Diabetes tipo II Flashcards
Epidemiologia:
• cerca de _____ de pessoas afetadas em todo o mundo
• ____ % dos casos em países pouco desenvolvidos ou em desenvolvimento
• ____ mortes anuais
• prevalência superior em _____.
- 382 milhões
- 80% (alimentos mais baratos são os processados)
- 4 milhões
- homens
Epidemiologia:
• cerca de _____ de pessoas afetadas em todo o mundo
• ____ % dos casos em países pouco desenvolvidos ou em desenvolvimento
• ____ mortes anuais
• prevalência superior em _____.
- 382 milhões
- 80%
- 4 milhões
- Homens
Fatores de risco para a diabetes tipo 2:
- Idade avançada
- Histórico familiar
- Fumar
- Estilo de vida sedentário
- Excesso de peso (IMC ≥ 25)
- Síndrome metabólica (aumento do diâmetro da cintura, hipertensão, dislipidemias)
- Má alimentação (consumo regular de açucares e carnes vermelhas e baixo consumo de verduras e alimentos ricos em fibra)
Principais genes associados a um maior risco de diabetes tipo2:
TCF7L2
SCL30A8
FTO
IRS1
A diabetes tipo 2 é _______ prevalente do que a diabetes tipo 1.
Mais
Qual a resposta do pâncreas à resistência à insulina periférica?
Resistência à insulina nos tecidos periféricos → para compensar: aumento da produção e secreção de insulina pelas células beta pancreáticas → Hiperglicémia e hiperinsulinémia
Qual é o principal fator de desenvolvimento da resistência à insulina?
Obesidade
80% dos diabéticos são obesos e 50% dos obesos são diabéticos
Qual o tipo de obesidade que mais contribui para a resistência à insulina?
Abdominal
Quais as principais hormonas secretadas pelo tecido adiposo e quais as suas funções?
- Leptina: atua no cérebro e provoca a sensação de saciedade e inibe o eixo hipotálamo-hipofise-córtex adrenal, aumentando a sensibilidade dos tecidos à insulina
- Adiponectina: diminui a gliconeogênese a nivel hepático, aumenta a captação de glicose, aumenta a sensibilidade à insulina, promove a clearance de triglicéridos e provoca a sensação de saciedade;
- Resistina: contribui para a resistência à insulina
No geral, que alterações provocadas pelo excesso de tecido adiposo que culmina na resistência à insulina?
- Alteração das hormonas (diminuição da produção de adiponectina e dessensibilização dos recetores para a leptina)
- Inibição da sinalização da insulina pelos níveis elevados de ácidos gordos livres e triglicéridos
- Produção de mediadores inflamatórios (TNF-a e IL-6) que inibem a sinalização pela insulina
Mecanismos moleculares que desencadeiam resistência à insulina?
Alterações na sinalização IRS/PI3K devido ao aumento da fosforilação das serinas no IRS, bloqueando a sinalização subsequente
• Aumento dos níveis de ácidos gordos intracelular → aumento dos níveis de DAG → ativação PKC → fosforilação da serina no IRS
• TNFα e IL-6 → ativação de sinalização MAP cinase (JNK, p38) → fosforilação da serina no IRS
• disfunção mitocondrial (pela acumulo de triglicéridos) → produção ROS → fosforilação das serinas no IRS
• stress do RE: aumento sinalização IRE1α e PERK → levando ao aumento do splicing de XBP1 → ativação de JNK → fosforilação dos resíduos de serina de IRS
Com o aumento da resistência à insulina, as células beta pancreáticas vão tentar compensar com o aumento da produção de insulina. Como é que a sua sobrecarga pode levar à sua morte celular?
Stress do RE → Ativação UPR → apoptose
TNF-a e IL-6 provocam uma inflamação generalizada do pâncreas e exacerbam o stress do RE e do stress oxidativo dos níveis elevados de glicemia.
Patologias e alterações menos frequentes que podem originar DMT2:
- Acromegalia (níveis elevados de hormona do crescimento → estimula a lipólise e diminui a utilização de glicose pelas células)
- Síndrome de Cushing (níveis elevados de cortisol → estimula a lipólise, gliconeogênese e proteólise e diminui a utilização de glicose pelas células
- Feocromocitoma (níveis elevados de adrenalina → recetores β2 estimulam a lipólise, glicogenólise, gliconeogênese + α2 inibe a libertação de insulina e estimula a libertação de glucagon
- Hipertiroidismo/ Hipotiroidismo
- Mutações no gene do recetor de insulina
- Mutações no gene da insulina
- Mutações no DNA mitocondrial
Qual a complicação aguda mais comum da DMT2?
Hiperglicemia hiperosmolar, caracterizada por hiperglicémia, desidratação intensa e hiperosmolaridade
Quais os sintomas do estado hiperglicémico hiperosmolar?
