Dag 6 - Basala Ganglier, Neurodegeneration & Epilepsi Flashcards
Vad har samtliga neurologiska rörelsesjukdomar gemensamt?
Patogenesen grundar sig i skador som drabbar/ger nedsatt funktion i de basala ganglierna.
Vad skiljer symtombilden vid skada på de basala ganglierna gentemot övre motorneuronskada?
Skador på de basala ganglierna resulterar inte i pares, utan leder till problem i uppstart, reglering och avslutelse av rörelser.
Ange de fyra symtomkategorierna vid rörelsesjukdomar.
Dystoni, chorea, tics & parkinsonism.
Definiera begreppet dystoni.
Dys = felaktig, toni = kontraktion av muskler; Felaktig kontraktion av antagonistiska muskler som ger oförmåga till önskad rörelse.
Ange en typisk etiologi som kan ge upphov till dystoni.
Lakunär stroke, dvs småkärlsstroke som kan uppstå vid t.ex ocklusion av Aa. Lenticulostriatales från MCA. Själva patofysiologin tros vara nedsatt aktivitet i Globus Pallidus Interna –> ökad aktivitet i thalamus –> fler rörelser “släpps igenom”, indirekta pathwayn lyckas inte hämma antagonistiska rörelser.
Vid behandling av viss dystoni kan man använda sig av det s.k botulism-toxinet, botox. Förklara verkningsmekanismen.
Botulism-toxinet verkar genom att hämma frisättning av Acetylkolin från kolinerga neuron, genom inbindning till diverse strukturer i axonterminalen. Detta innebär att muskelkontraktion hämmas, då ingenting frisätts i den neuromuskulära junctionen.
En viss fysiologisk behandlingsmetod kan användas mot diffus dystoni, med relativt goda resultat. Vilken & hur?
DBS, deep brain stimulation, dvs högfrekvent stimulering av GPi med elektroder som skall ge ökad effekt därefter.
Vilka strukturer är det som degenereras vid Huntingtons sjukdom? Vilka strukturer får ökad/minskad effekt till följd av detta?
Huntingtons sjukdom känntecknas av degradering av komponenterna i dorsala striatum, dvs nucleus caudatus och putamen. Detta leder främst till en minskad signallering via den indirekta vägen: Vi får minskad aktivitet i globus pallidus interna, till följd av ökad aktivitet i globus pallidus externa & minskad effekt i nucleus subthalamicus. Detta ger ökad aktivitet i Vl/Vm-kärnorna i thalamus –> ökad aktivitet i motoriska delar av cortex.
Nämn de tre olika kategorierna av Tics, och vad som kännetecknar dem.
Transitoriska Tics: Motoriska och/eller vokala, under 1 års duration. Drabbar ofta 5-6 åringar.
Persisterande tics: Antingen motoriska eller vokala, som kvarstår mer än ett år.
Gille de Tourettes syndrom: Multipla motoriska och vokala tics i mer än 1 år. Förklaras troligen via överaktiv kommunikation mellan basala ganglierna och det limbiska systemet.
Ange de tre kärnsymtomen vid Parkinsons sjukdom.
Bradykinesi, stelhet och vilotremor.
Förklara skillnaden mellan tremorn vid parkinssons sjukdom och tremorn vid cerebellär sjukdom.
Vid parkinsons sjukdom har man en tremor i vila, ofta i handen, när man inte försöker röra den. Man kan dricka vatten, men inte dricka kaffe. Cerebellär tremor = Intentionstremor: skakningar i rörelse, vilket ger svårighet med t.ex finger-näs-test.
Vilket vanligt symtom vid Parkinssons sjukdom brukar debutera långt innan de motoriska störningarna?
Anosmi, dvs förlust av luktsinnet. Detta tyder på att patogenesen börjar på låg hjärnstamsnivå och sprider sig uppåt.
Levodopa är en av förstahandsvalen i behandling av parkinsons sjukdom, men ges alltid i kombination med ett annat läkemedel. Vilket och varför?
Carbodopa, som är en hämmare av Dopamin-dekarboxylas. Eftersom att aktivt dopamin inte passerar BBB, vill vi hämma att omvandlingen L-dopa –> dopamin sker i periferin. Därför ges carbodopa, som ej passerar BBB, och därför hindrar perifer omvanlig av L-dopa till dopamin.
Många parkinssonspatienter får samtida depressiva symtom. Vad kan detta bero på?
Dopaminerga celler degenererar –> otillräcklig produktion –> serotonerga celler börjar frisätta dopamin i försök att kompensera –> vi får brist på serotonin! Många får därför utslag på särskilda depressionsymtom, men väldigt få blir kliniskt deprimerade.
Ange några kännetecken för neurodegenerativa sjukdomar.
Smygande insjuknande, progessivt förlopp, selektiv död/dysfunktion av nervceller –> kognitiv nedsättning och förkortad livslängd.
Demens är ett paraplybegrepp, och utgörs av ett antal olika neurodegenerativa sjukdomar. Beskriv fördelningen mellan de vanligaste sådana.
Ca 45% av demenssjukdomar utgörs av Alzheimers: runt 25% är vaskulär demens, medan 10% = frontotemporallobsdemens. Resterande utgörs av blandbilder av ovanstående sjukdomar, samt övriga neurodegenerativa tillstånd.
Patologin vid Alzheimers sjukdom har två typiska karaktärsdrag: Vilka?
Extracellulära inlagringar av B-amyloid, samt intracellulära neurofibrillära tangels av Tau.
Vilket är det typiska makroskopiska fyndet i hjärnan post-mortem vid alzheimers sjukdom?
