cycle cellulaire et apoptose Flashcards
que fait sécurine
inhibe l’inhibiteur (séparase) qui est responsable de séparer les cohésines
réponse au dommage à l’adn DDR
DDR (DNA damage respose) voie de signalisation qui surveille l’activité du génome
rayons x brisent doubles brins ADN
active kinases telles que ATM et ATR
les kinases phosphorylent un variant d’histone gamma H2AX
recrute des protéines de réparation d’ADN
plus important, protéine 53 est phosphorylée
elle cause l’arrêt du cycle cellulaire
p53
continuellement produite et dégradée
phosphorylée quand il y a du dommage à ADN, devient stable
induit transcription de gènes comme p21
p21= prot inhibitrice des cdks de g1/S
si dommage ADN est réparé
P53 est dégradée
p21 est dégradée
cdk-g1/s et cdk-s sont activés
le cycle continue, phase S commence
de quoi s’assure cdk
que ADN est répliqué une seule fois
cmt s’assurer que génome est dupliqué une seule fois
cdc6 se met aux origines de réplications cellulaire en s’associant au complexe de reconnaissance de l’origine (ORC) en G1
le tout fait le complexe de réplication
cdk-S déclenche phase S et phosphoryle complexe de pré-réplication
cdc 6 se dissocie de ORC et est dégradée
assemblage de la fourche de réplication
achèvement de la réplication de ADN
dégradation de cdc6 assure que ORC ne peut initier la réplication qu’une seule fois par cycle
mécanismes pour inhiber cdks
dégradation de cycline (APC)
inhibiteurs de cyclines/cdk
phosphorylation de cdk
phosphorylation de cdk
important pour transition g2-m
2 kinases vont phosphoryler de manière inhibitrice et activatrice le cdk
Cak et Wee 1
cak active
wee 1 inhibe
cdc 25 active ensuite le complexe pour faire un cdk m actif via phosphorylation
rétrocontrôle positif de cdk m
cdk m active son activateur (phosphatase cdc 25)
cela assure que la transition g2-m se fait comme un interrupteur
cmt activer cdk
phosphorylation de cak et déphosphorylation par cdc25
besoin d’avoir bcp de cycline m aussi
pk faire dégradation des protéines
pour assurer que les transitions soient unidirectionnelles
on ne veut pas recommencer cycle avant d’être prets
mitogène
signal qui stimule l’entrée dans le cycle cellulaire
sans mitogène, cellule n’active pas les gènes de la prolifération cellulaire, grâce à des freins tel que protéine rétinoblastome (Rb)
Rb se lie avec des régulateurs de transcriptions et les inactives
quand récepteur de mitogène est activé, cdk phosphorylent Rb est le régulateur de transcription est activé, car il n’est plus inhibé par Rb
suppresseurs de tumeurs
Rb et p53
p53 est muté dans la majorité des cancers et ceux-ci n’ont plus p53
le frein n’est plus là-> cancer
Rb est inactivé dans toutes les rétinoblastomes (tumeurs de l’oeil)
récepteurs proto-oncogènes
récepteur mitogénique ont le potentiels de devenir oncogéniques
s’ils ont une mutation, il peuvent activer la chaine d’inactivation de Rb, et donc pousser la cellule vers la prolifération cellulaire (voie mitogénique)
si pas de Rb
activation prolifération cellulaire mm si pas de mitogène,
régulateurs ne sont pas inhibés
si ADN endommagé cycle stoppe où
cycle stope en g1
p53 est phosphorylée est stabilité, donc activée
si dommage est sévère et cellule n’arrive pas à réparer ADN
p16 est produit
comme p21, mais irréversible
cycle cellulaire est arrêté complètement (sénescence)
sénescence avantages et désaventages
protection à court terme contre cancer
conséquences négatives à long terme
sénescence
arrêt irréversible cycle cellulaire
plusieurs manières de l’induire
défauts des télomères, stress oxydatif, dommage ADN, drogues cytotoxiques, activation oncogènes, culture cellulaire
senescence augmente avec la vieillesse
cellules sénescentes développent quoi
phénotype SASP (senescence associated secretory phenotype)
elles sécrètent bcp de protéines qui ont un effet néfaste à long terme
raccourcissement des télomères
raccourcissent avec chaque division, plus avec le stress et l’âge
les raccourcissement induisent à des dommages à ADN
gens stressé= pas bon pour télomères
SASP
sécretion d’un cocktail de cytokines pro-inflammatoires
conséquences négatives
recrute cellules immu
induit cellules avoisinantes à devenir sénescentes
donc induit cancer à long terme et vieillissement cellulaire
apoptose
contrôle du nombre de cellules des tissus
hautement régulé
processus actif consommant de l’ATP
ne pas confondre avec nécrose
étapes apoptose
consendation de la chromatine (pycnose)
fragmentation du noyau
perte de l’asymétrie des phospholipides de la membrane plasmique (PS dans le feuillet externe)
boutons cytoplasmiques bourgeonnent à la membrane plasmique et peuvent être libérés
fragments de cellules contant du matériel nucléaire sont des corps apoptotiques
ces fragments apoptotiques peuvent être phagocytés par les macrophages
induction de l’apoptose
voie intrinsèque
horloge interne par ex cellules interdigitales
dommage majeur à ADN
perte d’interaction cel-cel ou cel-MEC et/ou perte de signaux de surive
voies extrinsèques
certains ligands/hormones
durant la cancérogenèse, les cellules cancéreuses acquirent la capacité de se diviser sans contrôle et échapper certains mécanismes de l’apoptose
cmt inhiber apoptose
besoin de signaux de leurs voisines
facteurs de survies par communication paracrine
bcl2 est une protéine qui inhibe apoptose
c’est aussi un proto-oncogène
suproduction neurone
seuls les neurones qui ont recu assez de signaux de survie des cellules survivent. neurones qui sont mal connectés meurent
