Desarrollo, maduración, activación linfocitos T Flashcards
Fase 1
¿Qué pasa en el desarrollo temprano de timocitos?
Etapas iniciales
- Diferenciación y proliferación de timocitos
1. Compromiso linaje T (Notch y señalización)
2. Inicio del reordenamiento de genes TCR
3. Selección β y expansión clonal
Fase 2
Eventos de selección tímica (maduración)
Etapas finales
- Timocitos adquieren funcionalidad completa
4. Selección + (interacciones con cTEC) → autorreactivos ☠️
5. Selección - (interacciones con mTEC y DCs)
6. Compromiso de linaje (CD4+/CD8+) → se preparan para salir a periferia
Fase 1
Función del receptor Notch en el compromiso de linaje T
Interactúa con cTEC (📍timo) → elección de precursores hematopoyéticos → diferenciación en linf. T
Fase 1
Etapas DN 1/2 del reordenamiento del TCR
DN = Doble Negativo (timocitos que no expresan CD4 ni CD8)
DN1 → entrada al timo, ❌ reordenamiento del TCR (Señales Notch)
DN2 → compromiso T, inicio del reordenamiento del gen β del TCR
Fase 1
Etapas DN 3/4 del reordenamiento del TCR
DN = Doble Negativo (timocitos que no expresan CD4 ni CD8)
- DN3 → reordenamiento de cadena β del TCR y pre-TCR (señales de supervivencia/proliferación)
- DN2 → expansión clonal, reordenamiento de cadena α y expresión de CD8 y CD4 (DP)
DP = Doble positive
Fase 1
¿Qué pasa con los linfocitos cuando pasan con éxito la selección β y expañsión clonal?
Proliferación ⚡️→ permite que muchas cx. con mismo TCR β se generen antes del reordenamiento de la cadena α (+ diversidad de TCR)
Cuando el TCR se vuelve funcional → DP
Fase 1
¿Cómo ocurre la selección + en la corteza tímica?
- Timocitos DP (CD4/CD8+) interactúan con cTEC → evaluan capacidad de sus TCR de reconocer MHC propio
- Solo los que reconocen MHC propio (afinidad intermedia) sobreviven y continuan su desarrollo, los que ❌ → ☠️ por abandono
Fase 1
¿Cómo ocurre la selección - en la médula tímica?
- Timocitos DP (CD4+/CD8+) interactúan con cTEC → evaluan capacidad de sus TCR de reconocer MHC propio
- Solo timocitos que reconocen MHC propio con afinidad intermedia sobreviven y continúan en su desarrollo. Los que no mueren por abandono
Selección negativa en la médula tímica
mTEC y DCs interactúan → evalúan afinifdad del TCR por combinaciones de péptido/MHC propio
Selección negativa
¿Porqué se ☠️ los timocitos con alta afinidad a MHC/péptido?
Por qué son autorreactivos y pueden generar respuestas autoinmunes
Función del AIRE (Autoinmune Regulator)
FT en mTEC → expresión de amplia variedad de autoantígenos tisulares en timo → ⬆️ ☠️ linf. T autorreactivos
Mecanismo mediante el cual los linf. T autoreactivos son eliminados durante la selección negativa en el timo
Tolerancia central
Prevención de la activación de linf. T que podrían atacar tejidos propios
Evitar autoinmunidad
¿Cómo se diferencian los linf. T en linajes CD4+ y CD8+?
