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Principes de pharmacologie > Toxicologie > Flashcards

Toxicologie Flashcards

1
Q

Concept dose-réponse

A
  • expérimentation essentielle pour étudier l’effet des chimiques
  • distinction entre effet thérapeutique et effet toxique
  • les 2 propriétés sont parfois indissociables sauf par la dose
  • les doses thérapeutiques et toxiques sont mesurables
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Q

Toxicologie

A
  • discipline scientifique qui étudie la nature, la détection et les effets toxiques de substances chimiques dans les organismes vivants
  • hypothèse de base : relation entre la dose, la concentration à la cible et les effets
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3
Q

Substances toxiques

A
  • produits chimiques ou industriels qui peuvent nuire à la santé humaine ou à la qualité de l’enviornnement
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4
Q

Toxicocinétique

A
  • devenir des substances toxiques dans un organisme vivant au cours du temps
  • ce devenir est déterminé par ADME
  • ce que l’organisme vivant fait au toxique
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5
Q

Toxicodynamique

A
  • étude de l’interaction du xénobiotique avec le tissu cible
  • ce que le toxique fait à l’organisme
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6
Q

Sources des toxiques naturelles

A
  • plantes
  • venins (animaux)
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7
Q

Sources des toxiques anthropomorphiques : agents de guerre

A
  • agents neurotoxiques
  • agents pulmonaires
  • asphyxiants systémiques (agents sanguins)
  • vésicants (agents causes des lésions bulleuses)
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8
Q

Agents neurotoxiques

A
  • inhibent enzyme actée.cholinestérase, entrainant un excès de stimulation cholinergique et une crise cholinergique
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9
Q

Agents pulmonaires

A
  • affectent principalement les voies respiratoires supérieures
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10
Q

Asphyxiants systémiques

A
  • en particulier les composés cyanurés et du sulfure d’hydrogène, bloquent le transport de l’énergie mitochondriale, et bloquent la respiration cellulaire
  • diffusent par les sang et affectent donc la plupart des tissus
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11
Q

Vésicants

A
  • provoquent des vésicules de la peau, peuvent endommager les poumons et les voies respiratoires
  • les gaz moutarde peuvent également affecter la capacité de la moelle osseuse à produire des globules blancs et ainsi inhiber la lutte contre l’infection et causer le cancer de la peau ou des voies respiratoires à long terme
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12
Q

Sources des toxiques anthropomorphiques

A
  • agents de guerre
  • pesticides
  • industries
  • produits commerciaux
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13
Q

Sources des toxiques anthropomorphiques : pesticides

A
  • agent orange
  • TCDD : s’attaque au système nerveux, accumulation dans les graisses, stable, peu biodégradable, carcinogène, maladie de peau, tératogène
  • DDT : organochlorine : agit sur le canal sodium voltage dépendant du système nerveux central et perturbe le passage du potentiel d’action causant des décharges spontanées dans les nerfs, utilisation contre la malaria
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14
Q

Sources des toxiques anthropomorphiques : industries

A
  • volatils
  • déchets
  • déversements accidentels
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15
Q

Sources des toxiques anthropomorphiques : produits commerciaux

A
  • pesticides : environ 2000 ingrédients actifs
  • pharmaceutiques, cosmétiques, additifs alimentaires : environ 2000
  • les deux ont une certaine réglementation
  • produits industriels pré-manufacture : 80 000 potentiels, pas de données préliminaires nécessaires (pas de tests de toxicologie)
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16
Q

Sources d’exposition

A
  • sol : ingestion, contact avec la peau, végétaux donc alimentation
  • eau : pour végétaux donc alimentation, eau soustraire ou de surface donc boisson, eau de surface dans poisson donc alimentation, douches, bains, baignades donc ingestion et contact avec la peau
  • air : inhalation de gaz, vapeurs et poussières
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17
Q

Sources d’exposition : air

A
  • monoxyde de carbone, oxydes d’azote
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18
Q

Sources d’exposition : eau

A
  • résidus de l’industrie
  • pesticides, insecticides
  • produits pharmaceutiques
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19
Q

Voies d’exposition

A
  • air : oculaire, inhalation, ingestion, absorption cutanée
  • eau : oculaire, ingestion, absorption cutanée
  • nourriture : ingestion
  • poussière et sol : oculaire, inhalation, absorption cutanée.e
  • médicaments ou drogues : injection
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20
Q

