Dag 1 - Ångest, Neurotransmission & Smärta

Question 1

Funktionen hos en individuell nervcell kan sägas bero på främst två faktorer. Vilka?

Answer 1

Dess anatomi, dvs var den sitter & vart den projicerar/får inflöde ifrån; Samt dess kemiska kodning, dvs vilka neurotransmittorer den använder sig av.

Question 2

Nervceller kan delas in i tre kategorier med avseende på signalleringsmönster. Vilka är dessa? Ange även en typisk neurotransmittor för varje.

Answer 2

1: Long tract/konvergenter, neuron på ett ställe som med långa utskott projicerar till ett annat. Ofta glutamaterga.
2: Interneuron/lokala kretsar, neuron som reglerar aktivitet inom en specifik struktur. Ofta GABAerga.
3: Single-source divergents/diffust modullerande system. Små källor som sprider ut sina signalsubstanser (ofta monoaminer, exv. dopamin) till diverse lokaler.

Question 3

Neurotransmittorer delas upp i klassiska, neuropeptider samt övriga substanser. Vad skiljer klassiska neurotransmittorer från neuropeptider?

Answer 3

Klassiska neurotransmittorer (dvs aminosyror, monoaminer och acetylkolin) är mindre molekyler än neuropeptiderna, och syntetiseras enzymatiskt i axonterminalen i väldigt stor mängd: Själva enzymet syntetiseras i soman och transporteras ut till axonterminalen. Neuropeptider bildas däremot i soman (i proform, som sedan klyvs), och måste transporteras hela vägen själva. Båda typer av transmittorer packeteras i vesiklar och exocyteras på samma sätt, men klassiska neurotransmittorer kan återupptas medan neuropeptider bryts ned.

Question 4

Ange tre exempel på neuropeptider.

Answer 4

Ghrelin, enkephaliner, endorfiner, endogena opioider, somatostatin, VIP, substans P osv.

Question 5

Glutamat är den vanligaste excitatoriska neurotransmittorn i CNS. Beskriv hur glutamat bildas, exocyteras och återupptas.

Answer 5

Glutamat bildas utifrån aminosyran glutamin, med hjälp av det mitokondriella enzymet glutaminas. Det packeteras in i vesiklar med hjälp av vGluT, och vesiklarna exocyteras när cellen depolariseras och kalcium flödar in. Efter att ha bundit till sina receptorer, tas glutamat åter upp direkt via transportörer i den presynaptiska cellen, eller indirekt, då det tas upp, omvandlas till glutamin och återutsöndras från en astrocyt –> tas upp i form av glutamin.

Question 6

Beskriv NMDA-receptorns roll i långtidspotentiering.

Answer 6

NMDA-recepton är en jonotrop glutamatreceptor, som blir permeabel för ffa Ca2+ då cellen depolariseras (mha AMPA-receptorer) varpå dess blockerande Mg2+ lossnar. På kort sikt leder Ca2+-inflöde postsynaptiskt till att befintliga, intracellulära AMPA-receptorer förs upp till ytan, vilket kortsiktigt ökar excitabiliteten hos cellen. Detta sker via aktivering av calmodullin/PKM-zeta/PKC. För att ge potentiering på LÅNG tid, krävs dock förändring på gennivå (ökat uttryck av relevanta gener) och strukturnivå (nya dendritic spines etc): Detta verkar dock ske via samma mekanism.

Question 7

Vad är en tyst synaps?

Answer 7

En glutamaterg (?) synaps där den postsynaptiska cellen enbart besitter NMDA-receptorer, och därmed ej kan depolariseras.

Question 8

GABA har två receptorer, GABA-A och GABA-B. Vad blir följden för målcellen om en agonist binder till GABA-A?

Answer 8

GABA-A är en jonotrop receptor, framförallt permeabel för kloridjoner. Cl- har en Nernst-potential på -64mV: Vid alla membranpotentialvärden över detta, kommer följden bli att cellen hyperpolariseras.

Question 9

Ange tre substanser med agonistisk effekt på GABA-A-receptorn.

Answer 9

Alkohol, benzodiazepiner och barbiturater.

Question 10

Beskriv hur katekolaminer bildas i nervceller.

