Complejo Mayor de Histocompatibilidad Flashcards
¿Qué es y función del MHC?
- ¿? → genes que codifican proteínas de membrana
- Función → permite que cx. presenten ag a cx. T → inicia la resp inmune adaptativa
Genoma polimórfico
Estructura y función del MHC I
- Cadena α → 3 dominios (1,2,3). α1/α2 forman surco donde se une ag y a α3 se le une CD8
- Función → presentar péptidos intracelulares (virales/tumorales) a cx. CD8+
Péptidos que se presentan en el surco son de 8-10 aa
Receptores promiscuos → unen muchos péptidos diferentes
Estructura y función del MHC II
- 2 cadenas: α y β (subunidades 1/2 c/u)
- Dominios α1/β1 forman surco donde se une ag, β2 se le une CD4
- Función → presentar péptidos extracelulares (bacterias/hongos) a cx. CD4+
Surco es mayor en MHC II, se presentan péptidos + largos 12-18 aa
¿Cómo están los surcos de unión a péptidos naturalmente en MHC I y II?
- MHC I → cerrado en ambos extremos
- MHC II → abierto en ambos extremos
Motivos peptidícos implicados en la unión a la molécula del MHC I y II
- MHC I → R de anclaje en ambos extremos del péptido (hidrófobo en C terminal)
- MHC II → R conservados distribuidos a lo largo del anclaje peptídico
R = receptores
Naturaleza del péptido unido a MHC I y II
-
MHC I → Estructura extendida, ambos extremos interactúan con surco
MHC, pero el medio se arquea hacia arriba y lejos de la molécula MHC - MHC II → Estructura extendida, se mantiene a una elevación constante sobre el piso del surco MHC
MHC I → anclaje en extremos
¿Qué es HLA?
Human Leukocyte Antigen = MHC en humanos
- 📍💪🏼 corto cromosoma 6
Clases de MHC (HLA)
(3)
todas son clásicas
- Clase I: codifica HLA-A, HLA-B, y HLA-C (para cadena α) → presentan ag IC a cx. T CD8+
- Clase II: codifica HLA-DP, HLA-DQ, y HLA-DR → presentan ag EC a cx. T CD4+
- Clase III: tiene genes que codifican pts. del complemento (C2, C4) y citocinas (TNF) (en medio de clases I y II)
IC = intracelulares
EC = extracelulares
Moléculas clásicas del MHC
MHC I y II → principales mol. involucradas directamente en presentación de ag a linf. T
Moléculas ❌ clásicas del MHC
Funciones
❌ presentan ag
- MHC I (❌ clásicas): modulación de RI, ⭐️ interacción con cx. NK y en embarazo (protección del feto)
- MHC clase II (❌ clásicas): HLA-DM → está en todas las APC, permite la carga de péptidos al MHC II clásico
- CD1: (❌ es parte del MHC clásico, pero se considera de la fam). Presenta lípidos y glicolípidos a cx. T
RI = Respuesta Inmune
Ejemplos de MHC I ❌ clásicas
- HLA-E
- HLA-F
- HLA-G → en superficie de cx. fetales, permite 🚫 del rechazo por parte de LT CD8
¿En qué cx. se expresan las HLA de clase I?
HLA-A, HLA-B, HLA-C
Todas las cx. nucleadas
Presentan ag intracelulares → cx. T CD8+
¿En qué cx. se expresan las HLA de clase II?
HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR
En pAPCs
(macrófagos, cx. dendríticas, linfocitos B)
Presentan ag extracelulares → cx. T CD4+
Diversidad del MHC
¿Qué significa que las MHC sean polimórficas?
Hay múltiples variantes de c/gen del MHC en la población → diversidad → amplia gama de presentación de ag → ⬆️ capacidad del SI para reconocer distintos 🦠
SI = Sistema Inmune
Alelo → variante de un gen
Diversidad del MHC
Capacidad de los genes del MHC que permiten que los alelos heredados de ambos padres se expresen en el mismo individuo
Codominancia
Organización y herencia del MHC
Conjunto completo de alelos del MHC que un individuo hereda de c/progenitor
(todos los alelos)
Haplotipo
- Cada 🧍🏼 hereda 1 haplotipo de su madre y otro del padre, por eso en un 🧍🏼coesxisten dif. combinaciones de alelos MHC
Haplotipos potenciales de MHC = 40 mil millones
Vía endógena del procesamiento y presentación de antigénos
- Pts. citosólicas (virales/tumorales) → péptidos antigénicos (✂️ 📍proteosoma)
- TAP los transportan al RE
- Chaperonas (calnexina, calreticulina, tapasin) estabilizan y ensamblan al RE al MHC I
- Péptidos se cargan en el surco del MHC I en RE
- Transportados hacia superficie celular
- Cx. T CD8+ reconocen ag presentados por MCH I
- Cx. T CD8 (citotóxica) → ☠️ cx. infectadas/cancerosas
Las APC tienen una variante de proteasoma, ¿Cuál es?
