Développement du médicament Flashcards
Décrire les étapes du développement pré-clinique.
Identification de molécules candidates Études in vitro (cellules et animaux) Études de toxicité aiguë et chronique (habituellement pratiquée sur au moins 2 espèces animales de 2 sexes (rats, souris)) Étude de toxicité aiguë Étude de toxicité chronique Effets sur la reproduction Études de mutagenèse et cancérogenèse Études des paramètres PK Sécurité animale
Comment se déroule l’étude de toxicité aiguë lors du développement pré-clinique d’un médicament?
Administration unique Première étude réalisée Étude qualitative : signes toxiques Étude quantitative : détermination de la dose létale Dose maximale non létale DL50
Comment se déroule l’étude de toxicité chronique lors du développement pré-clinique d’un médicament?
Étude qualitative et quantitative des phénomènes toxiques et de leur apparition en fonction du temps après administrations répétées de la substance
Durée d’exposition en fonction de la durée envisagée chez l’homme
Détermination de la dose maximale sans effet toxique en prises répétées
Animaux impliqués : 2 espèces de mammifères dont 1 non rongeur (souvent le rat avec le chien ou le singe (non rongeur doit être le plus proche possible de l’homme, donc on utilise plus souvent le singe))
Voie d’administration doit être celle de l’utilisation clinique
Comment se déroule l’étude des effets sur la reproduction lors du développement pré-clinique d’un médicament?
Impact du traitement sur la fertilité
Étude chez les rats, administration du médicament plusieurs semaines avant l’accouplement
Études réalisées sur les animaux femelles gestantes
Détection des effets latents chez des animaux nés de parents traités
On vérifie la tératogénicité : provoque la survenue de malformations foetales, anomalies des membres
Comment se déroule l’étude des effets des effets mutagènes et cancérogèneslors du développement pré-clinique d’un médicament?
Les altérations génétiques sont réalisées chez l’animal et in vitro sur des cellules
Les tests de cancérogénèse permettent d’identifier s’il y a augmentation de l’incidence tumorale ou si apparition précoce de la maladie
Comment se déroule l’étude des paramètres PK lors du développement pré-clinique d’un médicament?
Absorption
Distribution
Métabolisme
Élimination
Vrai ou faux? Si la sécurité animale est confirmée lors du développement pré-clinique, on peut commencer à faire des études sur les humains.
Vrai
Nommer les 4 phases de développement d’un médicament.
Phase 1 : Essais sur des volontaires sains pour juger la sécurité d’emploi du médicament
Phase 2 : Essais sur de petits groupes de malades pour analyser l’activité du futur médicament en terme de dose réponse
Phase 3 : Essais multicentriques pour confirmer l’efficacité du médicament
Phase 4 : Essais effectués après délivrance de l’autorisation de la mise sur le marché du médicament
Caractériser la phase 1 du développement d’un médicament.
Première fois où le nouveau médicament est donné à des êtres humains (volontaires sains)
Étude de l’évolution de la molécule testée dans l’organisme
Quels sont les objectifs de la phase 1 du développement d’un médicament?
Évaluer la sécurité Déterminer les doses tolérées Déterminer la dose optimale Déterminer les caractéristiques pharmacocinétiques Identifier les métabolites
Quelles sont les caractéristiques pharmacocinétiques qui sont déterminées lors de la phase 1 du développement d’un médicament?
Biodisponibilité : quantité relative de principe actif absorbé à partir d’une forme pharmaceutique spécifique qui atteint la circulation systémique (si IV, biodisponibilité = 100%)
Cmax
Tmax
ASC (aire sous la courbe) : expressions des concentraitons plasmatiques en fonction du temps
T1/2
Métabolites (molécule mère qui a été métabolisée par des enzymes, produit d’une réaction chimique)
Intervalle posologique
Après combien de demi-vies un médicament est-il complètement éliminé de l’organisme?
5 à 7 demi-vies
Décrire les sujets de la phase 1 du développement d’un médicament.
Petit nombre (20-50)
Volontaires sains
Exceptionnellement patients : dans le cas où la substance ne peut pas être administrée à des sujets sains (anticancéreux)
Comment la nourriture peut-elle avoir une influence sur l’efficacité d’un médicament?
Ils peuvent retarder leur absorption (peu ou pas de conséquences cliniques).
Certains médicaments sont mieux absorbés lorsque pris à jeun
Certains médicaments sont mieux absorbés lorsque pris avec des repas gras
Quels sont les différents objectifs de la phase 2 du développement d’un médicament?
Établir la relation dose-effet (biomarqueur, endpoint clinique)
Déterminer les caractéristiques pharmacocinétiques chez les patients
Définit les conditions optimales d’utilisation (dose, intervalle, durée de traitement)
Établir la sécurité et la tolérabilité (continuer à recueillir des données sur les effets indésirables)
Décrire les biomarqueurs.
