desarrollo, maduración y activación dd linfocitos T Flashcards
Fase 1 del desarrollo y maduración de LT
Desarrollo temprano de timocitos
Desarrollo temprano de timocitos
Etapas iniciales en las que los timocitos se diferencian y proliferan
Eventos Clave de Desarrollo temprano de timocitos
- Compromiso Linaje T
- Inicio de reordenamiento de genes TCR
- Selección B y expansion clonal
Fase 2 del desarrollo y maduración de linfocitos 7
Eventos de selección timica (maduración)
Eventos de selección timica (maduración)
Etapas finales en las que los timocitos:
-adquieren su funcionalidad completa
-se eliminan los autorreactivos
-se preparan para salir a la periferia como células inmunocompetentes
Eventos clave de los eventos de selección timica
- Selección positiva (interacciones con cTEC)
- Selección negativa (interacciones con mTEC y DC’s)
- Compromiso de linaje (CD4 o CD8)
Compromiso linaje T
Influencia crucial del receptor NOTCH en la decisión de los precursores hematopoyeticos para diferenciarse en linfocitos T
Receptor Notch
Su interacción con el timo es esencial para que las células precursoras se comprometan al linaje T y no a otros linajes hematopoyeticos
Etapas DN (doble -)
Desarrollo de timocitos que no expresan CD4 ni CD8
-DN1
-DN2
-DN3
-DN4
DN1
Entrada al timo, no reordenamiento del TCR
DN2
Compromiso T
Inicio del reordenamiento del gen B del TCR
DN3
Reordenamiento exitosos de la cadena B del TCR y preTCR
Recibe señales de supervivencia y proliferación
DN4
Expansión clonal y reordenamiento de cadena a y expresión CD8 Y CD4
Proliferación de los timocitos durante la selección B
experimentan una proliferación rapida ¡
¿para qué se necesita la proliferación rápida de los timocitos?
permite más diversidad del TCR
Selección positiva en la corteza timica
-interacciones con CTEC
-Restricción del MHC
interacciones con CTEC (Células epiteliales corticales del timo)
los timocitos DP (CD4+ Y CD4+) lo hacen para evaluar la capacidad de sus TCR para reconocer el MHC propio
Restricción MHC
solo los timocitos que reconocen MHC propio con afinidad intermedia sobreviven y continúan su desarrollo
¿qué pasa con los timocitos que no reconocen su MHC propio?
mueren por abandono
Objetivo de la selección postiva en la corteza tímica?
para que después los linfocitos T en la periferia interactuen con MHC para reconocer antígenos presentados por células infectadas o anormales
Selección negativa en la médula tímica
-Interacciones con mTEC y C. Dendríticas
-Eliminación de linfocitos autoreactivos
Interacciones con mTEC y C. Dendríticas
evaluar la afinidad del TCR por combinaciones de péptido MHC propio
Eliminación timocitos autorreactivos
timocitos que se unen con alta afinidad a MHC son inducidos a morir para evitar respuestas autoinmunes
AIRE en selección negativa en la médula tímica
permite la expresión de varios autoantígenos tisulares en el timo para la eliminación de LT autoreactivos
Objetivo de selección negativa en la médula tímica
eliminar los linfocitos T potencialmente autoreactivos
Tolerancia central
los linfocitos T autoreactivos son eliminados durante la seleccion negativa en el timo
Evitar autoinmunidad en selección negativa en la médula tímica
prevenir la activación de linfocitos T que podrían atacar tejidos propios
Compromiso de linaje y diferenciación
-Diferenciación en linajes CD4 o CD8
-Factores de transcripción clave
Diferenciación en linajes CD4 o CD8
timocitos seleccionados positivamente se diferencian en linfocitos B auxiliares (CD4) o citótoxicos
¿De qué depende a que tipo de linfocitos T se diferencian?
del MHC al que se unieron
Factores de transcripción clave
decisión de linaje regulada por factores de transcripción específicos:
-RunX3
-ThPOK
MHC Clase I con Runx3 activado
diferenciación a CD8
MHC Clase II con ThPOK activado
Diferenciación a CD4
¿Qué otros mecanismos mantienen la autolerancia?
