développement des médicaments Flashcards
Qu’est ce que le développement pré-clinique?
- identification des molécules candidates
- études in vitro - cellules et animaux
- études de toxicité aiguë et chronique (habituellement sur 2 espèces des 2 sexes –> rats, souris)
Qu’est ce que l’étude de toxicité aiguë?
- administration unique
- première étude réalisée
- étude qualitative: signes toxiques
- étude quantitative: détermination de dose létale
- dose maximale non létale = dose la plus forte pour laquelle aucun effet toxique n’est observé
- DL50: dose léthale 50% = dose tuant 50% des animaux à 7 jours
Qu’est ce que l’étude de toxicité chronique?
- étude qualitative et quantitative des phénomènes toxiques et e leur apparition en fonction du temps après administration répétées de la substance
- durée d’exposition en fonction de la durée envisagée chez l’homme
- détermination de la dose maximale sans effet toxique en prises répétées
- 2 espèces dont non rongeur: rat et chien/singe
- voie d’administration est celle de l’utilisation clinique
Qu’est ce que la tétragénicité?
provoque la survenue de malformations foetales, anomalie des membres
Qu’est ce qu’on étudie lors du développement pré-clinique?
- études de mutagenèse et cancérogenèse
- études des paramètres pharmacocinétiques: absorption, distribution, métabolisme, élimination
- si la sécurité animale est aussi sécuritaire pour l’humain
Quelle est la phase 1 du développement des médicaments?
- 1ere fois où le nouveau médicament est donné à des êtres humains
- étude de l’évolution de la molécule testée dans l’organisme en fonction du temps - cinétique et analyse de la toxicité à court terme sur l’être humain
Quels sont les objectifs de la phase 1?
- évaluer la sécurité du médicament
- déterminer les doses tolérées (dose faible pour débuter), la dose optimale, les caractéristiques pharmacocinétiques (biodisponibilité, Cmax, Tmax, ASC, T 1/2, taux sériques, etc)
- identifier les métabolites
Qu’est ce que la biodisponibilité?
-quantité relative de principe actif absorbée à partir d’une forme pharmaceutique spécifique qui atteint la circulation systémique
-s’exprime en % ou par une fraction entre 0 et 1
-symbole F
(IV –> disponibilité 100%)
Qu’est ce que Cmax?
concentration plasmatique la plus élevée après l’administration d’un Rx
Qu’est ce que le Tmax?
temps auquel la Cmax est atteinte
Qu’est ce que l’ASC (aire sous la courbe)?
expressions (graphiques ou mathématiques) des concentrations plasmatiques en fonction du temps
concentration plasmatiques moyennes dans un intervalle de temps donné
Qu’est ce que le T 1/2?
- temps nécessaire pour éliminer 50% du principe actif dans l’organisme
- s’exprime en unité de temps
- un Rx est complètement éliminé de l’organisme après 5 à 7 demi-vies ou atteint son équilibre
Qu’est ce qu’un métabolite?
- molécule mère qui a été métabolisée par des enzymes
- produit d’une réaction chimique
Quels sont les sujets dans la phase 1?
petit nombre (20-50), volontaires sains, exceptionnellement patient (ex: anticancéreux)
dose unique ou doses répétées
Quels sont les objectifs de la phase 2?
- établir la relation dose-effet
- déterminer les caractéristiques pharmacocinétique chez les patients
- définir les conditions optimales d’utilisation (dose, intervalle d’administration, durée)
- établir la sécurité et la tolérabilité (effet indésirables)
Comment est-ce qu’on établie la relation dose-effet dans la phase 2?
grâce aux biomarqueurs, issue clinique “endpoint”
Quels sont les sujets de la phase 2?
centaines de volontaires ayant la maladie ciblée, patient sélectionnés pour limiter la variabilité de la réponse
médicament à doses répétées
Comment est-ce qu’on détermine les critères d’efficacité?
critère d’efficacité est entièrement vérifié s’il est lié à l’effet thérapeutique (diminution AVC, infarctus vs effet pharmacologique - diminution TA), si on réduit les risques à long terme, c’est qu’on réduit ceux à court terme
Quels sont les objectifs de la phase 3?