Permet d’établir la relation dose-effet
Caractéristique biologique mesurable liée à un processus normal ou non ou de l’action d’un médicament
Mesure quantitative qui permet d’objectiver une réponse biologique
Peut être utilisé pour le dépistage, le diagnostic, la réponse à un traitement, la rechute après un traitement, la toxicité d’une molécule
À quelle phase détermine-t-on l’issue clinique d’un médicament (son endpoint)?
À la phase 2
Permet de déterminer l’utilité d’un médicament (à quelle dose on réussit à atteindre l’effet escompté?)
Décrire les sujets de la phase 2 du développement d’un médicament?
Centaines de volontaires ayant la maladie ciblée
Patients sélectionnés pour limiter la variabilité de la réponse (groupes qui se ressemblent)
Médicament donné en doses répétées
Décrire la méthodologie utilisée lors de la phase 2 du développement d’un médicament.
Études sur de petits groupes ciblés avec des patients homogènes
Études sur de plus grands groupes pour connaitre les doses et les intervalles optimaux
Comparaison de plusieurs doses
Déterminer les critères d’efficacité
Quels sont les objectifs de la phase 3 du développement d’un médicament?
Démontrer l’efficacité et l’innocuité (non-nuisibilité) dans des conditions cliniques prévues
Administration prolongée du médicament
Nécessité de démontrer une différence significative selon des endpoints significatifs
Décrire les sujets de la pahse 3 du développement d’un médicament.
Groupes ciblés contenant des conditions cliniques, comme des patients âgés, insuffisants rénaux, jeunes…
Échantillons importants, représentatifs des patients à traiter
Médicament donné à doses répétées
Deux groupes : un avec le nouveau médicament et l’autre avec le médicament de référence (répartition faite au hasard)
Patients du monde entier
Lors de quelle phase peut-on faire une demande de mise en marché si les résultats de l’étude sont concluants?
Lors de la phase 3.
Lors de la phase 3 du développement d’un médicament, quelle méthodologie utilise-t-on pour s’assurer de l’efficacité et de la tolérance du médicament?
Efficacité :
2 études pivots
Comparaison au placebo et au traitement standard
Tolérance :
Groupes de patients à risque
Interactions médicamenteuses
Quels sont les objectifs de la phase 4 du développement d’un médicament?
Évaluation du bénéfice thérapeutique dans des conditions cliniques usuelles de prescription
Comparaison et associations avec d’autres médicaments
Détection d’effets indésirables rares
Recherche d’autres indications possibles pour la même molécule
Études à long-terme : mortalité, qualité de vie, pharmacoéconomie
Nommer les deux buts les plus importants lors de la phase 4 du développement d’un médicament.
Pharmacovigilance
Pharmacoéconomie
Décrire les sujets de la phase 4 du développement d’un médicament.
Large population
Étude chez certains groupes souvent exclus de la phase III (personnes âgées, enfants…)
Nommer les conditions d’approbation d’un nouveau médicament.
Promoteur soumet une présentation de drogue nouvelle
Examinée par le biais du processus d’examen des médicaments au sein de Santé Canada
Évaluation de l’innocuité, de l’efficacité et de la qualité du médicament
Indication d’un médicament : l’approbation est pour une indication, pas pour un médicament
La DGPSA révise l’information du promoteur destinée aux professionnels de la santé et aux consommateurs
Si les avantages l’emportent sur les risques : avis de conformité, identification numérique de drogue DIN, mise en marché
Qui fait partie du processus d’examen des médicaments au sein de Santé Canada.
Personnel scientifique de la DGPSA étudie toute nouvelle demande d’autorisation
Parfois, consultants de l’extérieur, comités consultatifs
Quels critères regarde-t-on lors de l’évaluation de l’innocuité, de l’efficacité et de la qualité du médicament?
Résultats des essais précliniques et cliniques, effectués au Canada ou ailleurs
Détails liés à la production du médicament, à l’emballage et à l’étiquetage
Renseignements sur les propriétés thérapeutiques et les effets secondaires
Les bénéfices surpassent-ils les risques?
Jusqu’à combien d’années cela peut-il prendre entre le début de la phase pré-clinique et l’approbation d’un médicament?
12 à 17 ans
Combien d’années dure un brevet au Canada?
20 ans
La période de récupération des coûts est donc courte, car jusqu’à l’approbation, cela peut prendre 12-17 ans.
Vrai ou faux? Le temps jusqu’à l’accès au marché augmente d’année en année.