-Tregs Tímicas
-Tregs Periféricas
Tregs Tímicas
se diferencian al timo a partir de timocitos que tienen una afinidad relativamente alta por MHC
Función Tregs tímicas
-evitarespuestas autoinmunes
-suprimir la activación excesiva de otros linfocitos T
-protegen al cuerpo de 1 activación inmunitaria descontrolada
¿Qué pasa si se activa una célula T naive en los tejidos linfoides secundarios?
se generan células T efectoras y de memoria
¿Cómo podemos activar una célula T naive?
-con varias interacciones receptor-ligando entre LT y APC
-con varias señales a través de citocinas producidas por APC activadoras
Célula T CD4 + Naive
Célula T Helper (TH)
Célula T Helper (TH)
produce citocinas y activa otras células inmunitarias
Célula T CD8 + Naive
Célula T citotóxica (TC)
Célula T citotóxica (TC)
Mata células infectadas
Señales que requiere la activación de células T naive
- Interacción TCR-MHC
- Coestimulación mediante receptores como CD28
3.Citocinas polarizantes que guían la diferenciación
Resultado de la activación de células T naive
proliferación y diferenciación en células efectoras o de memoria
Activación de linfocitos T
-Señal 1: Sinapsis inmune y cascadas de señalización
-Señal 2: Coestimulación (CD28)
-Señal 3: Señalización por citocinas
Señal 1: Sinapsis inmune
organización de moléculas de señalización en una sinapsis inmune
Complejos de Señal 1: Sinapsis inmune
cSMAC
psMAC
cSMAC
donde ocurre la señalización principal: MHC-péptido
pSMAC
estabiliza la interacción célula T-APC: Moléculas de adhesión como LFA-1/ICAM-1
Señal 1: cascadas de señalización
la tirosina cinasa Lck es activada por la interacción entre el correceptor (cd4 o cd8) y el MHC
Función tirosina cinasa Lck
fosforila ITAMs en CD3, permitiendo el reclutamiento de ZAP-70
¿Qué hace ZAP-70?
fosforila LAT y SLP-76
LAT y SLP-76
plataformas para ensamblar complejos de señalización adicionales
Señal 2: coestimulación CD28
esencial para la activación completa de las células T naive que potencia la señalización del TCR que asegura la supervivencia, proliferación y diferenciación
Moléculas clave para la Señal 2: coestimulación CD28
CD28 (en célula T)
CD80/CD86 (en la APC)
CD28 (en célula T)
receptor coestimulador en la superficie de las células T
CD80/CD86 (en la APC)
ligandos coestimuladores expresados en células presentadoras de antígenos APC
Punto de control
Coinhibidor CTLA-4
Inhibidor de CTLA-4
Coinhibidor CTLA-4
Compite con CD28 por CD80/CD86 frenando la activación de las células T
inhibidores de CTLA-4
Activan linfocitos T en pacientes con cáncer promoviendo respuestas inmunitarias agresivas contra túmores
Señal 3: Señalización por citocinas
-IL-2 y EXPANSIÓN CLONAL
-Citocinas polarizantes y diferenciación
¿Quién produce IL-2?
producida por las células T activadas
¿Cómo actúa IL-2?
En un bucle autocrino para promover la proliferación y tener un número suficiente de Linfocitos T
¿Cómo se realiza la señalización de IL-2?
