Élimination : biotransformation

Question 1

Élimination médicamenteuse

Answer 1

• perte irréversible d’un médicament par l’organisme humain
• elle s’accomplit par deux processus: la biotransformation (métabolisme) et l’excrétion

Question 2

Biotransformation : définition

Answer 2

• consiste en l’anabolisme et le catabolisme c’est-à-dire la construction et la destruction de substances par conversion enzymatique d’une entité chimique en une autre dont l’hydrosolubilité est augmentée, empêchant ainsi son accumulation

Question 3

Excrétion : définition

Answer 3

• consiste en l’élimination à l’extérieur de l’organisme d’un médicament chimiquement inchangé ou de ses métabolites

Question 4

Principales voies par lesquelles les médicaments et leurs métabolites quittent le corps

Answer 4

• reins
• système hépatobiliaire
• poumons

Question 5

Élimination par urine

Answer 5

• afin de conserver son équilibre physiologique, l’organisme doit éliminer les substances étrangères en les excrétant majoritairement dans l’urine
• les médicaments hydrosolubles peuvent y être éliminés directement sous forme inchangée ainsi que dans toutes les autres sécrétions corporelles
• les médicaments liposolubles (la majorité des médicaments) doivent cependant d’abord être biotransformés avant d’être éliminés

Question 6

Biotransformation

Answer 6

• plusieurs tissus dans l’organisme peuvent biotransformer (poumons, cerveau, reins, système gastro-intestinal, etc.) mais le foie demeure l’organe par excellence de la biotransformation des médicaments
• les enzymes qui catalysent cette biotransformation sont situées au niveau du réticulum endoplasmique de la cellule hépatique
• elles ont deux caractéristiques principales: elles ont une spécificité limitée et elles possèdent un très grand pouvoir d’adaptation
• la biotransformation, en modifiant la structure des médicaments, peut également entraîner une modification de leur activité pharmacologique.
• ccertains métabolites ont une activité pharmacologique réduite ou nulle alors que d’autres sont plus actifs que le composé d’origine

Question 7

Enzymes participant à la biotransformation

Answer 7

• plusieurs enzymes participent à la biotransformation des médicaments et leur action est généralement divisée en deux sous-groupes: les réactions de phaseI et les réactions de phase II
• les premières consistent à ajouter un groupement polaire aux molécules liposolubles (-OH, -NH2, -SH ou –COOH) ou à exposer un groupement déjà présent à l’aide de réactions d’oxydation, de réduction ou d’hydrolyse
• cela vise à les rendre légèrement plus hydrosolubles
• les réactions de phase II ajoutent aux médicaments une molécule endogène fortement polaire comme l’acide sulfurique, l’acide glucuronique ou le glutathion, de façon à former un complexe plus facilement éliminable dans l’eau
• les réactions de phase II se font par l’intermédiaire de cofacteurs qui greffent les molécules polaires sur les groupements ajoutés ou dévoilés par les enzymes de phase I
• ce ne sont cependant pas tous les médicaments qui sont biotransformés par les enzymes de phase I et de phase II
• certains sont directement biotransformés par les enzymes de réaction de phase II (ex. morphine) sans passer par la biotransformation de phase I
• en de rares occasions, la biotransformation de phase II peut précéder la biotransformation de phase I

Question 8

Cycle catalytique de la cytochrome P450 (enzymes de phase I)

Answer 8

• superfamille d’hémoprotéines situées sur la membrane lipophile du réticulum endoplasmique et pouvant être isolées dans les microsomes
• son nom lui a été attribué en raison de sa capacité, sous sa forme réduite (Fe2+), de se lier au monoxyde de carbone afin de former un complexe absorbant la lumière à une longueur d’onde de 450nm - le CYP450 opère via une boucle d’oxydoréduction, appelée cycle catalytique du CYP450
• l’ensemble du cytochrome P450 comprend une hémoprotéine hydrophobe et un système de support qui fournit les électrons donnés par le NADPH via la flavoprotéine NADPH-cytochrome P450 oxydoréductase
• la biotransformation des médicaments par le CYP450 peut entraîner la formation de métabolites actifs ou inactifs
  ex : la codéine, sous sa forme originale, n’a pas d’effet pharmacologique; elle doit être déméthylée en morphine par le CYP450 afin d’exercer ses propriétés analgésiques
• les molécules qui doivent être activées par le CYP450 sont appelées prodrogues