Vrai. Toutefois, le temps d’approbation est de moins en moins long. C’est surtout la phase clinique qui prend de plus en plus de temps.
Vrai ou faux? Le Canada fait partie des 10 pays avec les plus grands marchés pharmaceutiques.
Vrai
Quels sont les objectifs des règles encadrant le développement d’un médicament?
Protéger les droits et la sécurité des patients
Assurer l’intégrité des données et du produit
Quelle est la province canadienne où il se fait le plus de recherche pour le développement de nouveaux médicaments?
Ontario
Québec se retrouve en deuxième
Quels sont les 5 « B » de la pharmacothérapie? 5 éléments à vérifier.
Bon médicament Bon patient Bonne dose Bonne voie Bon moment
Quels sont les deux types de réponses que peut avoir la liaison d’un médicament à son site d’action?
Thérapeutique
Toxique
Décrire les étapes de la pharmacocinétique.
Absorption : processus de transfert irréversible du principe actif du site d’administration jusqu’à la circulation systémique
Distribution : médicament se distribue dans l’organisme par la circulation sanguine et la principe actif peut se lier ou non à des protéines plasmatiques et diffuser dans certains organes ou tissus
Métabolisme : principe actif est éliminé de l’organisme sous forme de métabolites
Excrétion : élimination rénale, biliaire et intestinale
Distinguer la pharmacodynamie de la pharmacocinétique.
Pharmacodynamie : action du médicament sur l’organisme
Pharmacocinétique : action de l’organisme sur le médicament
Qu’est-ce que l’index thérapeutique?
Intervalle thérapeutique se situant entre l’absence d’effet pharmacologique et les effets indésirables
Quels paramètres évalue-t-on à chaque étape de la pharmacocinétique?
Absorption : biodisponibilité
Distribution : volume de distribution (liposolubles ont un grand volume de distribution), pourcentage de liaison aux protéines plasmatiques
Métabolisme : clairance
Excrétion/élimination : temps de demi-vie
Qu’arrive-t-il aux molécules de médicament liposoluble lorsqu’il passent dans le foie?
Absorbées et transformées en molécules hydrosolubles, qui seront peu absorbées, peu toxiques et éliminées aux reins
Quel est l’effet de premier passage sur la félodipine?
Effet de premier passage important
Biodisponibilité d’environ 15-20%
Élimination rénale
Substrat important du 3A4
Vrai ou faux? Plus de 70% des patients ne révèlent pas spontanément leur consommation de produits de santé naturels.
Vrai
Vrai ou faux? Il n’existe aucune réglementation pour les produits de santé naturels.
Faux. Depuis janvier 2004, les PSN sont régis par le Règlement sur les produits de santé naturels. Tous les sites qui fabriquent, emballent, étiquettent et important ces produits doivent posséder une licence d’exploitation de site pour que leur vente soit légale au Canada.
À quelle phase du développement des médicaments a-t-on pour but la pharmacovigilance?
Phase 4
Qui peuvent remplir le formulaire de pharmacovigilance?
Médecin
Pharmacien
Autre professionnel de la santé
Consommateur ou autre non-professionnel de la santé
Bref : le formulaire est accessible à tous
Définir la norme de bioéquivalence à laquelle les médicaments génériques doivent se conformer.
Forte similitude de la biodisponibilité de 2 produits pharmaceutiques qui contiennent le même ingrédient actif à la même dose
Absorbés de façon semblable
Peu susceptibles de produire des différences cliniques en ce qui concerne les effets thérapeutiques et les effets indésirables
Vrai ou faux? Une preuve de bioéquivalence est un élément requis dans un dossier de demande d’inscription d’un médicament générique.
Vrai. On effectue des études qui visent à mesurer la concentration des ingrédients actifs dans le sang de volontaires en santé
Chaque participant à l’étude reçoit le médicament innovateur et le médicament générique.
Quels sont les critères de bioéquivalence de Santé Canada?
Forme galénique pareille
Même dose et mêmes ingrédients actifs
Profils du médicament, ses métabolites sont semblables
Que représente l’intervalle de confiance nécessaire pour respecter la bioéquivalence?
Fourchette de valeurs à l’intérieur de laquelle on est certain de trouver la valeur réelle (90% de cet intervalle doit être à l’intérieur des 80 à 125% demandés).
L’aire sous la courbe et la concentration maximale d’un générique ne doivent pas être inférieures à 80% ou supérieure à 125% de celle d’un médicament de marque.
Quelle est l’exception de l’intervalle de confiance de 80-125%?
Médicament avec un index thérapeutique étroit
Les exigences sont plus élevées.
Quelle est la principale raison du ralentissement du développement de nouveaux médicaments depuis 2000?
Le coût du développement d’un médicament a énormément augmenté.
