiva aumento de infecciones resp apnea del sueño disnea de esfuerzo ins resp intolerancia al ejercicio
dx de pompe
bioquimico: aumento de CK serica aumento de tetrasacrido de glucosa aumento de LDH aumento de aminotransferasa anatomia patologica: actividad de GAA en manchas de sangre seca, en fibroblastos de piel de cultivo estudio genetico: mutaciones en gen GAA
tto de pompe
terapia de restitucion enzimatica (perfusiones de alfa glucosidasa acida de por vida)
nutricion
tto de soporte
dx diferencial pompe forma infantil
atrofia muscular espinal 1 enf de danon fibroelastosis endocardic enf almacenamiento del glucogeno IIIa trast de captacion de carnitina
dx diferenciales pompe forma tardia
distrofia musc de duchenne-becker
polimiositis
enf de almacenamiento de glucogeno V y VI
pronostico pompe
sin tto de reemplazo enzimato los bebes de la forma infantil mueren antes de cumplir el año por falla cardiorrespiratoria o inf resp
presentacion mas tarde depende del grado de daño en los musc resp
