Cours sur Transplantation Flashcards
La greffe d’ograne solide
Foie, cœur, rein, peau, cornée, intestin,
poumons…
La greffe Hématopoïétique
- Moelleosseuse
- Sang de cordon
- Cellulessouchespériphériques
Types de greffes
- Autogreffe
- Isogreffe
- Allogreffe
- Xénogreffe
Autogreffe
– Tissus d’un hôte transplanté dans le même hôte
– (Greffe de cheveux, peau)
Isogreffe
Tissus d’un hôte transplanté dans un receveur génétiquement identique (entre jumeaux identiques)
Allogreffe
Tissus d’un hôte transplanté dans un receveur de la même espèce non génétiquement identique
Xénogreffe
Tissus d’un hôte transplanté dans une espèce différente (pancréas de porc chez humain)
Type de donneurs
Donneur Vivant
Cadavre
Donneur vivant
Organe en meilleur santé
Cadavre
– Donneurs décédés de mort encéphalique
– Donneur décédé après arrêt cardiaque
Il faut procéder rapidement pour éviter les dommages à l’organe (oxygénation de l’organe est arrêtée)
* Le rein est relativement résistant au manque d’oxygène
* Il y a un risque que l’organe soit endommagé = Risque plus important de rejet
3 TYPES D’INCOMPATIBILITÉS IMPLIQUÉS DANS LES REJETS DE GREFFE
- Les antigènes du groupe sanguin
- Les antigènes mineurs d’histocompatibilité
- Les antigènes majeurs d’histocompatibilité
LES ANTIGÈNES DU GROUPE SANGUIN
- Le facteur Rhésus + peut induire la production d’anticorps anti-Rh chez un individu Rhésus négatif
- L’antigène A peut indure la production d’anticorps anti-A chez un individu de groupe sanguin B ou O
- L’antigène B peut indure la production d’anticorps anti-B chez un individu de groupe sanguin A ou O
LES ANTIGÈNES MAJEURS D’HISTOCOMPATIBILITÉ
- Les antigènes les plus importants en greffe.
- Induisent généralement les rejets lesplus
vigoureux entre individus de la même espèce - Le nombre d’allèles ajoute à la complexité de ce système.
Codominance du Complexe Majeur d’Histocompatibilité (CMH)
- Chaque gène contient 2allèles,(père et mère)
- La co dominance implique l’expression des 2 allèles pour le CMHI et CMHII
- Un individu peut être HLA-A2 ,A3 ou DR8, DR9
- Exprimer les 2 allèles augmente la diversité de peptides présentés par le CMH
- Cette diversité donne un avantage pour se défendre contre les microbes
Les antigènes mineurs d’histocompatibilité
- Ne sont pas codés par le locus du CMH
- Ce sont des peptides qui sont présentés par les molécules du CMH I ou II
- Ces peptides présentent un polymorphisme entre individus
- Le polymorphisme des peptides mineurs d’histocompatibilité peut induire un rejet de greffe.
Définition des peptides mineurs d’histocompatibilité
1ère définition: induisent un rejet de greffe cutanée lent (en 3 semaines). (vs. 8 jours pour incompatibilité majeure)
2ième définition : antigènes d’histocompatibilité qui ne sont pas codés par le locus du CMH
Aujourd’hui: peptides polymorphiques présentés par les molécules du MHC I ou II.
Exemple de Histocompatibilité chez les souris consanguines (homozygotes)
Parents peuvent donner au enfants de chaque génération, mais F1 ne peut pas donner aux parents et F2 uniquement AB peut fournir aux Parents F1
Rejet de greffe
Survient lorsque le système immunitaire du receveur attaque et détruit l’organe greffé
Trois types de rejets
Hyperaigu
Aigue
Chronique
Rejet hyperaigu
Survient généralement très rapidement, en quelques heures on peut perdre l’organe
(contrôler relativement bien)
La cause du rejet hyperaigu
La présence d’anticorps qui réagissent contre les antigènes des groupes sanguins (A, B)
Dans certains cas, la présence d’anticorps qui réagissent contre le CMH, Ac que patient possède reconnait groupe sanguin du donner et le sang est retrouvé sur cellule endothéliale du coeur
Comment prévenir le rejet hyperaigu
Évaluer la compatibilité pour le groupe sanguin entre le donneur et le receveur
Si incompatible, rechercher chez le receveur la présence d’anticorps réactifs contre les Ag du groupe sanguin du donneur
* Si on retrouve Ac pas de greffe, si trouve peut quand même le faire, mais quand on fait la greffe, le patient doit être immunosupprimé au max pour pas faire de réaction contre groupe sanguin
Quels isotypes d’anticorps peut induire le rejet hyperaigu?