Answer 10

Alla katekolaminer bildas via samma synteskedja, utifrån samma prekursor, dvs aminosyran L-tyrosin. Denna hydroxyleras till L-Dopa, som i sin tur dekarboxyleras till dopamin. Här tar förloppet slut i dopaminerga celler. I noradrenerga celler kan vesikulärt dopamin vidare omvandlas till norepinefrin: Norepinefrin kan slutligen, i adrenerga celler i binjuremedullan, omvandlas till epinefrin mha PMNT.

Question 11

Ur vilken prekursormolekyl bildas serotonin?

Answer 11

Tryptofan.

Question 12

Man säger att monoaminerna till viss grad har ett delat molekylärt maskineri. Vad innebär detta?

Answer 12

Serotonin, dopamin och katekolaminer packeteras alla med hjälp av vMAT, och kan alla brytas ned med hjälp av MAO (Monoaminoxygenas).

Question 13

Vilka är de fyra viktigaste dopaminerga projektionerna? Beskriv deras anatomiska förlopp & principiella funktion.

Answer 13

Nigrostriatala banan: Löper från Substantia Nigra Pars Compacta till dorsala striatum, dvs Nucleus Caudatus + Putamen. Modullerar motorik.
Mesolimbiska banan: Från VTA (Ventral Tegmentum Area), via mediala framhjärnsbunten till ventrala striatum, som innefattar Nucleus Accumbens & Tuberculum Olfactorium. Relaterad till motivation & belöning.
Mesokortikala banan: VTA –> dlPFC, viktig för kognitiv kontroll, emotion och motivation. Underfunktion kopplad till negativa symtom vid schizofreni?
Tuberoinfundibulära banan: Nucleus Arcuatus i hypothalamus till hypofysen. Hämmar prolaktinfrisättning.

Question 14

Var någonstans i hjärnan sker den främsta produktionen/frisättningen av norepinefrin?

Answer 14

I Locus Coeruleus, en del av det retikulära aktiveringssystemet (Formatio Reticularis) i PONS.

Question 15

Vad är Raphesystemet?

Answer 15

En samlig av serotonerga kärnor i hjärnstammen, med såväl uppåtstigande som nedåtgående projektioner. De står för en stor del av serotonin-signalleringen i CNS, och tros därför spela en roll i affektiva tillstånd som depression.

Question 16

Beskriv James-Lang teorin om emotion.

Answer 16

Den subjektiva upplevelsen av emotion, t.ex rädsla, uppstår efter det att ett “emotionellt stimuli” t.ex en otäck chimpans gett upphov till en somatisk/visceral respons (hjärtklappning). Upplevelsen är alltså sekundär till den kroppsliga responsen.

Question 17

Nämn ett argument mot teorin att kroppslig reaktion skulle föregå emotionella upplevelser.

Answer 17

Patienter med ryggmärgsskador kan fortfarande känna emotioner, även ifall de inte är kapabla till/medvetna om kroppslig respons.

Question 18

Vad talar för att emotioner faktiskt kan vara sekundära till kroppsliga reaktioner, snarare än vice versa?

Answer 18

Många fysiologiska reaktioner är såpass snabba, att en subjektiv upplevelse av emotion knappast kan föregå de.

Question 19

Ange & förklara några olika laboratoriska metoder för att studera emotion.

Answer 19

Djurstudier: Förklarar sigsjälvt.
Lesionstudier: Undersök funktionen hos personer med neurologiska skador/bortfall och dra slutsatser därutefter kring normalfunktion.
Psykofysiologi: Hudkonduktans (stiger vid all upphetsning pga svettning)/ansiktsmimik.
fMRI: Blobbologi, mäter lokala förändringar i syreupptag relaterat till specifika uppgifter/handlingar.

Question 20

Kluver-Bucy syndrom är ett tillstånd som uppstår vid bilateral skada på de mediala delarna av temporalloberna, inklusive amygdala. Beskriv syndromet!

Answer 20

Minskad aggression/rädsla/emotionell reaktivitet; ökad nyfikenhet/orala tendenser/sexualitet, abnormala responser på hot.