- démontrer l’efficacité et l’innocuité dans des conditions cliniques prévues
- administration prolongée du médicament
- nécessité de démontrer une différence significative (p<0.05) selon des “endpoints” significatifs (TA, mortalité, etc)
Quels sont les sujets de la phase 3?
groupes viblés: conditions cliniques (âgés, jeunes, insuffisants rénaux, etc)
échantillons importants représentatifs des points à traiter
calcul du nombre de sujets se fait avant de commencer l’essai
médicaments à doses répétées
2 groupes de patients: 1 avec le nouveau Rx et 1 avec le Rx de référence
recrutent des patients du monde entier et si les résultats sont concluants, la demande de mise en marché peut être commencée
Quelle est la méthodologie de la phase 3?
- efficacité: au moins 2 études “pivot” -efficacité hors de tout doute, comparaison au placebo et au traitement “standard”
- tolérance: groupes de patients à risque, interactions médicamenteuses
Quels sont les objectifs de la phase 4?
- évaluation du bénéfice thérapeutique dans des conditions cliniques usuelles de prescription
- comparaisons et associations avec d’autres Rx
- détection d’effets indésirables RARES
- recherche d’autres indications possibles pour la même molécule
- études long-terme: mortalité, qualité de vie, pharmacoéconomie
PHARMACOVIGILANCE ET PHARMACOÉCONOMIE
Quels sont les sujets de la phase 4?
large population, étude chez certains groupes souvent exclus de la phase 3 (personnes âgées, enfants)
Comment est-ce qu’un Rx se fait approuver?
examiné par Santé Canada
- évaluation de l’innocuité, de l’efficacité et de la qualité du Rx
- résultats des essais précliniques et cliniques, effectués partout dans le monde
- détails liés à la production du Rx, à l’emballage et à l’étiquetage
- renseignement sur les propriétés thérapeutiques et les effets secondaires
- les bénéfices surpassent les risques?
approbation est pour l’indication pas le Rx!!
Lorsque les avantages l’emportent sur les risques?
- avis de conformité
- identification numérique de drogue DIN
- mise en marché
Quel est la durée d’un brevet au Canada?
20 ans
Quels sont les 5 “B” de la pharmacothérapie?
- bon médicament
- bon patient
- bonne dose
- bonne voie
- bon moment
Quelles sont les étapes de la pharmacocinétique?
- absorption (transfert irréversible du principe actif du site d’administration jusqu’à ;a circulation systémique)
- distribution (par circulation sanguine, peut se lier à des protéines plasmatiques)
- Métabolisme (éliminé de l’organisme sous forme de métabolites)
- excrétion (élimination rénale, biliaire/intestinale)
Quelles sont les différentes voies d’absorption?
voie per os, intra-veineuse, sub-linguale, rectale, sous-cutanée, cutanée ou trans-dermique, intra-musculaire, dans un organe ou in situ, nasale ou oculaire, inhalée
Quelle est la différence entre la pharmacodynamie et la pharmacocinétique?
pharmacodynamie: action du Rx sur l’organisme
pharmacocinétique: action de l’organisme sur le Rx
Quels sont les paramètres pharmacocinétiques?
biodisponibilité (dépend de l’absorption), volume de distribution, % de liaison aux protéines plasmatiques, clairance (dépend du métabolisme et de l’excrétion), temps de demi-vie (dépend de l’excrétion)
Qu’est ce qui arrive avec les molécules liposolubles?
absorbées, traversent membranes cellulaires, sont transformées en molécules hydrosolubles (peu absorbées, peu toxiques, élimination rénale)
Qu’est ce qui arrive avec la félodipine?
effet de premier passage important, disponibilité d’environ 15-20%, élimination rénale sous forme de métabolites, substrat important du 3A4
Qui peut remplir un formulaire de déclaration des effets indésirables?
- médecin
- pharmacien
- autre professionnel de la santé
- consommateur ou autre non-professionnel de la santé
Quelle est la différence entre un médicament générique ou médicament de marque?
les deux contiennent les mêmes ingrédients actifs (doient répondre aux normes de bioéquivalence de Santé Canada)
ingrédients inactifs peuvent être différents
intervalle de confiance: 80-125% (pas pour certains Rx avec un index thérapeutique étroit)
Qu’est ce que le concept de “bioéquivalence”?
une forte similitude de la biodisponibilité de 2 produits pharmaceutiques qui contiennt le même ingrédient actif à la même dose
forme galénique est la même