Inmuno-proteasoma
procesa de manera dif las proteínas, + ampliamente
(Vía endógena)
Función de las chaperonas tapasin
Conecta TAP con el MHC I y facilita la carga eficiente de péptidos en el MHC
Los pega para que el péptido lo encuentre + ⚡️
Vía exógena del procesamiento y presentación de antígenos
(Ag extracelulares son internalizados y degradados en endosomas)
1. Cadena invariante (li) se asocia con MHC II en RE → 🚫 sitio de unión del péptido
2. li se degrada parcialmente → CLIP → sigue 🚫 surco del MHC II → HLA-DM remueve a CLIP en endosomas
3. HLA-DM permite la carga del MHC II con péptidos antigénicos en endosomas
4. Transportados hacia superficie celular
5. Cx. T CD4+ reconocen ag presentados por MHC II
6. Cx. T CD4+ (cooperadoras) → activan otras cx. (macrófagos, linf. B)
CLIP = péptido asociado a la cadena invariante
Cadena invariante (li)
Seguro 🔒 para MHC II, para que no se le pegue nada más
Cuando se degrada queda el CLIP, que está en el surco de unión
Inhibe 🚫 que se separe el CLIP
HLA-DO
Lo contrario a HLA-DM
Para activar a un CD8: ¿Sólo las APC infectadas podrían presentar MHC I?
No solo las infectadas, también las cx. dendríticas que fagocitan pueden presentar
Mecanismo en el cual las cx. dendríticas pueden presentar ag exógenos (normalmente destinados a MHC II) en moléculas de MHC I
Presentación cruzada
(permite activación de cx. T CD8+ con ag exógenos)
Péptidos fagocitados por MHC II pueden presentarse
Importancia de la presentación cruzada
Fundamental en resp. a infecciones virales y tumores, donde las cx. dendríticas pueden presentar ag que ❌ provienen de su propio citoplasma
Avisa a CD4 tipo de 🦠 (IC/EC) fagocitado (por R) → citocinas → ✅ MHC I
¿En qué consiste la compatibilidad de MHC en trasplantes?
Si los MHC del donante y el receptor ❌ coinciden → el SI del receptor puede rechazar el injerto
¿Cuándo el rechazo de injertos?
Linf. T del receptor reconocen los MHC del donante como “extrañas” → activan una RI contra el tejido trasplantado
Rechazo agudo
Los MHC del trasplante serán reconocidos como extraños por las cx. dendríticas, activan:
- Linf T CD8 (☠️cx. del injerto) y CD4 (liberación citocinas)
Días o semanas después del trasplante
Rechazo crónico
Cx. dendríticas → activan CD4 (liberan citocinas) → 🗣️ otras cx. inmunes → inflamación
- El SI lo agrede poco a poco hasta que lo fibrose o cicatrice (deja de funcionar)
Meses o años después del trasplante
V o F
Variantes específicas de MHC están asociadas con un mayor riesgo de desarrollar enfermedades autoinmunes
Verdadero
MHC puede presentar péptidos propios de manera anormal → activan RI que atacan tejidos del propio cuerpo
Relación entre Riesgo Relativo (RR) y HLA
RR compara frecuencia de un alelo HLA en personas con una enfermedad vs. en la población general
Personas con alelo HLA-B27
Tienen un RR = 90 para desarrollar espondilitis anquilosante → tienen 90 veces + riesgo que aquellos sin este alelo
- RR = 1: alelo ❌ influye en riesgo de la enfermedad
- RR > 1: alelo asociado con + riesgo de la enfermedad
RR = fc. de la enf. en el gpo. alelo+/ fc. de la enf. en el gpo. alelo-
