Cours sur les neurotransmetteurs #2 Flashcards

1
Q

Comment est défini le psychisme d’un individu ?

A

l’amalgame indissociables de trois composantes comprenant la personnalité propre à l’individu (= sujet), l’influence de son environnement psychosocial (= milieu) et la neurobiologie.

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2
Q

Qu’est-ce que la neuropsychopharmacologie ?

A

Frontière entre la recherche fondamentale en neurosciences et la recherche clinique pour le traitement des maladies neurologiques et psychiatriques.

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3
Q

Qu’est-ce que les chercheur souhaite en neuropsychopharmacologie ?

A

Comprendre comment les médicaments peuvent altérer SÉLECTIVEMENT le fonctionnement du système nerveux central (SNC) afin de soulager la douleur, d’augmenter l’attention, d’induire le sommeil, de diminuer l’appétit, de diminuer l’anxiété, de corriger les manies ou les délires et de soulager la dépression, et ce SANS altérer l’état de conscience du patient.

Pour cela il faut comprendre les bases biologiques (cellulaires et même moléculaires) et les perturbations associées lors des maladies dites « psychologiques » afin, évidemment, de mieux intervenir sur celles-ci en développant de nouvelles approches pharmacologiques.

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4
Q

Comment les médicaments actuels de la neuropsychopharmacologie (médicaments qui influencent le comportement et améliorent le statut fonctionnel des patients souffrant de problèmes psychiatriques) agissent-ils ?

A

Augmentent ou en bloquent totalement ou partiellement la TRANSMISSION CHIMIQUE responsable des communications interneuronales au niveau de la jonction spécialisée, c’est-à-dire la synapse.

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5
Q

Quels sont les champs de la neuropsychopharmacologie ?

A
Troubles de l'humeur
La schizophrénie
L'anxiété
Troubles gériatriques 
Maladies neurologiques (Ex: parkinson)
Troubles alimentaires
Abus de drogues (Opiacé, éthanol)
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6
Q

Quels sont les 4 déterminants de l’action des médicaments qui déterminent leur activité et efficacité ?

A

Structure chimique (plus important déterminant)
Site d’action
Vitesse d’action
Durée d’action

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7
Q

Quels sont les processus qui interviennent dans l’intervalle entre l’administration du médicament et le début de ses effets sur le
SNC ?

A

1- Mode d’administration du médicament
2- Absorption et distribution du psychotrope dans le sang
3- Liaison de la molécule active à son site cible = initiation des processus biochimiques = changements de l’humeur, du comportement ou de la cognition.
4- Inactivation des effets du médicament;
5- Excrétion de l’organisme

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8
Q

Qu’est-ce que la route d’administration détermine-t-elle et quel est le but de la pharmacologie ?

A
  • La route (ou voie) d’administration détermine quelle quantité va atteindre le site d’action ainsi que la rapidité de l’action.
  • Maintenir la concentration plasmatique de la molécule active à un niveau constant pour une période donnée. Cette concentration plasmatique est le résultat de l’équilibre entre l’absorption et l’élimination de cette molécule.
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9
Q

De quoi dépend l’absorption ?

A

Les médicaments doivent passer à travers des membranes cellulaires (forme non-ionisée) pour pénétrer dans le flot sanguin

  • solubilité et ionisation de la molécule active;
  • concentration de la molécule active;
  • facteurs individuels tels que le sexe, l’âge et la masse corporelle.
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10
Q

Quel est un facteur important concernant l’absorption des Rx psychoactifs dont la cible est le SNC ?

A

Dans le cas du SNC, il y a une étape supplémentaire que le psychotrope doit passer : le franchissement de la barrière hémato-encéphalique

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11
Q

Que fait la liaison d’une molécule à son récepteur et ses effets intermédiaires et finaux ?

A

La molécule active du médicament se lie à des récepteurs particuliers et cela va produire un effet sur le SNC. Les cellules qui ont les récepteurs particuliers pour le psychotrope sont en fait les cellules cibles du médicament.

La molécule active du médicament peut avoir plusieurs effets différents sur les cellules cibles (ex. : augmentation de l’activité enzymatique, modifications des propriétés membranaires, etc…). Les changements comportementaux seront les résultat final de ces effets.

Il peut arriver une liaison dans les tissus graisseux ou à des protéines plasmatiques

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12
Q

Qu’est-ce que l’inactivation et l’élimination ?