- Aumento da sede
- Náuseas
- Letargia
- Confusão
- Convulsões
- Coma
Qual a diferença entre o estado hiperglicémico hiperosmolar e a cetoacidose diabética?
Não há produção de corpos cetónicos porque a pouca insulina que existe num diabético tipo 2 é suficiente para impedir o transporte de ácidos gordos livres na célula para a mitocôndria, impedindo que sejam convertidos a corpos cetónicos.
Como é que se desenvolve o estado hiperglicémico hiperosmolar?
Hiperglicemia elevada → perda grande de fluido por diurese osmotica → diminuição da volémia → hiperosmolaridade (eletrólitos mais concentrados) → ativação do eixo RAA e ativação do SNS (produção de cortisol) → efeito anti-insulínico → ciclo vicioso
Porque é que os tecidos mais afetados são os independentes de insulina?
Como há sempre níveis extracelulares elevados de glucose, as células têm sempre um excesso de glucose a ser internalizada por recetores insulino-independentes (GLUT1, 2 e 3)
Quais os órgãos mais afetados com a hiperglicémia?
→ Olhos - principal causa de cegueira no adulto
→ Rins - principal causa de falência renal
→ Coração - aumenta em 4x o risco cardiovascular
→ Cérebro
→ Nervos (neuropatia - dessensibilização dos membros)
Vias pela qual excesso de glicose intracelular pode levar à disfunção celular.
→ Via dos poliois → Via da hesoxamina → Disfunção mitocondrial → Via da PKC → Glicação avançada
Como é que a via dos poliois pode contribuir para a disfunção celular?
A quantidade excessiva de glucose é desviada para essa via, onde é reduzida a sorbitol. Esta redução ocorre às custas de NADPH, prejudicando a defesa antioxidante intracelular (NADPH essencial para a regeneração de glutationa reduzida). Para além disso, a formação de sorbitol vai provocar um aumento da osmolaridade da célula, provocando a entrada de fluidos → mecanismo importante no desenvolvimento de cataratas.
Como é que a via da PKC pode contribuir para a disfunção celular?
Hiperglicemia → ↑DAG → ↑ ativação PKC:
• ↑ET-1 e ↓NO - anormalidades do fluxo sanguíneo
• ↑ VEGF - permeabilidade vascular/angiogénese
• ↑TGF-β- aumento da produção de colagénio e fibronectina que promovem a oclusão capilar
• ↑PAI-1: ↓ fibrinólise que promove a oclusão vascular
• ↑ NF-kB - aumento da expressão genética pró-inflamatória
• ↑NAD(P)H oxidases, leva ao aumento das ROS
A glucose ao entrar na via dos polióis pode acabar por ser convertida em AGEs. Quais os seus efeitos?
Ações dos AGEs não mediadas por recetores:
• Alterações a matriz extracelular
• Alterações funcionais de proteínas reguladoras
• Modificações nas lipoproteínas
Ações dos AGEs mediadas por recetores:
• Promoção da inflamação
• Indução de proliferação celular
• Disfunções endoteliais - hipertrofia do musculo liso vascular
Como é que a via das hesoxaminas pode provocar disfunção celular?
Conversão de frutose-6-fosfato a uridina difosfato-N-acetil glucosamina → glicosilação de fatores de transcrição → aumento da expressão de fatores de crescimento e citoquinas pro-inflamatórias
Microangiopatias afetam principalmente os capilares da:
Pele, músculo esquelético, retina, glomérulos renais e medula renal
Características da retinopatia diabética:
- espessamento da membrana basal dos pequenos vasos
- aumento da permeabilidade vascular
- rotura da barreira hemato-retiniana
- neovascularização: aparecimento de capilares acelulares, por degenerescência das células endoteliais
Cataratas deve-se ao acumulo de _________ ao nível do cristalino.
Frutose e sorbitol → aumento da osmoloridade do meio → entrada de fluido → diminuição da ativdade da bomba Na+/K+ATPase → edema → elevada quantidade de água e sais no cristalino provoca opacificações
Características da nefropatia diabética:
- Espessamento da membrana basal dos capilares glomerulares
- Aumento difuso da matriz mesangial
- Depósito de matriz laminar na periferia dos glomérulos
- Aterosclerose renal (alteração do aporte sanguíneo ao rim)
Que alterações ocorrem a nível dos nervos?
- Aumento do sorbitol → diminuição do mioinositol → diminuição da bomba Na+/K+ ATPase → alterações na condução neuronal
- Microangiopatia (alteração dos vasos que irrigam os nervos) → deficiente irrigação destas fibras → degenerescência
Consequências da neuropatia diabética:
Os nervos motores, sensoriais e do sistema nervoso autónomo são os mais afetados
- perda de sensibilidade nas extremidades
- alteração da função motora
- oscilações na pressão arterial
- alterações no funcionamento gastrointestinal
- disfunção sexual