Question 21

Amygdalas funktion inom klassisk betingning förklaras utifrån en modell med tre funktionella kärnor. Nämn dessa, och deras respektive roll i kretsen.

Answer 21

Amygdala har multimodalt inflöde från cortex/thalamus till sin laterala kärna, LA. Denna kärnan kommunicerar vidare till de två andra kärnorna. Den centrala kärnan står för den primära efferensen till strukturer som styr den somatiska responsen på t.ex skräckintryck: Laterala hypothalamus, Nucleus Paraventricularis etc.
Basolaterala kärnan projicerar också till den centrala kärnan i viss utsträckning, men är främst associerad med högre strukturer & att skapa de själva associationerna som karaktäriserar klassisk betingning.

Question 22

Beskriv vad som sker i amygdala då en individ utvecklar en specifik fobi.

Answer 22

Aquisition phase: “Parning” av ett ffa ofarligt sensoriskt inflöde (t.ex synen av en bro) med ett traumatiskt sådant (t.ex upplevelsen av en bilolycka), genom att de båda samtidigt stimulerar LA som aktiverar CA och följande somatisk respons = unconditioned respinse. Det svaga inflödet, dvs synintrycket av bron, kan “kapa” det starka inflödets (unconditioned stimulus) synaps mot den laterala kärnan, och på så vis ge upphov till samma kraftiga respons (conditioned stimulus –> conditioned response).

Question 23

Förklara vad som händer i amygdala vid fear extinction.

Answer 23

Om man har en fobi, innebär det att ett conditioned stimulus har parats ihop med ett unconditioned stimulus –> ger upphov till conditioned response. Extinktionsfasen innebär att ett conditioned stimulus presenteras åtskilliga gånger UTAN det associerade, kraftiga unconditioned stimulus: Då skapas NYA associationer, varav den initiala conditioned response ersätts (men ej helt försvinner).

Question 24

Ångest är en helt normal funktion som syftar till att förbereda oss på hot. Vad karaktäriserar en normal reaktion på ett avlägset/potentiellt hot? Vilken typ av ångestsjukdom är denna reaktion associerad med?

Answer 24

Potentiella hot skall leda till en viss förhöjd vaksamhet, med förberedelse att hantera eventuella hot, oroliga tankar och relativ fokusering på hotet: Oro och ängslighet. Detta är typiskt för GAD.

Question 25

Förklara vad som kännetecknar den fysiologiska responsen på ett annalkande hot, respektive ett omedelbart/säkert hot.

Answer 25

Annalkande: Mobilisering av resurser dvs HPA-axel, visst sympatikuspåslag, samt höjd aktivitet i PFC. “Freezing” response induceras, och all högre kognitiv funktion riktas mot hotet. Typisk ångestbild.
Säkert: Maximalt sympatikuspåslag, ökad aktivitet i PAG: Fight or flight. Högre kognitiva funktioner är ej tillgängliga i detta tillstånd! Typiskt för paniksyndrom och specifika fobier.

Question 26

Vad innebör high respektive low road to fear?

Answer 26

Sensoriska intryck kan nå amygdala antingen direkt från thalamus (low road), eller via cortex (high road). Low road är snabbare, och är förklaringen till att vi hoppar till ifall vi skräms av något benignt. Via high road kan vi något senare (22ms fördröjning) lugna ner oss, då vi inser att situationen är ofarlig.

Question 27

Förklara varför just lukt och känsel lättare kan utlösa PTSD än andra sensoriska modaliteter.

Answer 27

Lukt & känsel kan gå raka vägen till amygdala utan att passera thalamus, än mindre cortex: Högre regioner får därför mindre möjlighet till att kontrollera den emotionella responsen.

Question 28

Det finns en övre reglering av emotion, såväl omedveten som viljestyrd, som i vanliga fall ska hindra oss från att utveckla ångest. Vilka strukturer i hjärnan styr detta?

Answer 28

Den omedvetna regleringen av emotion styrs av rAcc och vmPFC, medan den medvetna sköts av dmPFC och lPFC. I båda fallen sker detta genom inhibering av aktiviteten i amygdala och insula.

