Cours 8 - Métabolisme des médicaments Flashcards
Qu’est-ce que les xénobiotiques?
Ce sont des substances organiques étrangères à l’organisme. Elles peuvent être naturelles, ou de synthèse.
Des xénobiotiques naturels sont par exemple des produits de décomposition de matière organique, dans le sol.
D’autres xénobiotiques naturels sont présentes par exemple dans les plantes, ou des animaux.
Des xénobiotiques de synthèse sont des medicaments, mais également des produits chimiques telles que les pesticides et les additifs alimentaires et cosmétiques.
Qu’est-ce qui métabolise les toxine de phase 1?
Le métabolisme de Phase-I est effectué à 70-80% par des protéines CYP (p450), qui catalysent exclusivement des réactions d’oxidation.
Expliquez la famille des cytochromes p450
Les cytochromes p450 (CYP) constituent une superfamille de 57 enzymes qui synthétisent des substances endogènes (stéroïdes, eicosanoïdes, vitamines…).
Ils ont également évolués pour métaboliser/cataboliser et ainsi détoxifier des xénobiotiques, tels que des toxines naturels végétaux (i.e. alcaloïdes) ou environnementaux.
Ces 57 enzymes sont alors en partie impliqués dans le métabolisme d’un grand nombre de médicaments. Ils jouent aussi un rôle primordial dans la protection de l’organisme contre les agressions chimiques extérieures anthropogènes (tels que des polluants, pesticides…).
*57 gènes chez l’humain sont HAUTEMENT polymorphes
Quels est le rôle des CYP?
On-t-il besoin de cofacteur?
Que métabolise-t-il?
Les CYP contrôlent des réactions d’oxydation (mono-oxygenase) – le plus souvent des hydoxylations, mais aussi déaminations, déalkylations.
Elles ont besoin d’un cofacteur, une cytochrome P450 réductase (ici: CPR)
Les CYP (p450) métabolisent alors des molécules exogènes, dont les drogues et médicaments. Elles jouent donc un rôle clé dans la pharmacocinétique* du médicament.
Puisque les CYP jouent un rôle clé dans la pharmacocinétiques, rappelez les 4 facteurs qui compose la pharmacocinétique.
ADME:
A: L’absorption
D: la distribution
M: le métabolisme
E: l’excrétion du principe actif et de ses métabolites
V ou F? Expliquez.
Les CYP (p450) influencent de façon décisive le taux de drogue (et de métabolite) dans le sang
VRAI
Les CYP (p450) influencent de façon décisive le taux de drogue (et de métabolite) dans le sang.
Ceci en revanche détermine leur biodisponibilité.
Par exemple, un composé hautement métabolisée dans le foie a souvent une pauvre biodisponibilité.
Ceci a des implications pour le dosage, et pour la voie d’administration (orale vs. i.v.)
Expliquez l’exemple du CYP1A2.
Quels sont les substrats, inhibiteurs et inducteurs?
Substrats
Par exemple: antidépresseurs (tricycliques tels que clomipramine; antipsychotiques (clozapine, haloperidol); anesthétiques (ropivacaine); beta- bloquants (propanolol), bloqueurs de canaux calciques (verapamil); anticoagulants (warfarin) , mais également: cafféine
Inhibiteurs
Ciprofloxazine (antibiotique), mais également caffeine, menthe, camomile, cumin, millepertuis
Inducteurs
Tabac, broccoli, Echinacea,
V ou F? Expliquez.
L’expression des CYP est en partie régulé par la regulation traductionnelle par le substrat.
VRAI
L’expression des CYP est en partie régulé par la regulation transcriptionnelle par le substrat.
Par exemple, Cyp1A est régulé par le récepteur AHR (aryl-hydrocarbon receptor), un member de la famille des récepteurs nucléaires.
Les substrats des CYP sont également des ligands du AHR.
Expliquez le fonctionnement des CYP.
Quel est leur “signature”?
La difficulté est de briser le lien O2, pour obtenir un seul O pour la réaction – on se débarrasse du deuxième O sous forme de H2O.
La « signature » des CYP est la présence d’un groupe d’hème de type c. C’est l’atome de fer qui sert comme groupe fonctionnel pour le transfert d’un atome d’oxygène.
La réaction catalysée la plus fréquente des CYP est alors mono-oxygénation
Donnez les 4 étapes clés du mécanisme d’action des CYP.
Étapes clés:
- Liaison d’oxygène au fer-hème réduit, et formation du hème oxygéné Fe2+-OO ou Fe3+-OO-
- Réduction de ce complexe au ferri-peroxo: Fe3+-OO2-, qui sera protoné au Fe3+-OOH-
- Deuxième protonation forme un Fe3+-OOH2 instable, suivi par la libération d’une molécule d’eau,
- Et donc formation d’un groupement ferryl-oxo qui est hautement réactif, et donne suite à la dernière réaction (différente selon la CYP)
Les CYP ne sont pas seulement impliqués dans le métabolisme des xénobiotiques, mais également dans quoi d’autre?
Les CYP ne sont pas seulement impliqués dans le métabolisme des xénobiotiques, mais également dans la synthèse de molécules qui leurs ressemblent, mais qui sont produits dans l’organisme.
Un exemple sont les hormones stéroïdiens.
Quel est la cause de l’hyperplasie congénitale des surrénales?
Mutation de la CYP21A1 (p450c21) diminuant considérablement son activité
Quelle est la physiopathologie des patients souffrant d’hyperplasie congénitale des surrénales?
- baisse d’aldostérone
- baisse de cortisol
- augmentation de testostérone
- augmentation de l’estradiol
Presque tout médicament absorbé est métabolisé par les p450. Souvent, des multiples différentes p450 participent à ce métabolisme.
Expliquez les effet possible qu’on les drogues sur le métabolisme des p450.
Presque tout médicament absorbé est métabolisé par les p450. Souvent, des multiples différentes p450 participent à ce métabolisme.
Un effet possible est la production de métabolites intermédiaires toxiques (exemple: paracétamol).
Un autre effet possible est que le médicament absorbé est en fait inactif (une prodrogue), et seulement sa transformation par les p450 produit le métabolite actif. Évidemment, ces deux effets majeurs ne sont pas exclusifs.
Le métabolisme des drogues détermine alors à la fois leur efficacité, et leur toxicité.
Expliquez le métabolisme du Paracétamol.
Trois voies détoxifient le paracétamol dans le foie:
1- La glucuronidation (env. 40%)
2- La sulfation (env. 20-40%)
3- La N-hydroxylation (env. 15%),
effectuée par deux p450.
La N-hydroxylation résulte en un intermédiaire, la N-acetyl-p- benzo-quinone imine (NAPQI). NAPQI est ensuite détoxifiée par conjugaison avec gluthathione.
L’augmentation de l’efficacité de la 3e voie induit des toxicités graves
Le mécanisme de toxicité du NAPQI semble être la déplétion en glutathione.
L’intoxication par surdosage accidentelle de paracétamol est de loin la cause principale de décès par insuffisance hépato-cellulaire aux EU. Le traitement d’urgence est par glutathione.