Question 9

Localisation du CYP450

Answer 9

• la localisation du CYP450 dans la membrane plasmique lipophile du réticulum endoplasmique lui permet de biotransformer une grande variété de médicaments liposolubles afin d’en faciliter l’excrétion
• le CYP450 peut être impliqué dans divers types de réactions

Question 10

Familles de CYP450

Answer 10

• à ce jour, plus de 130 isoformes du CYP450 ont été dénombrées chez l’humain
• chaque isoforme est impliquée dans la biotransformation d’un vaste spectre de substances et certaines d’entre elles sont biotransformées par plus d’une isoforme
• chaque isoforme exerce son activité métabolique via plusieurs types de réaction déjà mentionnés
• les différentes isoformes du CYP450 sont classées en familles et en sous-familles selon le pourcentage de similitude de leur séquence protéique
• les protéines ayant plus de 40% de similarité entre leurs séquences protéiques sont classées dans la même famille (ex: CYP1 ou CYP2)
• les protéines ayant entre 40 et 55 % de similarité sont classées dans des sous-familles différentes (ex: CYP1A et CYP1B)
• si les protéines ont plus de 55% de similarité dans leurs séquences protéiques, elles sont identifiées comme membres d’une même sous-famille (ex: CYP1A1 et CYP1A2)

Question 11

CYP450 importants

Answer 11

• CYP3A(4/5/7) : plupart des médicaments sont métabolisés
• CYP2C9
• CYP2C19
• CYP2D6
• 3 beaucoup de polymorphismes

Question 12

Induction du CYP450

Answer 12

• l’expression protéique et l’activité des différents CYP450 peuvent être induites par de nombreuses substances
• l’exposition répétée et prolongée à certaines substances entraîne une augmentation de l’expression ou une diminution de la dégradation des CYP450 impliqués dans leur biotransformation
• il arrive de plus, que l’expression du CYP450 soit induite par une substance qui n’est pas son substrat
• ces substances sont appelées inducteurs du CYP450
• l’induction de l’expression protéique crée une augmentation de l’activité de l’enzyme et a pour effet d’augmenter la biotransformation de certains médicaments
• ceci entraîne généralement une diminution de l’intensité de leur effet ou de leur durée d’action
• dans ces cas, il faudra possiblement ajuster à la hausse leur dosage
• chez l’homme, l’induction enzymatique prend un certain temps à se manifester, soit d’une à plusieurs semaines, selon les médicaments impliqués

Question 13

Inhibition du CYP450

Answer 13

• l’inhibition de la biotransformation d’un médicament par d’autres médicaments, appelés inhibiteurs
• elle a pour effet de diminuer la vitesse à laquelle le médicament est biotransformé, ce qui entraîne le plus souvent une prolongation de la durée d’action ainsi qu’une augmentation de l’intensité de l’effet du médicament voire même parfois de la toxicité
• ces inhibiteurs agissent en diminuant la synthèse ou en détruisant le CYP450 ou encore, en formant avec lui des complexes inactifs
• dans ces cas, il faudra possiblement ajuster à la baisse leur dosage.

Question 14

Inhibition du CYP450 par des produits naturels

Answer 14

• des flavonoïdes contenus dans le jus de pamplemousse inhibent de façon irréversible l’activité métabolique du CYP3A4 intestinal et augmentent ainsi, la biodisponibilité de plusieurs substrats de cette enzyme
• il faut environ 3 jours pour que l’activité du CYP3A4 intestinal revienne à la normale après l’administration d’un seul verre de jus
• cet effet du pamplemousse semble être partager par d’autres fruits tels que le pomelo, les oranges de Séville et les caramboles
• c’est pour cette raison que, de façon générale, les médicaments ne devraient jamais être administrés avec des jus de fruit