chimiothérapie
formation de corps apoptotiques et de boutons cytoplasmiques
étapes biochimiques de l’apoptose
implique une famille de protéases de suicide intracellulaire
caspases cytoplasmiques
les caspases sont trouvées sous forme inactive dans le cytoplasme; pro-caspase
pro-caspase devient active par clivage et association
cascade activation caspase
caspases peuvent cliver et activer d’autres pro-caspases dans une cascade
caspase 9 est la première à être activée
capsase 9
activée au sein de l’apoptosome suite à des signaux provenant des mitochondries
apoptosome est un complexe protéique
stimulus apoptotique
libération du cytochrome c des mitochondries
activent protéine adaptatrice
association
activation des caspases
voie extrinsèque apoptose
signaux externes contrôlent activation apoptose
ligands de mort peuvent provenir des macrophages
activent récepteur à la mort sur une cellule cible
caspases sont activées
mitochondries sont aussi impliqués par la suite
apoptose vs nécrose
apoptose;
spécifique
ordonné
besoin ATP
phagocytose/ recyclage
nécrose:
non-spécifique
manque ATP
cellules éclatent et libèrent cytoplasme de la cellule
endommage tissus
mitochondries généralités
formes de graine et/ou de filaments
membrane ext et int
crête; replis de la memb int
origine mito
fusion et endosymbiose avec protobactérie aérobie qui est entré dans eucaryote anaérobie (hôte)
mito plus détails
1000 par cellules
mobiles
se fusionnent et se divisent par fission
production ATP
nb de mito représente activité cel
ont de l’ADNmt
transmission maternelle
important pour génération chaleur
rôle important dans apoptose
structure mito
membrane externe lisse ayant canaux et pores perméables aux molécules
membrane interne avec invaginations ou crêtes, moins perméables, très imperméable aux H+
matrice avec ADNmt sans histones, codes pour 13 protéines de la memb int et des enzymes de transcription/traduction
contient aussi des ribosomes
la plupart des gènes mitochondriales sont dans le génome nucléaire et leurs protéines sont importées
import mitochondrial
signal d’import mitochondrial est reconnu par protéines de transport de la memb ext de la mitochondrie vers espace intermembranaire (TOM)
une autre protéine TIM les déplaces vers la matrice
ADNmt
98% des gènes des mito ont migrés vers le noyaux, car le taux d’erreur est vrm plus petit
mitochondries paternelles
détruites suite à la fécondation
mitochondries de l’ovocyte
survivent et sont donnés à la descendance
transmission maternelle des mitochondries
population hétérogène des génomes mitochondriales
si une sous-population des mitochondries de la mère sont mutantes, effet de goulot dans ovocyte, car un échantillon de mitochondries sélectionnées par hasard sont donné à l’enfant, enfant mutant
fonction mito
synthèse ATP via chaine respiratoire
cycle de krebs se fait dans la matrice
cycle produit NADH et succinate: donneurs d’électrons pour la chaîne respiratoire dans la memb int
les nutriments sont transformés en acétyl-CoA qui est l’intrant du cycle de krebs
composantes chaîne respiratoire
crêtes augmentent surface et augmentent capacité respiration cellulaire
énergie du transport d’électrons est utilisée pour générer un gradient de protons à travers la memb int
4 complexes et un ATPsynthétase (5e)
gradiant électrochimque memb int
très fort gradiant de protons
à quoi sert la force du gradient
utilisée par ATP synthase (moteur rotatif) pour former de l’ATP
fonctionnement ATP synthase
énergie transport d’électron est utilisée pour entraîner la pompe à protons à travers la membrane
le gradient de protons est utilisé par ATP synthase pour produire ATP
fonction réversible ATP synthase
peut hydrolyser ATP pour faire fonctionner le truc à l’envers
not good
cardiolopine
phospholipides spécifiques des membranes des bactéries et de mitochondries
10% des phospholipides totaux du coeur de bovin
principalement dans la memb int
essentiel pour la chaîne respiratoire et pour imperméabilité aux protons
localisation mito
près des zones où il y a un grand besoin en ATP
dynamique des mito
peuvent faire de la fusion ou de la fission
mitofusin et Drp 1
protéine importante pour la fusion de mitochondries
dynamin related protein 1 est importante pour la fission
mitose et drp 1
drp 1 est très active en mitose, donc plus de mito en forme de graines durant la mitose
quand APC est activée, dégradation du Drp1
promotion de l’organisation en filament des mitochondries
inhibition fission mito cause quoi
cycle cellulaire s’arrête en g2/m et ceci peut causer apoptose
cmt est activée caspase 9
signaux provenant des mitochondries activent capsase 9
qu’est ce qui initie apoptose
mitochondries
fuite de cytochrome c active caspase
régulation fusion et fission des mito
nutriments régulent
les filaments sont plus efficace à former ATP
les graines sont moins efficaces à former ATP
donc famine = plus de filaments
obésité= plus de graines
thermogènèse et mito
mito ont un rôle important
tissu adipeux brun
protéines de découplage (UCP1); canal à protons
UCP1 peut utiliser gradient de proton pour les laisser passer et générer directement de la chaleur. skip la formation d’ATP
cascade froid
froid active norépinéphrine
cascade
ATP devient AMPc
pka
génération d’acides gras libres à partir de lipid droplet (lipolyse)
acides gras sont impliqués dans UCP1
pka active aussi drp1
fission mitochondries
graines plus sensibles aux acides gras
augmentation du découplage
chaleur