Hjärnan har i regel krymp och väger betydligt mindre än vanligt. Man ser bredare och djupare sulcii, som bevis på att gyrii atrofierat.
Nämn två gener vars mutationer kan leda till neural B-amyloidos.
Mutationer i genen för APP, Amyloid Precursor Protein, och i genen för Y-sekretas. Båda dessa är associerade med familjär Alzheimers, som tror börja via amyloidinlagring, som i sin tur leder till hyperfosforylering och ansamling av Tau.
Ange några olika mekanismer för hur felveckade proteiner kan ge upphov till cellskada.
I första hand leder felveckning till att ett protein förlorar sin vanliga funktion: tänk carcinogenes, där detta kan vara ett enormt problem. Det kan dessutom indirekt förlora sin funktion ifall det inte kan kännas igen av transportproteiner & således inte tas till rätt ställe i cellen. Den klassiska patogenesmekanismen vid amyloidos är hursomhelst att massproducerade felveckade proteiner aggregerar med varandra, och börjar interagera med cellulära komponenter.
Beskriv övergången från ett normalt protein till amyloida B-fibriller, samt vilka mekanismer som kan stoppa denna reaktion.
Normala protein kan bildas/bli felveckade spontant: Detta kan korrigeras med chaperoner/HSPs. De kan annars gå ihop och bilda oligomerer. I dessa två stadier kan strukturerna fortfarande brytas ned via ubiquitinering –> proteasom-pathwayn, eller lysosomer. Det är dessa mindre strukturer som tros orsaka skadan vid B-amyloidos. De går sedan ihop och bildar olösliga B-fibriller, extracellulärt eller i intracellullära inklusionskroppar.
Beskriv den normala funktionen hos Tau-proteinet.
Tau-proteinet är nödvändigt för mikrotubilis struktur och funktion: detta är centralt för såväl axonal transport som mitos. Tau-proteinet reglerar detta kontinuerligt, då mikrotubuli ibland måste vara mer flexibla, ibland mer rigida.
Tau har många fosforyleringsplatser. Hur påverkas strukturen/funktionen hos Tau-proteinet av fosforylering?
I hyperfosforylerat tillstånd släpper Tau microtubilis, varav de blir mer dynamiska/sladdriga. Tau blir då mer benäget att aggregera till pariga filament, som bildar neurofibrillära tangels. Detta är typiskt i Alzheimers sjukdom: Utöver problemen som Tau-aggregaten medför, kommer de drabbade nervcellerna ha försämrad axonal transport.
Vad är GSK-3 respektiv PP-2A?
GSK-3 är ett kinas som står för fosforylering av Tau: PP-2A defosforylerar Tau. Gain of function i GSK-3 respektive loss of function i PP-2A kan vara en etiologi bakom Alzheimers.
Hur är Tao normalt fördelat i en nervcell, och hur förändras detta vid Alzheimers?
Normalt sett ska Tao huvudsakligen finnas i axonen/synapserna: Vid alzheimers sker en ansamling i cellkroppen.
Ett patologiskt fynd som finns vid alla neurodegenerativa tillstånd visar på defekter i cellens nedbrytning av “inkorrekta” proteiner: vilket fynd är detta?
Ansamling av ubiquitinerade proteiner, som vittnar om defekter i den proteasomala pathwayn.
Autolysosomal nedbrytning är en av de vanligaste mekanismerna för nedbrytning av felaktiga proteiner. Denna processen kan vara störd på flera olika nivåer: Förklara.
Det kan vara problem i bildningen av autoendosomen, i förmågan att känna igen rätt “last”, i lysosomfunktionen, i bildningen av endolysosomen eller i sekretionen av nedbrytningsprodukterna
Nämn två gener vars mutationer är associerade med parkinssons sjukdom.
PARK och LRRK2.
Vad är Lewykroppar?
Intracellulära blobbar utav a-synuklein i Substantia Nigra Pars Compacta. Förekommer dels vid Parkinsons sjukdom, men även Lewykroppsdemens och MSA.
Hur kommer det sig egentligen att parkinsons sjukdom progredierar, dvs drabbar större och större delar av hjärnan?
A-synuklein kan spridas från cell till cell, och på så vis inducera Lewykropps-patologi.
Huntingtons har en autosomalt dominant nedärvning. Förklara etiologin och patogenesen.
Herediteten ligger i genen för Huntingtin, ett protein står för axonal transport, bidrar till cytoskelettet & bidrar till lastning av autofagosomer. Huntingtin bildas i vanliga med ett visst antal (<36) CAG-repeats. Mutationer –> Poly-Q gain of function –> proteinet blir väldigt långt, och kan bilda felvikta monomerer –> aggregat –> alla proteinnedbrytningssystem verkar sluta fungera. Detta leder till degeneration av dorsala striatum.
Vilka symtom kännetecknar en frontotemporallobsdemens?
Semantisk demens och progressiv afasi.
Minst en av två typer av inlagringskroppar brukar kunna ses vid FTLD: Vilka proteiner ingår i dessa?
Tau-inlagring och TDP-43 kan båda ses vid FTLD. Ingen utav dessa är specifika för FTLD: TDP-43 förekommer även vid de olika atypiska Parkinsonismerna, så som CBD, PSP och även vid ALS.
Nämn några fynd i motorisk status (dvs allt från sittande till gång) som talar för cerebellär sjukdom/skada.
Att behöva ställa sig upp särskilt bredbent, att gå med höga, breda och oregelbundna steg, samt extenderade knän/bisarr gångstil talar för cerebellär skada.
Om en patient med parkinssons går relativt normalt men med ökad armsving, vad bör man misstänka?
Att patientens parkinssons är överbehandlad, vilket framkallar huntingtons-symtom.