Voies d’exposition peut influencer la toxicité d’un produit

A
  • un agent qui affecterait le système nerveux central, mais qui est inactivé par le métabolisme du foie sera normalement moins toxiques si l’individu est exposé par ingestion que s’il est exposé par inhalation
  • les agents toxiques produisent généralement des réponses plus rapides et plus importantes par la voie intraveineuse
  • mais certains produits ne sont pas toxiques en soit, leur métabolisme par le foie peut les rendre toxiques par la génération de métabolites
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21
Q

Durée et fréquence

A
  • aigue : moins de 24h (un ou plusieurs expositions)
  • subaigue : expositions répétées pendant moins d’une mois (mais plus que 24h)
  • subchronique : exposition répétées pendant 1 à 3 mois
  • chronique : exposition répétées pendant plus de 3 mois
  • souvent, les effets d’une exposition aigue sont différents de ceux d’une exposition chronique
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22
Q

Nature de l’exposition

A
  • peu d’élimination
  • taux d’élimination égal à la fréquence d’exposition d’exposition
  • plus forte constante d’élimination que la fréquence d’exposition
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23
Q

Bioaccumulation

A
  • dans un organisme quand la concentration d’une substance s’accumule dans les tissus et est absorbée plus rapidement qu’elle est excrétée
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24
Q

Bioconcentration

A
  • bioaccumualtion se faisant par absorption directe à partir de l’eau (animaux aquatiques surtout)
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25
Q

Bioamplification

A
  • augmentation de la concentration d’une substance dans la chaine alimentaire
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26
Q

Nature de l’exposition : fenêtres d’exposition ou moment de la vie

A
  • plus sensibles ou effets différents selon le stade de vie
  • des maladies chroniques de l’âge adulte ont au moins partiellement, une origine précoce au cours du développement (maladie cardiovasculaire, diabète de type 2, obésité, cancers)
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27
Q

Deux types de dose-réponse

A
  • individuelle ou graduelle : réponse d’un individu (ou d’un groupe d’individus) en fonction de la dose, relation entre la dose administrée et l’intensité de l’effet
  • quantale : réponse dose-réponse dans une population, % d’individus affectés dans une population en fonction de la dose administrée, distribution tient compte de la variation biologique, ou de la susceptibilité individuelle
  • variabilité intra et inter-espèces
28
Q

ED

A
  • dose effective
29
Q

LD

A
  • dose létale
30
Q

ED50

A
  • dose effective pour produire 50% de la réponse maximale
31
Q

LD50

A
  • dose létale pour 50% des individus
32
Q

TD

A
  • dose toxique
33
Q

Formule TI (index thérapeutique)

A
  • TD50/ED50
  • plus l’index thérapeutique est grand, moins le composé est dangereux
34
Q

LD1

A
  • dose pour effet indésirable (mort) pour 1% de la population
35
Q

ED99

A
  • dose pour effet thérapeutique digéré pour 99% de la population
36
Q

Formule MOS (marge de sécurité)

A
  • LD1/ED99
  • plus la MOS est grande, moins le composé est dangereux
37
Q

Concept de seuil (T)

A
  • dose en-dessous de laquelle la probabilité d’avoir des effets chez un individu est nulle
  • détermination du seuil dépend de :
    • le type de réponse (effet) mesurée
    • sensibilité de la méthode de mesure
    • individu et nombre d’individus
    • type d’exposition (aigue vs chronique
38
Q

LOAEL

A
  • la plus faible dose pour laquelle on observe une effet statistique
39
Q

NOAEL

A
  • la dose sans effet indésirable observale
40
Q

A-D

A
  • extrapolations de l’allure de la courbe sous le seuil de détection des effets observables
41
Q

Courbe biphasique

A
  • pour nutriments (vitamines, éléments traces) car pas en avoir assez peut être toxique (carences)
42
Q

Concepts de puissance et d’efficacité

A
  • échelle de doses à laquelle un produit induit une dose-réponse
  • efficacité : limite maximale de la relation dose-réponse (effet de plateau)
43
Q

Mécanismes d’action

A
  • nombre élevé de composés + nombre élevé de structures et processus biologiques = multitudes d’effets toxiques potentiels et de mécanismes d”action
  • la toxicité d’un produit va dépendre de la quantité et de la persistance à son site d’action (composé parent et métabolites)
44
Q

Étapes mécanismes d’action

A
  • 1 : livraison à la cible cellulaire
  • 2 : interaction avec la cible moléculaire
  • 3 : dérégulation de la fonction cellulaire
45
Q

Mécanismes d’action : étape 1

A
  • dépend de ADME
  • pour toxicité, il faut que produits se rend aux cellules
46
Q