IgG:
Qui peut provenir d’une exposition aux Ag des groupes sanguin (transfusion dans le passé)
Réaction croisée
IgM:
Les anticorps naturels sont un autre type d’Ac préformé qui peuvent induire le rejet hyperaigu, ne provient pas d’une réponse T dépendante
Pourquoi le groupe sanguin est-il si important pour les rejets hyperaigus?
Les antigènes des groupes sanguins sont aussi exprimés à la surface des cellules endothéliales
Cellule endothéliale = couche monocellulaire trouvé dans vaisseau sanguin, elle exprime Ag du groupe sanguin
Mécanisme de rejet hyperaigu
Les anticorps présents dans le sang du patient se fixe aux Ag du groupe sanguin retrouvés sur les cellules endothéliales:
- Voie classique du complément est induite
Dommage aux cellules endothéliales:
- Libération du facteur Von Willebrand
- Agrégation des plaquettes
- Thrombose (caillot obstrue la circulation sanguine = manque d’O2, cellule meurt et dans quelques minutes/heures = perte d’organe
Diminution de la perfusion de l’organe:
- Mort de l’organe
Prend absolument un organe vasculaire, car dommage commence au niveau du vaisseau sanguin, donc dans le cas d’une greffe fe cornée = pas ce problème
Reconnaissance de senseur à l’extérieur de cellule = réponse d’hypersensibilité III
Pourquoi le patient aurait des anticorps anti-A ou B?
Présent au moment de la transplantation:
- Transfusion sanguine dans le passé
- Ac qui présente de la réaction croisée avec Ag des groupes sanguins
Types d’organes plus susceptibles aux rejeta hyperaigu
Organe vascularisé
- rein
- coeur
- pancréas
- poumon
Les anticorps anti-HLA et le rejet hyperaigu
Pareil que anticorps préformé Anti-A et B
Présent chez les receveurs qui ont déjà été exposé a des molécules du CMH autres que les siennes:
- Patient a déjà reçu une transfusion sanguine
- Patient a déjà reçu une greffe allogénique
- Grossesse chez la femme (foetus allogénique peut induire une réponse immunitaire)
Rejet Aigu
Immunobiologie du rejet aigu
- Rejet le plus fréquent
- Médié surtout par les lymphocytes T (omposante B)
- Peut survenir aussitôt qu’une semaine après la greffe (généralement plus tard)
- Normalement contrôlé par les médicaments immunosuppresseurs.
- Incidence peut atteindre 30% pour les 3 premiers mois post-greffe.