A

Inactivation :
Se fait principalement par des processus métaboliques au niveau du foie. La quantité de médicament dans le corps à un moment donné est donc dépendante de la balance dynamique entre l’absorption et l’inactivation. Par conséquent, l’inactivation influence l’intensité des effets et la durée d’action d’un médicament.

Excértion :
Les métabolites du foie sont ensuite excrétés par l’urine et/ou les selles (principalement).

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13
Q

Quelle est la définition de tolérance médicamenteuse ?

A

Des doses répétées d’un médicament vont avoir des effets plus faibles.
Donc un individu doit prendre une plus grande dose pour le même effet.
Ex morphine : augmentation progressive de la tolérance, plateau puis chute lorsque la personne arrête la substance mais la tolérance revient vite

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14
Q

Quelles sont les 2 mécanismes impliqués dans la tolérance ?

A
  • la tolérance métabolique dans le foie, les enzymes métaboliques du foie détruisent la morphine et si répétition, augmentation de l’activité enzymatique donc produit détruit plus rapidement;
  • la tolérance tissulaire dans le système nerveux central, les récepteurs s’ajustent et se désensibilisent.
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15
Q

Qu’est-ce que la tolérance croisée et les deux classes ?

A

La tolérance acquise pour un médicament est transférée à un autre médicament.
Il en existe 2 catégories:
- la tolérance intra-classe (même classe, structure chimique similaire)
- la tolérance inter-classe (substances qui ont des effets similaires)

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16
Q

Qu’est-ce que la tolérance inverse/sensibilisation ?

A

*Principalement les stimulants du SNC et, en particulier, l’amphétamine et la cocaïne qui produisent cet effet.
La sensibilisation est l’augmentation de la réponse comportementale à une même dose de médicament.
Cocaine à des doses répétées pourrait mener à des tremblements réguliers non contrôlés pendant longtemps

17
Q

Qu’est-ce que l’effet placebo ?

A

Un placebo est un composé pharmacologiquement inactif administré à un individu à la place d’un médicament actif reconnu. Les expectatives, la motivation et la suggestibilité augmentée vont conduire à des effets non-reliés aux effets chimiques du médicament. Il est donc difficile de séparer les effets pharmacologiques des médicaments des effets reliés aux facteurs psychiques et émotionnels parce que les effets placebo sont réels.

Effets placebo : changements de la sécrétion d’acide gastrique, une dilatation des vaisseaux sanguins et des changements hormonaux.

Douleur : hypothèse que l’action constatée était due à la sécrétion d’opioïdes par l’organisme du patient

18
Q

Qu’est-ce que l’effet nocebo ?

A

Lorsque l’effet placebo induit des effets moins bons que ceux normalement attendus lors de l’utilisation d’un médicament aux effets reconnus. Ex: appréhension face à des effets négatifs d’un médicament

19
Q

Comment les connaissances sur les neurotransmetteurs a-t-elle évoluée ?

A

Hier : molécules appelées « neurotransmetteurs » capables de se lier à des récepteurs dédiés et spécifiques = l’activation ou l’inactivation de canaux ioniques, ce qui a pour conséquence d’exciter ou d’inhiber des voies de communications cellulaires particulières.
Aujourd’hui : nous savons, avec beaucoup plus de précisions, comment s’organise et interagissent certaines de ces voies de signalisation. Nous ne connaissons sûrement pas toutes les voies possibles, mais nous sommes capables de cerner une grande partie des réponses déclenchées dans le neurone postsynaptique suite à la fixation d’un neurotransmetteur sur un récepteur spécifique
Plus tard : interactions entre les différents neurotransmetteurs connus = nouvelles voies thérapeutiques potentielles à moyen terme.

20
Q

Qu’est-ce que la maladie d’alzheimer ?

A

Maladie neurodégénérative la plus répandue dans la société qui entraine la perte de fonctions cognitives telles que le langage et la mémoire, dérèglement du système de contrôle de la neurotransmission seraient impliqués. De nombreuses études ont démontré depuis longtemps que certains neurotransmetteurs étaient directement responsables du développement et/ou de l’entretien de cette maladie.

Maladie qui progresse vite dans la société et est très coûteuse

21
Q

À ce jour, comment est-il possible de traiter la maladie d’alzheimer et quelles sont ces deux approches ?