Question 15

Enzyme de phase II

Answer 15

• les réactions de phase II sont des réactions où il y a conjugaison par formation d’une liaison covalente entre un substrat et une molécule endogène (cofacteur)
• les principales réactions sont la glucuronidation, la sulfonation, l’acétylation, la méthylation, la conjugaison au glutathion et la conjugaison avec un acide aminé
• dans ces réactions, l’enzyme est impliquée dans la réaction de conjugaison entre le cofacteur et un groupement fonctionnel déjà présent sur le substrat ou, encore, un groupement fonctionnel qui aura été exposé ou ajouté lors de la biotransformation de phase I
• la conjugaison des médicaments entraîne généralement la formation de complexes hautement hydrosolubles facilement éliminés par le foie via la bile et les reins
• bien que la majorité des conjugués produits par des réactions de phase II soient inactifs et rapidement éliminés, certains des composés formés peuvent être hépato- ou néphrotoxiques

Question 16

Élimination d’un médicament par biotransformation

Answer 16

• la biotransformation d’un médicament est un processus réalisé par des enzymes et qui conduit à la diminution de sa liposolubilité, permettant ainsi d’évacuer les métabolites plus polaires dans les milieux aqueux tels que l’urine et la bile
• de multiples organes peuvent biotransformer des médicaments qui sont par ordre d’importance, le foie, l’intestin, le cerveau, le poumon, le rein et la peau
• le foie, en plus de contenir de grandes quantités d’enzymes capables de biotransformer des médicaments, est également grandement perfusé
• il reçoit donc ainsi de grandes quantités de médicaments via la circulation systémique par l’artère hépatique ou via l’intestin par la veine porte

Question 17

Facteurs qui modulent l’élimination métabolique

Answer 17

• vitesse d’excrétion
• clairance

Question 18

Vitesse d’excrétion

Answer 18

• la vitesse d’excrétion (dE/dt) d’un médicament est la quantité de médicament qui est éliminée par unité de temps
• cette variable a pour unité le rapport masse/temps (mg/min) et elle dépend de la capacité de l’organisme ou d’un organe à éliminer le médicament et de la concentration plasmatique de celui-ci

Question 19

Clairance

Answer 19

• la clairance (Cl) d’un médicament est le volume de sang qui est totalement épuré du médicament par unité de temps
• cette constante a pour unité le rapport volume/temps (ml/min) et elle reflète la capacité de l’organisme ou d’un organe à éliminer le médicament du sang
• clairance est le terme le plus adéquat pour parler d’élimination d’une substance de l’organisme
• elle est directement associée à la dE/dt et indirectement à la concentration plasmatique (Cl = dE/dt/Cp)

Question 20

Différents types de clairance

Answer 20

• la clairance peut être rénale ou urinaire (ClR) lorsque le médicament est éliminé par le rein, mais elle peut également être métabolique (ClM) lorsque le médicament est éliminé par biotransformation
• beaucoup de médicaments sont éliminés par les deux voies, rénale et métabolique
• lorsqu’on fait référence à un seul organe, il est possible d’utiliser le terme de clairance hépatique, pulmonaire ou intestinale
• la clairance intrinsèque (Cli) définit la capacité maximale d’un organe à épurer une substance en absence de facteurs limitants

Question 21

Facteurs que le foie dépend pour biotransformer un médicament

Answer 21

• l’activité enzymatique (Cli)
• la liaisons du médicament aux protéines plasmiques
• débit sanguin hépatique qui transporte le médicament au foie

Question 22

Activité du système enzymatique (Cli)

Answer 22

• est étroitement associée à la constante d’affinité du système enzymatique (KAE) envers le substrat

Question 23

Liaison du médicament aux protéines plasmiques

Answer 23

• pour sa part, la liaison du médicament aux protéines plasmatiques est un facteur limitant à la biotransformation lorsque la constante d’affinité des protéines plasmatiques (KAP) au médicament est plus élevée que la constante d’affinité du système enzymatique (KAP»KAE)
• par ailleurs, lorsque la constante d’affinité du système enzymatique est plus élevée que la constante d’affinité de liaison aux protéines plasmatiques (KAE»KAP), la liaison du médicament aux protéines plasmatiques n’est pas un facteur limitant à sa biotransformation