Question 29

Panik/skräck/fobi respektive oro/tvång/grubbleri har tidigare alla klassats som ångest, men numera är den enbart de förstnämnda som utgör ångestsyndrom medan de sistnämnda kallas tvångssyndrom. Vad är den stora skillnaden, sett till mekanismer?

Answer 29

Ångestsyndrom tros bero på överaktivitet i amygdalakretsar, medan tvångssyndrom snarare är kopplat till kortikothalamokortikala loopar.

Question 30

Vad händer ifall man injicerar en patient med paniksyndrom, med mjölksyra eller benzodiazepin-antagonister?

Answer 30

Det kommer att utlösa ett panikanfall. Mjölksyra kommer få pH-receptorer inducera sympatikuspåslag, vilket patienten associerar med panikanfall och därmed drabbas. Benzo samma sak, annan mekanism.

Question 31

Vilka är de fyra vanligaste ångestsyndromen?

Answer 31

Specifika fobier, social ångest, PTSD och GAD (generaliserat ångestsyndrom).

Question 32

Vilka symtom karaktäriserar en panikattack?

Answer 32

Takykardi, svettning, darrning, illamående, känsla av att tappa andan, kvävningskänsla, bröstsmärta/obehag, svindel/ostadighet, derealisation/depersonalisation, rädsla att mista kontrollen/bli tokig, parestesier, frossa/värmevallningar. Minst 4 kriterier måste uppfyllas.

Question 33

Vad mer, utöver återkommande oväntade panikattacker, måste uppfyllas för att sätta diagnosen “paniksyndrom”?

Answer 33

Förväntansångest, rädsla att mista kontrollen/bli tokig och/eller betydande beteendeförändring pga attackerna.

Question 34

Vilka två kriterier definierar agorafobi?

Answer 34

Ångest eller rädsla för minst 2 platser, samt aktivt undvikandebeteende mot dessa.

Question 35

Kraftiga akuta/upprepade traumatiska händelser kan leda till såväl specifika fobier som till PTSD. Vad skiljer de två tillstånden åt?

Answer 35

PTSD karaktäriseras, till skillnad från fobier, av att traumat inte alls går över, utan att man tvingas återuppleva det såväl vaket som i sömnen. Detta leder till större påverkan på det dagliga livet, dvs man blir mer vaksam, och ens vanliga kognitiva verksamhet påverkas negativt. Att återuppleva sina trauman vid PTSD kan medföra såpass stort lidande att psykoterapi inte är möjligt, utan samtida farmakologisk behandling.

Question 36

Man kan säga att det finns tre olika sätt/vägar att behandla ångestsyndrom, vissa avsevärt bättre än andra. Beskriv dessa & vilken del av själva problematiken de är riktade mot.

Answer 36

I regel kommer patienter börja sin behandling själva, via undvikandebeteende. Detta innebär att de amygdala-centrerade kretsarna aldrig aktiveras, vilket innebär en kortsiktig vinst: Samtidigt leder det dock till att besvären förstärks, så att nästa exponering blir värre.
Psykoterapier verkar på signalleringen mellan amygdala, minne/association & cortex, via klassisk betingning & fear extinction. KBT utgör förstahandsbehandling mot specifika fobier.
Psykofarmaka dämpar såväl afferens till som afferens från amygdala och andra relaterade strukturer, och dämpar däremed hela responsen.

Question 37

Beskriv funktionen/nyttan av B-blockerare, benzodiazepiner respektiva SSRIs vid ångestsyndrom.

Answer 37

B-blockad kan i tidigt skede hämma den noradrenerga signalleringen som skapar associationer till ett trauma och “lär in” panikattacken, samt även hämma den panikreaktion som en traumatiserad patient kan utsättas för vid exponering.
Benzodiazepiner har anxiolytisk effekt via GABA-A receptorer i det limbiska systemet, både akut och förebyggande. De kan ha samma problem som undvikandebeteende, och är beroendeframkallande.
SSRIs: Bästa farmakologiska behandlingen mot alla (?) ångestsyndrom. Amygdala har extremt gott om inhibitoriska 5HT-receptorer, varav ökat serotonin leder till minskat utflöde från CA –> minskad aktivering av exv. Locus Coeruleus

Question 38

Psykoterapier har relativt god effekt på alla ångesttillstånd med ett undantag: vilket?