A

Le traitement de la MA repose sur deux approches pharmacologiques :

  • le « traitement de fond » destiné à modifier dans un sens favorable le cours évolutif de la maladie (aucun traitement connu actuellement);
  • le « traitement symptomatique » visant à améliorer les symptômes cognitifs et psycho-comportementaux (ex. : inhibiteur d’acétylcholinestérase ou bloqueur des récepteurs NMDA).
22
Q

Quels sont les mécanismes pathologiques dans la maladie d’Alzheimer?

A

L’âge avancé, certains facteurs environnementaux et des mutations de la protéine précurseur de l’amyloïde (appelée “APP” pour amyloid precursor protein) sont tous impliqués dans le développement de la maladie d’Alzheimer.

L’accumulation du peptide Aβ42 insoluble (la sousunité la plus toxique du peptide Aβ) ainsi que la phosphorylation anormale de la protéine tau entrainent la formation de plaques amyloïdes (ou séniles) et d’enchêtrements neurofibrillaires = destructions microtubules

Ces marqueurs neuropathologiques de la maladie d’Alzheimer causent de la mort neuronale ainsi qu’un déficit en neurotransmetteurs dans certaines zones du cerveau qui sont associées à des fonctions cognitives majeures : mémoire et langage.

23
Q

Quelles sont les zones du cerveau affectées par la maladie d’alzheimer ?

A

L’hippocampe est LA zone cérébrale la plus affectée dans la maladie d’Alzheimer.
C’est dans cette région que l’on retrouve les lésions caractéristiques vu précédemment (plaques séniles et enchêtrements neurofibrillaires).
On peut également retrouver des plaques séniles au niveau du néocortex.
L’hippocampe ainsi que les lobes frontaux, pariétaux et temporaux deviennent progressivement atrophiés, provoquant ainsi les symptômes caractéristiques de la maladie d’Alzheimer, à savoir une désorientation dans l’espace et une perte des fonctions de mémorisation et du langage.

24
Q

Que cause la maladie d’alzheimer vs un cerveau sain ?

A

Diminution de neurotransmission de la voie de l’acétylcholine.
La dégénérescence des neurones contenant l’acétylcholine dans les régions corticales et sous-corticales du cerveau jouerait un rôle prépondérant dans les pertes de mémoires typiques de la maladie d’Alzheimer.

25
Q

Où est-il possible de trouver les deux types de récepteurs cholinergiques dans le cerveau ?

A

2 types de récepteurs cholinergiques : les récepteurs muscariniques (couplés aux protéines G) et nicotiniques (ionotropiques).
Dans certaines régions du cerveau, on ne retrouve que les récepteurs muscariniques alors que dans d’autres régions que les récepteurs nicotiniques. Les 2 types de récepteurs cholinergiques dans de nombreuses régions communes comme dans le corps strié, le cortex cérébral, l’hippocampe, le thalamus, l’hypothalamus et le cervelet.

26
Q

Qu’est-ce que l’alzheimer fait aux récepteurs cholinergiques ?

A

La maladie d’Alzheimer induit une importante baisse généralisée de la quantité de neurones cholinergiques dans les régions corticales et sous-corticales du cerveau, provoquant ainsi une forte diminution de la disponibilité en acétylcholine.

27
Q

Qu’est-ce que les chercheurs tentent de faire au niveau de la synapse cholinergique ?

A

Afin d’essayer de limiter les dégâts causés par la maladie d’Alzheimer sur la voie cholinergique, de nombreuse études ont essayé de moduler la quantité d’acétylcholine présente dans la fente synaptique et ainsi obtenir une neurotransmission efficace.

28
Q

Quelles sont les méthodes pour moduler la quantité d’acétylcholine présente dans la fente synaptique ?

A
  1. réguler le fonctionnement de l’acétylcholinestérase, enzyme qui dégrade l’acétylcholine pour inactiver la molécule et arrêter l’influx nerveux. limiter l’action de cette acétylcholinestérase pour permettre un plus long fonctionnement de l’acétylcholine présent dans la fente synaptique.
  2. moduler l’activité de la choline acétyltransférase, enzyme qui fait l’étape finale de synthèse de l’acétylcholine est réalisé par l’enzyme appelée choline acétyltransférase. Dans la maladie d’Azheimer, cette enzyme est moins active que dans un cerveau non atteint de cette maladie. EXISTE PAS DE RX ENCORE
  3. Modulation des récepteurs NMDA/voie glutamatergique qui sont impliqués dans la voie glutamatergique. un dysfonctionnement de la neurotransmission glutamatergique, manifesté par un phénomène d’excitotoxicité neuronale, serait potentiellement impliqué dans le développement de la maladie d’Alzheimer. Des facteurs responsables des processus de neurodégénération induisent une sur-activation de la voie glutamatergique et donc une importante excitotoxicité conduisant à la mort des cellules, manifestée par l’apparition de différentes maladies
29
Q

Quels sont les 3 différents types d’inhibiteurs d’acétylcholinestérase ?