Question 24

Débit (Q)

Answer 24

• est un facteur limitant lorsque la Cli est proche ou supérieure au débit

Question 25

Concept de médicament débit-indépendant

Answer 25

• supposons un médicament qui est catalysé lentement par les enzymes hépatiques, c’est-à-dire que KAE et Cli sont petites
• dans ce cas, le débit à l’organe Q sera plus grand que la clairance intrinsèque Cli (Q»Cli)
• puisque la valeur de fp est toujours plus petite que l’unité, dans l’équation 1, le terme Cli*fp du dénominateur sera beaucoup plus petit que le débit Q
• dans cette situation, le terme Cli*fp du dénominateur peut être supprimé sans modifier significativement le résultat obtenu
• en supprimant le terme Q du numérateur et du dénominateur, nous obtenons une expression indiquant que lorsque la Cli d’un médicament est plus petite que le débit à l’organe, la clairance de ce médicament dépend de sa clairance intrinsèque et de sa liaison aux protéines plasmatiques
• de par ces caractéristiques, ce médicament est appelé débit-indépendant
• la clairance de ce médicament sera modifiée par des changements de clairance intrinsèque tels que l’inhibition et l’induction des systèmes enzymatiques impliqués dans sa biotransformation ainsi que par les changements de sa liaison aux protéines plasmatiques

Question 26

Concept de médicament dépit-dépendant

Answer 26

• lorsqu’un médicament est transformé très rapidement par les systèmes enzymatiques, c’est-à-dire que KAE et Cli sont grandes, sa liaison aux protéines plasmatiques n’est pas un facteur limitant à sa biotransformation parce que l’affinité des enzymes envers lui est bien plus élevée que celle des protéines plasmatiques (KAE»KAP)
• de plus, lorsqu’un médicament est biotransformé très rapidement par les enzymes, sa Cli étant élevée, elle sera supérieure au débit Q (Cli»Q)
• dans ce cas, dans le dénominateur de l’équation 1, le terme Q qui est plus petit que le terme Cli*fp peut être supprimé sans modifier trop significativement le résultat obtenu
• en annulant le terme Cli*fp dans le numérateur et le dénominateur, nous observons que la ClH est presque égale au débit
• nous pouvons alors conclure que la clairance d’un médicament avec une clairance intrinsèque très grande dépend essentiellement des changements du débit à l’organe
• pour cette raison, les médicaments qui sont soumis à une biotransformation rapide sont appelés médicaments débit-dépendants

Question 27

Concept de premier passage

Answer 27

• un médicament administré par voie orale produit son effet lorsqu’il atteint la circulation systémique, c’est-à-dire une fois qu’il a été absorbé et qu’il a dépassé l’intestin, le foie, le poumon et le coeur
• une fois dans l’aorte, le médicament se distribue dans tous les organes et il peut initier une réponse pharmacologique
• pendant le passage du médicament à travers les cellules épithéliales de la paroi intestinale, le foie, les poumons et le coeur, une fraction plus ou moins importante de la dose peut être extraite par ces organes et biotransformée, de telle façon que la quantité de médicament qui atteint la circulation systémique peut être très inférieure à la dose qui a été administrée
• le fait qu’une partie de la dose d’un médicament administré par voie orale soit éliminée par biotransformation avant d’atteindre la circulation systémique est appelé effet de premier passage
• cet effet est particulièrement présent pour les médicaments débit-dépendants
• la quantité du médicament qui atteint la circulation systémique est appelée biodisponibilité du médicament
• elle est diminuée par l’absorption incomplète du médicament et/ou par l’effet de premier passage