timocitos seleccionados positivamente se diferencian a Linf. T helpers o citotóxicos dependiendo del MHC al que reconocieron/unieron
que oasa si hay un baja o alta afinidasd de tcr con mhc
baja: mueren por abandono (90-96%) no se seleccionan
alta: seleccionados - y se eliminan, o algunos se convierten Treg
caracteristicas de las Treg
- Se diferencian en timo (selección -)
- Tmb hay Tregs periféricas (pTregs)
- Función: 🚫 RAI → 🚫 act excesiva de linf. T → 🚫 act. inmune descontrolada → ✅ tolerancia inmunológica
RAI = Respuestas autoinmunes
Señales de activación de los LT
- Señal 1: Interacción TCR-MHC/péptido
- Señal 2: Coestimulación mediante receptores como CD28
-
Señal 3: Citocinas polarizantes → guían la diferenciación
Resultado: Proliferación y diferenciación en cx. efectoras/memoria
Señal 1 → Sinapsis inmune
Complejos de moléculas de señalización que se organizan para la sinapsis:
cMAC (complejo supramolecular activante cenral) → ocurre señalización central → MHC-péptido
pSMAC (complejo periférico) → estabiliza interacción cx. T-APC → mol. de adhesión (LFA-1/ICAM1)
Señal 1
Cascada de señalización
Interacción MHC-CD4/CD8 → ✅ tirosina-cinasa (Lck) → fosforila ITAMs en TCR (CD3) → reclutan ZAP-70 → fosforila LAT y SLAP-76 → PLC → PKC → NFkB y NFAT → inflamación
ZAP-70 → cinasa muy afín a regiones ITAM
Señal 2 → coestimulación (CD28)
Moléculas clave
- CD28 (📍cx. T) → receptor coestimulador en superficie de cx. T
- CD80/CD86 (📍APC) → ligandos coestimuladores expresados en APC
Punto de control
- Cohinibidor CTLA-4: compite con CD28 por CD80/CD86 → 🚫 act. de cx. T
- Inihibdores de CTLA-4 (ipilimuman) ✅ LT en px. con cáncer → promueven RI + agresivas contra tumores
Señal 3 → señalización de citocinas
Por que son citocinas polarizantes
formaran un tipo de cx t u otra (polarizan a cx t)
Diferenciación en Linfocitos TH2
- Citocina Polarizante: IL-4
- Agente 🦠: Parásitos helmintos, alérgenos
- Regulador Génico Maestro: GATA-3
- Citocinas Efectoras: IL-4, IL-5, IL-13
- Efecto: ⬆️ RI humoral, ✅ eosinófilos, mastocitos, y ⬆️ IgE, (crucial para ☠️ parásitos y alergias)
Difereciación de Linf. T
Diferenciación en linfocitos TH1
- Citocina Polarizante: IL-12
- Agente 🦠: Virus, bacterias intracelulares
- Regulador Génico Maestro: T-bet
- Citocinas Efectoras: IFN-γ, TNF-α
- Efecto: ✅ macrófagos y ⬆️ RI celular (esencial para defensa contra 🦠 intracelulares)
¿Qué es el efecto cruzado?
Si está TH1 → 🚫 TH2 y viceversa
Diferenciación de linfocitos TH17
- Citocina Polarizante: TGF-β, IL-6, IL-23
- Agente 🦠: Bacterias EC, hongos
- Regulador Génico Maestro: RORγt
- Citocinas Efectoras: IL-17, IL-22
- Efecto: Reclutamiento neutrófilos, inflamación mucosal, defensa contra infecciones bacterianas y fúngicas en superficies epiteliales
Relacionadas con enf. autoinmunes
Diferenciación de linfocitos pTreg
- Citocina Polarizante: TGF-β, IL-2
- Regulador Génico Maestro: FoxP3
- Citocinas Efectoras: IL-10, TGF-β
- Efecto: Supresión de respuestas inmunitarias, mantenimiento de la tolerancia periférica, prevención de enfermedades autoinmunes
V o F
Treg y TH17 tienen efecto cruzado
Verdadero
Diferenciación de linfocitos TFH
- Citocina Polarizante: IL-6, IL-21
- Agente 🦠: Patógenos que requieren fuerte respuesta humoral
- Regulador Génico Maestro: Bcl-6
- Citocinas Efectoras: IL-21, IL-4
- Efecto: Apoyo en la activación y diferenciación de cx. B en centros germinales, promoción de la producción de ac de alta afinidad
Generación de linfocitos T de memoria
- Cx. T de memoria de cx. madre (TSCM)
- Cx. T de memoria central (TCM)
- Cx. T de memoria efectora (TEM)
Características de los TSM
- 📍T. linfoides 2°
- ## Circulación en sangre y linfa
Características de las TEM
- T. periféricos
- circulación naja
Características de las TRM
- 📍t. periféricos (piel, mucosas)
- 🚫 circulan
- RI inmediata en sitio de infección
- Pueden surgir de varios precursores y completar su diferenciación en el tejido donde residen
Características de las TSCM