A

les inhibiteurs réversibles à court et moyen-terme et les inhibiteurs irréversibles
Exemple :
- la néostigmine se lie au site d’action de l’acétylcholinestérase;
- l’acétylcholine ne peut plus se lier à l’acétylcholinestérase et reste donc disponible plus longtemps pour se lier aux récepteurs muscariniques et nicotiniques présents sur la membrane post-synaptique;
- les canaux ioniques s’ouvrent et les ions Na+ pénètrent dans le cytoplasme, déclenchant une dépolarisation de la membrane postsynaptique (appelée PPSE, pour potentiel postsynaptique excitateur).

30
Q

Qu’elles sont les facteurs responsables des processus de neurodégénération et qui suractive la voie glutamatergique ?

A

les altérations de neurotransmission cérébrale, des déficiences énergétiques, le développement de corps de Lewy, l’âge, différents facteurs génétiques et aussi une baisse du niveau d’acétylcholine (ces 2 voies étant ainsi probablement impliquées simultanément dans le développement de la MA).

31
Q

Comment se produit le phénomène d’excitotoxicité ?

A

Au cours de la maladie d’Alzheimer, les peptides β- amyloïdes vont conduire à la sur-activation des récepteurs NMDAen servant de ligand (= agoniste du glutamate).
Ceci va causer une augmentation du flux d’ions Ca2+ dans les neurones glutamatergiques et provoquer l’activation de nombreuses enzymes clées comme la protéine kinase calmoduline-dépendante (CaMKK).
Cette sur-activation de CaMKK va engendrer d’importants effets au niveau transcriptionnel qui induiront, bien en aval, les déficits cognitifs retrouvés dans la maladie d’Alzheimer (suite à une mort cellulaire très prononcée).

32
Q

Que nécessite l’activation des récepteurs à NMDA ?

A

La liaison d’un glutamate et d’une glycine permettent d’activer ce récepteur.
Ce récepteur est un canal ionique ion-dépendant (= voltage-dépendant), permettant le passage d’ions calcium, sodium et potassium au travers de la membrane postsynaptique.
Le récepteur NMDA est composé de 5 sous-unités différentes

33
Q

Quelles molécules pourraient être utilisée pour diminuer le fonctionnement des récepteurs à NMDA ?

A

Le récepteur de type NMDA peut être modulé par différents antagonistes, incluant des antagonistes compétitifs pour les sites de liaisons de la glycine et du glutamate et/ou des antagonistes non-compétitifs qui vont bloquer le canal directement (= dans le pore formé par le regroupement des 5 sous-unités).
En raison du fait que l’activation du récepteur NMDA est dépendante de la liaison d’une glycine ET d’un glutamate, la liaison d’un antagoniste sur l’un ou l’autre de ces 2 sites empêchera l’activation du récepteur, et donc son ouverture

34
Q

Quel est le rôle de la sérotonine dans la maladie d’alzheimer/possibilité de tx ?

A

La transmission de la sérotonine se projettant du noyau du raphé rostral vers le lobe temporal est diminuée dans la maladie d’Alzheimer lorsque l’on compare avec des patients sains. Afin de compenser cette baisse de transmission de la voie sérotoninergique, il faudrait augmenter la quantité de sérotonine présente dans la fente synaptique. Pour cela, on pourrait, par exemple, utiliser des inhibiteurs spécifiques de la recapture de la sérotonine afin d’augmenter la concentration en sérotonine extracellulaire (= en inhibant sa recapture dans le compartiment présynaptique par le transporteur de la sérotonine).
Cela permettrait d’augmenter considérablement le niveau de sérotonine dans la fente synaptique et surtout, sa disponibilité pour se lier aux récepteurs postsynaptiques.

À l’heure actuelle, ces inhibiteurs ne sont pas reconnus comme étantefficaces et sains pour l’organisme dans le traitement de la maladie d’Alzheimer.