Question 28

Biodisponibilité d’un médicament dépit-indépendant

Answer 28

• lorsque l’absorption est complète, la biodisponibilité d’un médicament débit-indépendant (Cli«Q) administré par voie orale est très élevée, autour de 95% de la dose administrée
• puisque la biodisponibilité d’un médicament débit-indépendant est proche de l’unité, la SSC générée par son administration orale est similaire à celle observée suite à son administration intraveineuse de la même dose du médicament

Question 29

Biodisponibilité d’un médicament débit-dépendant

Answer 29

• lorsque l’absorption est complète, la biodisponibilité d’un médicament débit-dépendant (Cli»Q) administré par voie orale est petite parce qu’il est soumis à un effet de premier passage en étant biotransformé dans les cellules épithéliales de la paroi intestinale, dans le foie ainsi que possiblement dans les poumons et/ou le coeur
• à titre d’exemple, la biodisponibilité des bloqueurs des canaux calciques est de 45%, des bêtabloquants de 40%, des antidépresseurs de 45%, de la morphine de 45% et de la lidocaïne de 30%
• comme la biodisponibilité d’un médicament débit-dépendant est très inférieure à l’unité, la SSC générée par son administration orale est bien plus petite que celle observée suite à son administration intraveineuse pour une même dose

Question 30

Temps de demi-vie

Answer 30

• temps nécessaire pour que les concentrations du médicament dans le sang ou la quantité de médicament dans le corps diminuent de 50%
• cette constante a pour unité le temps (minute, heure)
• elle reflète la vitesse d’élimination du médicament ainsi que son volume de distribution
• cette valeur sert entre autres à établir l’intervalle posologique
• généralement, afin de minimiser les fluctuations plasmatiques entre les doses, l’intervalle posologique doit être moindre ou égal à t½
• on considère qu’il n’y a plus de médicament chez un patient après 7 fois la t½ en théorie ou 5 fois la t½ en clinique

Question 31

Répercussions des changements de l’élimination par biotransformation

Answer 31

• l’augmentation de l’élimination par biotransformation d’un médicament débit-indépendant par l’augmentation de la clairance intrinsèque ou de la fraction libre, ou de celle d’un médicament débit-dépendant par l’augmentation du débit à l’organe, diminue la Cmax, le tmax et la SSC et augmente la pente du déclin des concentrations plasmatiques et donc diminue la demi-vie
• à l’inverse, la diminution de l’élimination par biotransformation d’un médicament augmente la Cmax, le tmax et la SSC et diminue la pente du déclin des concentrations plasmatiques et ainsi augmente la demi-vie
• lorsque la clairance métabolique d’un médicament change, avant d’ajuster la dose, il faut savoir si les métabolites ont une activité pharmacologique
• si c’est le cas, il est possible qu’aucun ajustement de dose ne soit nécessaire, parce qu’une diminution/augmentation de biotransformation se traduira par plus/moins de substance mère mais moins/plus de métabolites actifs et donc possiblement par aucune différence dans la réponse pharmacologique obtenue
• dans le cas où les métabolites sont peu ou pas actifs, lorsque la clairance métabolique d’un médicament diminue, l’intensité et la durée de l’effet augmentent, ce qui peut se traduire par de la toxicité lorsque les concentrations dépassent le seuil minimal de toxicité
• afin d’éviter cette toxicité, il faudra diminuer la dose
• si au contraire la clairance métabolique d’un médicament augmente, l’intensité et la durée de l’effet diminuent
• il faut alors augmenter la dose afin que les concentrations se maintiennent au-dessus des concentrations minimales efficaces

Question 32

Interactions médicamenteuses au niveau de l’élimination par biotransformation : clairance intrinsèque

Answer 32

• à ce niveau, les interactions entre médicaments peuvent avoir lieu en modifiant la clairance intrinsèque, la liaison aux protéines plasmatiques et/ou le débit à l’organe
• la clairance intrinsèque d’un médicament peut être diminuée par l’inhibition enzymatique
• par ailleurs, la clairance intrinsèque des médicaments peut être augmentée par le phénomène d’induction enzymatique associée à l’augmentation de la quantité de l’enzyme par l’accroissement de l’ARNm qui code l’enzyme
• l’exercice, le tabac, une alimentation riche en protéines, l’alcool en quantité modérée, peuvent induire l’activité enzymatique et la clairance intrinsèque de multiples médicaments
• autant l’inhibition que l’induction enzymatique affectent essentiellement les médicaments débit-indépendants