Le priming de LT et LB = réponse en grande partie
Certains patient sont résistant au réfracteur à l’immunosupresseur
Les antigènes qui stimulent le rejet aigu
- Les antigènes majeurs d’histocompatibilité
- Les antigènes mineurs d’histocompatibilité
- Les antigènes des groupes sanguins (lorsqu’il y a une incompatibilité ABO)
- Au début = majeur, mais mineur devient important avec le temps
Cellules immunitaires impliquées dans le rejet aigu
- Les cellules dendritiques (présentation des antigènes du greffon)
- Les lymphocytes T du receveur
- Les lymphocytes B du receveur
Mécanisme du rejet aigu
Les lymphocytes T du receveur s’activent contre les antigènes du greffon et attque notre greffon
Rejet chronique
Le moins compris, arrive graduellement sur plusieurs années, l’organe perd sa fonction à cause de fibrose qui s’installe
Composantes immunitaires impliquées dans le rejet chronique
- Immunité cellulaire et humorale
- Cytokines (important pour activation des LT, mais important pour fibrose et dysfonctionnement de l’organe)
Mécanisme du rejet chronique
- Le rejet chronique s’opère généralement sur une période de plusieurs années
- Implique la fibrose
- L’organe perd de sa fonction graduellement
- Éventuellement il faut changer l’organe
- Mécanisme encore mal connu
- Difficile à étudier expérimentalement, car pas de médicament efficace contre rejet, à part maintenir l’immunosupression du patient
Mécanismes de rejet aigu et présentation des antigènes: 2 types de présentation d’antigène
Directe:
- Survient relativement tôt après la greffe (il faut que les lymphocytes T s’activent)
- Implique la présentation des antigènes par les cellules dendritiques du donneur (contenues dans l’organe greffé) active LT du receveur
Indirecte:
- Survient plus tard après la greffe
- Implique que les cellules dendritiques de l’organe greffé ont été remplacées par celles du patient (receveur) qui active cellule T du donneur
Présentation directe des antigènes
1- Un coeur est greffé au patient
2- Étape de migration des Cd du cœur greffé (donneur) dans le ganglion lymphatique afférent du patient (receveur)
3- Activation des lymphocytes T du receveur (patient) contre les DC du donneur (cœur), LT naive ou non activé qui se promènent vont reconnaître CD du donneur, sortent de la circulation sanguine
4- Lymphocytes T activés retournent dans le cœur transplanté et induisent des dommages, Récepteur spécifique pour le coeur vont les ramener au coeur, les sélectines vont les faires rentrer
Pourquoi cellule dendritique vont migrer? l’inflammation va causer d’aller dans ganglion lymphatique, les DAMP active CD via récepteur TLR
Présentation directe des antigènes: qu’est-ce que le lymphocyte T du patient reconnait?
Cellules dendritiques contenues dans l’organe greffé
Cellules T du patient:
- Les lymphocytes T du patient reconnaissent les molécules du CMH exprimées par les cellules dendritiques du donneur
- Ils peuvent aussi reconnaitre les antigènes mineurs d’histocompatibilité
Présentation indirecte des antigènes
1- Migration des DC du patient qui présentent des antigènes du greffon dans le ganglion lymphatique
2- Lymphocytes T du receveur s’activent contre les antigènes du greffon présentés par les DC du receveur
3- Lymphocytes T activés retournent au cœur transplanté et induisent des dommages au cellule présentant le même peptide présenté
- Colonisation de l’organe transplanté par les cellules dendritiques du patient (receveur)
- Dans moelle osseuse précurseur de CD qui circule dans le sang pour remplacé CD qui ont répondue, CD du donneur vont être remplacé par celui du patient
-Engin stimulateur, mineur, car CD et LT proviennent du donneur et ont donc le même CMH, LT est tolérant aux propre CMH, donc les peptides mineurs retrouvé dans coeur vont être endocytoser par receveur
Présentation indirecte des antigènes: qu’est-ce que le lymphocyte T du patient reconnait?
T du receveur
- Puisque les lymphocytes T du patient sont tolérants au CMH (DC et T sont du receveur), les T reconnaissent et peuvent s’activer contre les Ag mineurs d’histocompatibilité
Cellule dendritique du receveur
- Antigènes de l’organe transplanté (donneur)
Les lymphocytes T et Les DC originent maintenant du receveur, les T et DC portent même CMH, mais T tolérant à son CMH, les DC du receveur peuvent capturer des Ag
RECAPITULATIONPrésentation directe
- Présentation directe des antigènes survient tôt après la greffe (dans les jours ou semaines post-greffe)
- Les cellules dendritiques du greffon migrent dans le ganglion lymphatique pour activer les lymphocytes T du patient
- La migration des DC est induite par l’inflammation. Les antigènes stimulateurs de la présentation directe sont les antigènes majeurs d’histocompatibilité et les peptides mineurs d’histocompatibilité
RECAPITULATIONPrésentation Indirecte
- Plus tard après la greffe (quelques semaines, mois), les cellules dendritiques produites par les cellules souches hématopoïétiques du patient iront coloniser le greffon
- Présentation indirecte, les antigènes du greffon (donneur) capturés par les cellules dendritiques du receveur et présentés aux lymphocytes T du receveur (patient)
- Les antigènes qui stimulent la présentation indirecte sont des peptides mineurs
Les greffes de cellules souches hématopoïétiques
Maladies malignes
- Leucémie myéloïde aigue
- Leucémie lymphoblastique aigue
- Leucémie myéloïde chronique
- Leucémie lymphoblastique chronique
- Syndrome Myélodysplasique
- Myélomes multiples
- Lymphome non hodgkinien
- Lymphome hodgkinien
Maladies non malignes
- Immunodéficiences congénitales
- Hémoglobinopathies
- Anémie (sickle-cell disease)
Pourquoi la greffe de cellules souches hématopoïétiques?