Mécanismes d’action : étape 2 : exemples

A
  • exemple tétradoxine (poison-globe)
    • cible : canaux Na+ voltage dépendant des neurones
    • effet : bloque les canaux
    • résultat : inhibition des neurones moteur et paralysie
  • exemple 2,4-dinitrophénol (colorant, pesticides, pilules amaigrissantes)
    • cible : interfère avec le gradient de protons dans les mitochondries en les transportant à travers la membrane
    • effet : dysfonctionnement mitochondriale
    • résultat : perte d’efficacité de la production d’énergie qui est gaspillée en chaleur, hyperthermie, activation du métabolisme et utilisation des graisses
47
Q

Mécanismes d’action : étape 2

A
  • récepteur membranaire (agoniste, antagoniste)
    • dérégulation de voie de signalisation
  • enzyme
    • dérégulation d’une voie de synthèse, métabolisme, stress oxydait
    • organophosphorés (insecticides) : inhibition de l’acétylcholinestérase
  • machinerie de traduction, transcription : niveau d’expression
    • ex : perturbateurs endocriniens : agoniste des œstrogènes ou androgènes (bisphénol A dans plastiques)
  • ADN
    • agents alkylants (cisplatin, moutarde azotée) : forment des liaisons covalentes directes avec l’ADN (cassures de l’ADN et mort cellulaire)
48
Q

Origine du cancer

A
  • les cellules souches et la dé-différentiation
  • le cancer serait lié à la multi-cellularité
  • évolution : organismes pluricellulaire ont dû spécialiser certaines cellules pour accomplir toutes les tâches
  • mécanismes permettant la différenciation des cellules à partir des gamètes
  • plusieurs théories sur l’origine mais ont en commun les concepts
    • comporte plusieurs stades
    • implique plusieurs mécanismes
49
Q

Cellules souche totipotentes

A
  • peuvent produire un organisme complet
  • présentes qu’au début de l’embryogénèse
50
Q

Cellules souches pluripotentes

A
  • peuvent produire pratiquement tous les types de cellules d’un organisme, hormis l’organisme lui-même
51
Q

Cellules souches multipotentes

A
  • peuvent produire les cellules d’un tissu déterminer (ex : peau)
52
Q

Cellules progénitrices

A
  • peuvent donner naissance qu’à un seul type cellulaire
53
Q

Théorie nature vs nurture

A
  • nature : les mutations menant au cancer sont hérités et prédisposent les individus au développement de cancer (les mutations sont propres à l’individus (dans sa nature) et héréditaires
  • nurture : l’environnement et le style de vie sont responsables de tous les cancers en causant des mutations
  • mais certains individus ont des mutations au niveau des gènes importants pour la prolifération, ne développent jamais de cancers
  • des individus exposés à des mutagènes ne développement pas de cancers
  • peu à peu, les recherches ont démontré que ces deux théories sont valables, le cancer vient à la fois de l’hérédité et de l’environnement
  • les phénotypes humains sont le résultat du génotype et des facteurs environnementaux menant à leur développement
  • le cancer est la conséquence de l’interaction entre un certain héritage génétique et des changements environnementaux propices à certaines périodes critiques
54
Q

Facteurs de risque non-modifiables

A
  • race
  • âge
  • antécédents familiaux
  • facteurs génétiques
  • reproduction
  • ménopause
  • cycle menstruel
55
Q

Facteurs de risque modifiables

A
  • obésité
  • exercice
  • environnement
  • pilules contraceptives, hormonothérapie
  • allaitement
  • alcool, tabac, alimentation
56
Q

Lien entre l’environnement et les cancers humains

A
  • une partie de ces différences peut être attribuée à des susceptibilités génétiques des populations de ces régions
  • par contre, on estime que seulement environ 10% des cancers sont d’origine génétiques
57
Q

Études de migration

A
  • avec L’augmentation de la migration dans les dernières années, l’influence de l’environnement sur la cancérogenèse s’est concrétisée
  • les personnes qui migrent d’un pays ayant des taux de cancers plus élevés adoptent l’incidence de leur pays d’accueil d’une ou deux générations
  • l’âge à laquelle les gens migrent a également une incidence sur le taux de cancer de ces personnes
  • taux de cancers du sein chez les femmes qui migrent aux USA à partir de l’Asie augmentent de 80% après avoir vécu 10 ans ou plus aux USA
  • les filles de ces femmes ont à peu près le même risque que les américaines de souche
  • immigrer vers un pays plus industrialisé augmente l’exposition à plusieurs polluants environnementaux qui ont été associés au cancer du sein
  • par contre, plusieurs autres facteurs de risque peuvent être également modifiés : style de vie du pays, changement de diète (additifs, contaminants), âge de la première grossesse, utilisation de la pilule contraceptive
58
Q