Question 33

Interactions médicamenteuses au niveau de l’élimination par biotransformation : interactions au niveau de la liaison aux protéines plasmatiques

Answer 33

• les médicaments acides peuvent affecter la liaison de d’autres médicaments de type acide
• les bases peuvent produire des interactions au niveau de leur liaison à l’α1-glycoprotéine acide
• les changements de liaison par une interaction médicamenteuse affectent essentiellement la clairance des médicaments débit-indépendants

Question 34

Interactions médicamenteuses au niveau de l’élimination par biotransformation : débit hépatique

Answer 34

• le débit hépatique peut augmenter lorsque des patients hypertendus ou angineux sont traités avec des vasodilatateurs tels que les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, les bloqueurs des canaux calciques, le prazosin et l’hydralazine
• les diurétiques en réduisant le volume circulant, diminuent la perfusion splanchnique et hépatique
• certains bêtabloquants tels que le propranolol, diminuent le débit hépatique en réduisant le débit cardiaque et en produisant une bradycardie
• les changements du débit affectent essentiellement la clairance des médicaments débit-dépendants

Question 35

Effet de la physiologie

Answer 35

• les enzymes de la superfamille du CYP450 sont exprimées dans l’organisme de façon très variable d’un individu à l’autre
• pour certaines enzymes, il s’agit d’un polymorphisme et pour d’autres, d’une simple variabilité
• les répercussions des polymorphismes génétiques sont théoriquement importantes pour les médicaments débit-indépendants

Question 36

Effet de l’âge

Answer 36

• la quantité et l’activité des enzymes du CYP450 peuvent diminuer avec l’âge
• de plus, comme chez les personnes âgées, le débit cardiaque diminue, la perfusion hépatique diminue également
• le vieillissement peut donc être accompagné de la diminution de la clairance des médicaments débit-indépendants et débit-dépendants
• il peut aussi s’accompagner d’une diminution de l’albumine plasmatique, ce qui peut augmenter la fraction libre et ainsi affecter la clairance des médicaments débit-indépendants
• la capacité du nouveau-née à conjuguer des substances endogènes ou exogènes est très diminuée et les réactions de phase II sont plus lentes

Question 37

Effet de la pathologie hépatique chronique

Answer 37

• la pathologie hépatique chronique qui conduit à la cirrhose du foie produit une diminution de la masse hépatique avec une diminution d’hépatocytes et ainsi de la quantité d’enzymes impliquées dans la biotransformation des médicaments. La cirrhose du foie diminue donc la clairance des médicaments débit-indépendants
• de plus, à des stades avancés de la cirrhose, secondairement à l’hypertension portale, une partie de la perfusion hépatique est déviée vers d’autres territoires, ce qui diminue la perfusion hépatique et réduit la clairance des médicaments débit-dépendants
• la cirrhose s’accompagne d’une diminution de la synthèse d’albumine entraînant une augmentation de la fraction libre des médicaments fixés à l’albumine et cela a des répercussions sur la clairance des médicaments débit-indépendants

Question 38

Effet des maladies infectieuses et inflammatoires

Answer 38

• les maladies infectieuses et inflammatoires s’accompagnent d’une réduction de la quantité des enzymes de phase I, c’est-à-dire que l’oxydation des médicaments débit-indépendants est diminuée
• l’insuffisance respiratoire chronique ainsi que l’hypoxie aiguë produisent une diminution de la quantité et de l’activité des enzymes du CYP450 et de la N-acétyltransférase et cela affecte surtout les médicaments débit-indépendants
• toutes les maladies qui s’accompagnent d’une réduction du débit cardiaque telles que l’insuffisance cardiaque gauche, entraînent des changements de la perfusion splanchnique et hépatique qui peuvent diminuer la clairance des médicaments débit-dépendants