Les doses élevées de chimiothérapie non seulement tuent les cellules leucémiques mais tuent aussi les cellules non leucémiques incluant les souches hématopoïétiques
En absence de greffe de cellules souches hématopoïétiques, le patient ne pourra plus produire de cellules immunitaires incluant les globules rouges
Le principe de la greffe de cellules souches hématopoïétiques?
On donne des doses importantes de chimiothérapie pour éliminer les cellules leucémiques pour mettre le patient en rémission
Après la chimiothérapie, on infuse des cellules souches afin de remplacer celles qui sont détruites
* on veut donner les cellules les plus immatures, les transplanter dans le patient afin de reproduire spectre des cellules immunitaires
Dose de chimiothérapie pour 2 semaines, décongelé greffon et infuse patient
Les différents types de greffons hématopoïétiques
- Moelle osseuse
- Sang mobilisé:
On donne des facteurs de croissance au patient pour faire migrer les cellules souches hématopoïétiques de la moelle osseuse vers le sang. Ensuite, on récolte les cellules souches dans le sang. - Sang de cordon ombilicale:
Il faut plusieurs cordons ombilicaux pour greffer un adulte
Greffon de moelle osseuse
- Fait sous anesthésie générale, la moelle osseuse est prélevée au niveau de la crète iliaque
- Nécessite plusieurs ponctions à différents endroits
- Les éguilles des seringues sont grosses pour permettre de perforer l’os
Greffe de cellules souches mobilisées
- Nous administrons des facteurs de croissance (GM-SCF, M-CSF) pour mobiliser les cellules souches hématopoïétiques de la moelle osseuse vers le sang
- Les cellules souches sont collectées dans le sang avec un appareil nommé aphérèse:
. reçoit le sang du donneur
. sépare le sang en ses différentes composantes
. Les composantes désirées sont récupérées dans un sac de prélèvement
. Les composantes non sélectionnées sont retournées au donneur
Les greffes de sang de cordon
- À l’accouchement, avec le consentement de la patiente, le cordon ombilical peut être gardé pour récolter les cellules souches hématopoïétiques
- Ça prend plusieurs cordons pour greffer un adulte
- Le sang de cordon est plus approprié pour les patients pédiatriques
2 types de greffes hématopoïétiques
- Autologue
- Allogénique
Autologue
- On prélève les cellules souches hématopoïétiques du patient
- On traite le patient avec de la chimiothérapie pour induire la rémission du patient
- On lui administre le greffon après sa chimiothérapie
Allogénique
- On prélève les cellules souches hématopoïétiques chez un donneur HLA compatible
- On traite le patient avec de la chimiothérapie pour induire la rémission du patient
- On lui administre le greffon après sa chimiothérapie
Les prérequis pour une greffe AUTOLOGUE de cellules souches hématopoïétiques
- Les cellules souches hématopoïétiques du patient doivent être saines
Ex: lymphome B, les cellules souches ne sont pas affectées - Pas de réactions immunologiques indésirables (rejet ou maladie du greffon)
- Complications post-greffes moins importantes (reconstitution immunitaire plus rapide)
La greffe ALLOGNIEQUE de cellules souches hématopoïétiques
- Les cellules souches hématopoïétiques sont tumorales
Ex: Leucémies myéloïdes chroniques et aigues - Entraine des réactions immunologiques indésirables (rejet ou maladie du greffon)
- Complications post-greffes importantes (reconstitution immunitaire retardée, immunosuppression qui persiste)
Types de leucémies et greffe de cellules souches hématopoïétiques
- Lymphomes et myélomes:
Lymphocytes B malins (on peut éliminer les lymphocytes B du greffon pour faire une greffe autologue) - Leucémies myéloïdes chroniques et aigues:
Les cellules souches sont leucémiques ce qui rend impossible l’utilisation de la greffe autologue pour ces patients
Les considérations exceptionnelles pour la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques
Considéré comme le dernier recours pour traiter les leucémies (patient souffre)
Utilisé pour traiter les leucémies avec mauvais prognostique
Les rechutes après greffe autologue peuvent aller en allogénique
Récapitulation greffes de cellules souches hématopoïétiques
- Les traitements contre la leucémie sont influencés par les études cliniques
- Pour les autogreffes, nous devons être capable d’éliminer les cellules leucémiques du greffon
- Aussi, il faut évaluer l’agressivité de la maladie, certaines leucémies ne répondent pas bien à la greffe autologue et les patients rechutent
Procédure de la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques
- La greffe de cellules souches hématopoïétiques nécessite un donneur HLA compatible
- L’espoir de trouver un frère ou une soeur compatible est de 25 à 30%
1- Prélèvement des cellules souches du donneur
2- Préparation du greffon et congélation: Effectué par labo spécialisé, isolation de CD34 via anticorps CD34 couplé à une bille de métal, déplétion des LT du greffon, et congélation du greffon LT et cellules souches CD34 ensemble
3- Préparation du patient: Le patient reçoit de la chimiothérapie sur une période de 2 semaines (induction et consolidation)
La radiothérapie est aussi nécessaire pour les sites ou la chimiothérapie n’a pas accès (crânial, testicules…)
Un traitement myéloablatif vise à réduire la charge tumorale en éliminant le système hématopoïétique du patient
L’importance du traitement myéloablatif en greffe hématopoïétique
- Diminuer la charge leucémique pour mettre le patient en rémission ( avant greffe, doit être en rémission)
- Induit l’immunosuppression du patient pour qu’il accepte le greffon
- Faire de la place pour permettre la prise du greffon
Administration du greffon
- Administration du greffon se faire via un cathéter central inséré dans la veine sous-clavière
- L’infusion du greffon peut durer 1-2 heures
Qu’est-ce qu’un greffon contient?
- Cellules souches hématopoïétiques du donneur:
Assure la reconstitution immunitaire - Lymphocytes T du donneur:
Permet de donner une certaine immunocompétence
Si on ne donne pas le lymphocyte T, les patients rechutent ou meurent d’infections
La période critique post-greffe
Les premiers jours sont critiques:
- Patient très immunosupprimé
- Risque d’infection très important
- La prise du greffon s’échelonne sur une période de 12-15 jours
- Coïncide avec la monté des neutrophiles dans le sang ( on ne sait pas si va pouvoir maintenir à long terme)
- Indique que les cellules souches du donneur se différentient et produisent des cellules immunitaires
- Pendant cette période, le patient reçois des culots de plaquettes et des globules rouges
Les réactions immunitaires post-greffe
- Rejet de greffe
- Réaction du greffon contre l’hôte aigue. Acute Graft-Versus-Host Disease (aGVHD) ( T contre patient, cellule T vont être dans le ganglion)
- Réaction du greffon contre l’hôte chronique (cGVHD)
- Réaction du greffon contre la leucémie. Graft-Versus-Leukemia (GVL)
La réaction du greffon contre l’hôte aigue
- Survient après une greffe de moelle osseuse allogénique (entre 1 et 3 mois post-greffe)
- 2ième cause de mortalité chez les greffés médullaires après la rechute leucémique
- Causée par les cellules immunitaires du greffon qui attaquent le patient (maladie du greffon)
- La GVHD est causée principalement par les lymphocytes T CD4 + et CD8 + contenues dans le greffon
Comment contrôler la réaction du greffon contre l’hôte?