Answer 38

GAD.

Question 39

Vad är skillnaden mellan hyperalgesi och allodyni?

Answer 39

Hyperalgesi innebär att smärtstimuli upplevs som starkare än normalt, medan allodyni menar att icke-smärtsamma stimuli upplevs som smärtsamma.

Question 40

Beskriv hur beröringskänsel leds från primärafferenter till CNS.

Answer 40

Beröring är en exteroceptiv modalitet som leds via Ab-fiber förbi DRG till neuron i ryggmärgens dorsalhorn. Därifrån färdas de ipsilateralt via baksträngarna, fasciculus gracilis (benet) och fasciculus cuneatus (arm), till kärnor i hjärnstammen med samma namn. Där övergår de till tredje ordnigens neuron, som projucerar via VPL kärnan i thalamus till SI (gyrus postcentralis) & SII (nära insula).

Question 41

Vad karaktäriserar de interoceptiva projektionsneuronen i lamina I?

Answer 41

Labeled-lines principen, att sensoriska modaliteter leds samlade tillsammans uppåt med tractus spinothalamicus.

Question 42

Förklara hur ett smärtstimuli direkt kan leda till blodtrycksstegring.

Answer 42

Nociceptiva projektionsneuron projicerar inte bara upp till thalamus, utan även till homeostatiska regioner i hjärnstammen t.ex PAG, som kan inducera sympatikuspåslag.

Question 43

Vilka två thalamuskärnor når det interoceptiva inflödet, och vart projicerar dessa?

Answer 43

MDvc och VMpo, som projicerar till ACC respektive DPi.

Question 44

Beskriv kortfattat funktionen hos insulas tre delar relaterade till interoception.

Answer 44

DPi: Motsvarande SI för exteroception, skapar en “karta” över interoceptiv information i kroppen.
Mid-insula: Integrerar info från DPi med b.la homeostatisk information, exteroception, nAcc etc, och skapar en subjektiv upplevelse över interoception.
Anteriora insula: “Material me”, energihushållning etc.

Question 45

Hur kommer det sig att NSAID sällan ger smärtlindring vid fibromyalgi?

Answer 45

Fibromyalgi karakttäriseras av en central sensitisering, snarare än en perifer “inflammatorisk soppa” som COX-inhibition brukar verka mot.

Question 46

Kortfattad, vad finns det för teorier kring mekanismer för central sensitisering?

Answer 46

AMPA-medierad förstärkning av nociceptiva synapser; Förhöjd vilopotential hos nociceptiva neuron; Defekt interneuronal inhibition; Dysfunktion hos descenderande smärtlindrande banor etc.

Question 47

Vad är antidoten mot opioidöverdos?

Answer 47

Naloxon, opioidantagonist.

Question 48

Vilka är de primära analgetiska effekterna hos opioider

Answer 48

Inhibering av smärtsignallering på ryggmärgsnivå (via inhibering av Ca2+-kanaler presynaptiskt, G-proteinmedierat) och aktivering av descenderande smärtlindrande banor i PAG.

Question 49

Vad är den klassiska symtomtriaden vid opioidöverdos?

Answer 49

Mios pga påverkan på Edinger-Westfallkärnan; Andningsdepression; Medvetandelöshet.

Question 50

Ange några skillnader mellan kodein och morfin.

Answer 50

Kodein ses som en prodrug, då den metaboliseras till morfin. Detta innebär att farmakogenetik kan ha stark påverkan på effekten. Kodein räknas dessutom (därför?) som en tiondel så potent som morfin p.o.

Question 51

Vilken är tramadols primära analgetiska effekt?

Answer 51

Förstärkning av endogena descenderande monoaminerga banor, pga blockad av 5HT/NE-återupptag.

Question 52

Hur verkar gabapentin?

Answer 52

Blockad av spinala Ca2+-kanaler.

Question 53

Lokalanestetika kan bli helt utan effekt om de appliceras över ett infekterat område. Varför?

Answer 53

De är alla svaga baser, och utövar sin effekt intracellulärt. I en infekterad miljö är det surt: Då tar de upp protoner dvs joniseras, och kan då inte ta sig in i cellen och blockera Na+-kanaler.