Catastrophes qui ont permis de faire le lien entre l’âge d’exposition à des substances cancérigènes et l’incidence du cancer du sein

A
  • bombes atomiques au Japon
  • les radiations de Chernobyl
  • le relâchement accidentel de TCDD à Seveso
  • taux de cancer étaient plus élevés dans les trois cas chez les femmes qui étaient plus jeunes lors de l’événement
59
Q

Étapes cancers

A
  • initiation, promotion, progression
60
Q

Initiation

A
  • lorsqu’une cellule acquière une mutation qui altère un gène de façon irréversible, ce qui l’empêche de se différentier, elle deviendra immortelle et initiée
  • les mutations au niveau de l’ADN sont assez courantes
  • pour pouvoir être fixée dans l’ADN, les cellules doivent se diviser
  • la cellule initiée n’est pas une cellule cancéreuse mais a franchi le premier afin de devenir une tumeur, suite aux changements génotypiques ou phénotypes qui ont été induits dans cette cellule
  • si la prolifération de la cellule initié demeure inhibée par les cellules environnantes, il n’y aura pas de formation de tumeurs
  • par contre, si quelques chose inhibe l’effet de suppression des cellules environnantes, cette cellules initiée va proliférer en une masse de cellules initiées
61
Q

Promotion

A
  • expansion clonage sélective de cellules initiées vers le stade de foyers (foci) de cellules altérées
  • les promoteurs de tueurs modulent l’expression de gènes impliqués dans l’homéostasie
  • ce ne sont toujours pas des cancers
  • réversible : si on arrête l’exposition au promoteur, souvent une baisse du nombre de la grosseur des foci est observée
  • l’exposition au promoteur dois se faire de façon continue, une seul exposition induit rarement une réponse
  • une dose minimale de promoteur (varie selon le promoteur) est nécessaire pour qu’il y ait un effet
  • différents promoteurs sélectionneront différentes cellules initiées
62
Q

Progression

A
  • processus de transformation, menant au stade de néoplasme, pendant lequel les cellules acquièrent une croissance totalement autonome
  • cancer donc irréversible
  • lors de la progression du cancer, un dysfonctionnement des systèmes de surveillance et de réparation du génome (non fonctionnel ou débordé) mène à l’accumulation de lésions dans l’ADN
  • implique l’avènement d’autres changements génétiques qui mènent à l’acquisition de nouvelles propriétés
63
Q

Modèle de la cancérogenèse

A
  • 2 processus sont requis pour induire la cancérogenèse : une mutation et une prolifération sélectionnant les cellules mutées
64
Q

Cancérigènes mutagéniques

A
  • causent directement des mutations à l’ADN
  • altèrent l’information génétique de la cellule cible
  • généralement des initiateurs de tumeurs
65
Q

Cancérigènes épigénétiques

A
  • contribuent au développer de conditions favorables au développent des tumeurs
  • altèrent l’expression de gènes impliqués.s dans la prolifération cellulaire, l’organisation cellulaire, les interactions cellulaires, la réparation de l’ADN et l’apoptose
  • généralement des promoteurs de tumeurs
  • vont changer l’expression des gènes impliqués dans la croissance cellulaire, l’apoptose, la réparation de l’ADN
  • méthylation de l’ADN : événement précoce dans la progression tumorale qui amène une instabilité génomique, hypo ou hyperméthylation change l’expression des gènes
66
Q

Cancérigènes mutagéniques : mutations peuvent impliquer…

A
  • un gène unique (mutation ponctuelle, paire de bases, substitution, petites délétions ou additions) : somatique transmissions à la descendance de la cellule mutée, germinales transmissible à la descendance de l’individu
  • ensemble de gènes (mutation chromosomique)
  • un ou plusieurs chromosomes entiers (mutation génomique) : modifications structurelles (effet clastogène, cassure dans les chromosomes ou réarrangement) ou numériques (effet aneugène, perte ou gain d’un chromosome)
67
Q

Cancérigènes mutagéniques : ex de dommages à l’ADN

A
  • cassures (simple ou double brin)
  • crosslink (protéine-ADN, dans les protéines, entre les 2 brins)
  • liaison à l’ADN (adduits)
  • changement d’une ou des bases
  • détachement de un ou des bases
  • intercalation

Principes de pharmacologie (12 decks)

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