Même si on donne peu de lymphocytes T, c’est souvent suffisant pour induire une GVHD
Utilisation d’immunosuppresseurs
Utilisation d’inhibiteurs de tyrosines kinases
Interfère avec la signalisation du TCR
- Contrairement aux greffes d’organes solides, en greffe hématopoïétique nous voulons éventuellement cesser le traitement immunosuppresseur
La réaction du greffon contre l’hôte aigue
La déplétion des lymphocytes T du greffon protège contre la GVHD mais augmente l’incidence des rechutes et infections
Avec LT:
- augmente réaction du greffon
- diminue rejet de greffe
- diminue rechute leucémique
- diminue infections
Sans LT:
- Réaction du greffon diminue
- Augmentation du rejet de greffe
- Augmentation de rechute leucémique
- Augmentation d’infections
Réaction du greffon contre l’hôte aigu et présentation antigénique: présentation directe des antigènes
1- Inflmmation suite à la chimio/radiothérapie
2- Migration des DC du patient dans les ganglions lymphatiques
3- T du donneur s’activent contre les DC du patient, celle ajouté au greffait lors de la greffe
4- Lymphocytes T activés du donneur retournent aux tissus inflammés et attaque les cellules du patient
Présentation indirecte des antigènes: les antigènes reconnus par les cellules T du donneur
- Les lymphocytes T du donneur s’activent contre les cellules dendritiques du patient
- Lors de greffe HLA compatible, les antigènes impliqués dans la GVHD sont des peptides mineurs d’histocompatibilité
- Lors de greffes partiellement compatibles, les antigènes impliqués dans la GVHD sont des antigène majeurs et mineurs d’histocompatibilité
Réaction du greffon contre l’hôte aigu et Présentation indirecte des antigènes
Cellule souche du donneur colonise patient, les Cd du donneur durant une infection migre dans le ganglion et active T du donneur. Les Cd du donneur cont présenté des peptides mineurs d’histocompatibilité.
1- Les CD du patients transplanté originenet maintenant des cellules souches du donneur
2- Migrent des CD du donneur qui présentent des Ag du receveur
3- LT activés du donneur migrent dans le tissus inflammé
Présentation indirecte des antigènes: les antigènes reconnus par les cellules T du donneur
- Les cellules dendritiques sont maintenant d’origine donneur comme les lymphocytes T
- Les T du donneur sont tolérants aux CMH du donneur
- Au cours de la présentation indirecte des antigènes, ce sont les antigènes mineurs d’histocompatibilité qui initie ou maintiennent la GVHD
La réaction du greffon contre l’hôte chronique
Survient plus tard (après 100 jours post-greffe) 50-70% des patients développent une GVH chronique
Symptômes cliniques sont différents de la GVH aigue:
- Aigue: Peau, intestin, foie
- Chronique: Les muqueuses, (bouche, yeux)
Les symptômes cliniques de GVH chronique ressemblent à ceux d’une maladie auto-immune systémique
Mécanisme de la réaction du greffon contre l’hôte chronique
Encore méconnue
L’allogreffe induit des dommages au thymus
Les dommages aux thymus entraineraient une mauvaise tolérisation des nouveaux T produits par le thymus
Chez la souris, la thymectomie prévient le développement de la GVH chronique
Traitement de la réaction du greffon contre l’hôte chronique
Immunosuppresseurs administrés sur plusieurs mois
Effets secondaires, infections, rechute
Mortalité rare, a part complications infectieuses
Morbidité très importante (Mauvaise qualité de vie)
Réaction du greffon contre la leucémie
Élément important du succès des greffes allogéniques hématopoïétiques
On pouvait donner des lymphocytes T du donneur pour guérir une rechute leucémique
Les lymphocytes T sont responsables de la GVL
Est-ce que les T GVL sont les même que les T GVHD?
Qu’est-ce que les T GVL reconnaissent?
Peptides tumoraux?