Por medio de IL-2 (IL-2R)
IL-2R
3 cadenas:
-alpha (CD25)
-Beta
-gamma
¿Cómo induce la expresión de la cadena alpha?
tras la activación del TCR
eso aumenta la afinidad del receptor por IL-2 y potencia la señalización
Citocinas polarizantes y diferenciación
IL-2
IL-4
TGF-Beta
Señales polarizantes
guian la diferenciación de las células T CD4 en subpoblaciones específicas (TH1,TH2, TH17)
Células T CD4
Reconocen antígenos presentados por MHC Clase II
Respuesta cooperadora
Las células T CD4 ayudan a activar otras células inmunitarias como los macrófagos y linfocitos B
Células T CD8
reconocen antígenos presentados por MHC Clase I
Activación CD8
una vez activadas por células T citotóxicas matan células infectadas o cancerosas
Linfocitos TH1
-Citocina polarizante
-Agente patógeno
-Regulador génico maestro
-Citocinas efectoras
Efectos Linfocitos TH1
-activación de macrófagos
-promoción de la respuesta inmune celular
-esencial para la defensa contra patógenos intracelulares
Citocina polarizante TH1
IL-2
Agente patógeno TH1
virus y bacterias intracelulares
Regulador génico maestro TH1
T-bet
Citocinas efectoras TH1
IFN-y
TNF-a
Efecto TH2
-Promoción de la respuesta inmune humoral
-Estimulación de eosinófilos, mastocitos
-Producción de IgE
-Crucial para combatir parásitos y en respuestas alérgicas
Citocina polarizante TH2
IL-4
Agente patógeno TH2
parásitos helmintos
alérgenos
Regulador génico TH2 Maestro
GATA-3
Citocinas efectoras TH2
IL-4
IL-5
IL-13
Efecto TH17
-Reclutamiento de neutrófilos
-Inflamación mucosal
-Defensa contra infecciones bacterianas y fúngicas en superficies epiteliales
Citocina polarizante TH17
TGF-B
IL-6
IL-23
Agente patógeno TH17
BACTERIAS extracelulares
Hongos
Regulador génico maestro TH17
RORyt
Citocinas efectoras TH17
IL-17
IL-22
Efecto pTreg
-Supresión de respuestas inmunes
-Mantenimiento de la tolerancia periférica
-Prevención de enfermedades autoinmunes
Citocina polarizante de pTreg
TGF-B
IL-2
Citocina polarizante de pTreg
TGF-B
IL-2
Regulador génico maestro pTreg
FoxP3
Citocinas efectoras pTreg
IL-10
TGF-B
Efecto TFH (linfocitos T foliculares Helper)
Apoyo en la activación y diferenciación de células B en centros germinales
Promoción de la producción de anticuerpos de alfa afinidad
Generación de LT de memoria
Este modelo sugiere que las células T activadas proliferan y se diferencian
¿En qué se diferencian los linfocitos T de memoria?
-Células T de memoria de celulás madre (TCSM)
-De memoria central (TCM)
-De memoria efectiva (TEM)
¿En qué se diferencian todos los derivados de células T de memoria
Las células T de memoria residente (TRM)
¿De dónde surgen las células T de memoria residente (TRM) ?
Varios precursores y completar su diferenciación en el tejido donde residen
Ubicación de los linfocitos T de memoria (TCM)
Tejidos linfoides secundarios
Circulación linfocitos T de memoria (TCM)
Alta, circula en sangre y linfa
Función de los linfocitos T de memoria (TCM)
Alta capacidad proliferativo, rápida, reactivación
Ubicación memoria efectora (TEM)
Tejidos periféricos, sitios de inflamación
Circulación memoria efectora (TEM)
Baja, migra a sitios de infección
Función memoria efectora (TEM)
Respuesta rápida
Menor capacidad proliferativa
Ubicación Memoria residente (TRM)
Tejido periféricos (piel, mucosas)
Circulación Memoria residente (TRM)
No circulan
Permanecen en tejidos específicos
Función Memoria residente (TRM)
Respuesta inmediata en el sitio de infección
Ubicación memoria de células madre (TSCM)
Órganos linfoides secundarios
Circulación de memoria de células madre (TSCM)
Alta, circula en sangre y linfa
Función de memoria de células madre (TSCM)
Capacidad
Autorrenovable
Alta plasticidad
