Cours 11 - Métabolisme et vieillissement

Question 1

Comment est-ce que le vieillissement se lie au syndrome métabolique et à la résistance à l’insuline?

Answer 1

Un facteur important dans le viellissement est le changement dans la composition corporelle (muscle/graisse), et la redistribution de la graisse (sous-cutanée vers viscérale).

Cette augmentation de la graisse, et sa redistribution, sont associées au syndrome métabolique et la résistance à l’insuline.

Question 2

V ou F? Expliquez.

Pour mieux comprendre le vieillissement, on a eu recours à des modèles animaux.

Answer 2

Vrai !

Dans un premier temps, on a effectué des criblages pour identifier des gènes associées à la durée de vie.

Les résultats sont concentrés sur quelques voies de signalisation intracellulaire.

Souvent, les mêmes voies sont identifiées dans différents modèles.

Question 3

Parmi les vois identifiées, laquelle prend une place proéminente? Comment?

Answer 3

La voie de l’insuline.

Facteur de transcription chez la souris : FOXO et DAF-16 chez les vers = signalisation de l’insuline qui mène à la régénération de la GLUT4

Question 4

Hypothèse: L’association entre âge et homéostasie énergétique serait alors causale (et réciproque) ?

À ce moment, la prévention de ces changements devrait retarder l’apparition de maladies associées à l’âge.

Comment est-ce que cette hypothèse a été testée? Quels sont les résultats? Sur quels modèles (4) ?

Answer 4

Cette hypothèse peut être testée : par la réduction calorique (« CR »).

**La réduction calorique n’est pas à confondre avec un changement de diète: c’est exclusivement la quantité de la nourriture qui change, et non pas la composition.

Résultats:

Modèle 1. C. elegans (vers) : Mutants « eat » ont de la difficulté à manger, dû à des défaut de muscles du larynx et a augmenté la longévité

Modèle 2. M. musculus (souris):
40% réduction de nourriture. Moins de nourriture = longévité augmenté, mais les résultats diffèrent entre différentes souches de souris.

Modèle 3. Macaca fascicularis (singe) :
Au bout de 20 ans, une réduction de mortalité est visible. Ce qui est presque plus impressionnant, c’est la réduction de la morbidité. (Aucun signe n’a développé un syndrome métabolique!)

Modèle 4. H. Sapiens: 
Sustained CR pour 2 ans: 12% réduction (but visé: 25%)
- Baisse de cholesterol
- Baisse de triglycerides
- Baisse de résistance à
l’insuline 
- Baisse de pression

Question 5

Quels sont les 4 voies de régulation métabolique liés au vieillissement abordé dans ce cours?

Answer 5

1. Insuline/IGF (insulin-like growth factors) – FOXO
2. AMPK (AMP activated kinase – ne pas confondre avec cAMP!!)/mTOR
3. Sirtuins (SIRT1)

4 intégration de ces voies

Question 6

En ce qui concerne la voie Insuline/IGF (insulin-like growth factors) – FOXO, expliquez le lien entre la voie DAF-2/Insuline/IGF-1 et DAF-16/FOXO

Answer 6

Une activité réduite de la voie DAF-2/Insulin/IGF-1 accroit l’activité de DAF-16/FOXO, des facteurs de transcription pour des cibles associées à une augmentation de la durée de vie.

Question 7

Expliquez l’IGF-1.

Answer 7

IGF-1 est comme une insuline faite par le foie. Il n’est pas régulé par le glucose, mais par l’hormone de croissance (GH = « growth hormone).

Il lie des récepteurs similaires, et induit des effets/signalisations intracellulaires similaires à l’insuline

Question 8

Expliquez FOXO et ce qu’il lui arrive en absence et en présence de stimulation de l’insuline.

Answer 8

FOXO est facteur de transcription régulé négativement par l’insuline (et d’autres facteurs de croissance, IGF)

En absence de stimulation, FOXO est localisé au nucléus et stimule la transcription de gènes cibles, qui sont associées à l’arrêt du cycle cellulaire, une résistance accrue au stress, et l’apoptose (protection contre le cancer).

La stimulation par insuline/IGF mène à la phosphorylation de FOXO, ce qui entraine son export du nucléus (où il ne sera pas actif).

Question 9

En ce qui concerne la voie AMPK/mTOR, expliquez ce qui arrive à l’AMP suite à une forte dépense énergétique et sont lien avec l’AMPK.

Answer 9

La dépense énergétique mène à une augmentation de la concentration d’AMP. (L’ATP change le ratio ATP/AMP, donc pas seulement le niveau d’AMP qui est impliqué, mais le ratio aussi)

L’AMP est détecté par la sous- unité gamma de l’AMPK, et change sa conformation, ce qui mène à l’activation de l’AMPK

Question 10

Donnez les principales caractéristiques et fonctions de l’AMPK (5).

Answer 10

1. L’AMPK est un régulateur clé du métabolisme (« master switch »).
2. L’AMPK signale à l’organisme une demande aigüe d’énergie (ATP). Elle inhibe l’anabolisme (synthèse et stockage), et active des voies cataboliques (de « mobilisation des ressources »).
3. L’AMPK est elle-même régulée par l’activité physique (exercice), et par des adipokines.
4. L’AMPK régule la synthèse de GLUT4, les fonctions mitochondriales, la beta-oxidation des acides gras, mais également la prise de nourriture. (Donc possède une influence sur la faim)
5. L’AMPK inhibe mTOR, qui lui stimule la S6K. (note: AMPK inhibe aussi ACC et la HMG-CoA reductase – cf. dernier cours « statines »!)

Question 11

Expliquez la conséquence de l’augmentation pharmacologique de la concentration cytosolique d’AMP.

Answer 11

1. Biguanides (Metformine = utilisé pour le traitement du diabète) activent l’AMPK.
2. Phosphorylation de l’AMPK qui bloque mTOR.
3. mTOR est un activateur de S6K qui lui réduit l’espérance de vit!

Rapamycine (autre médicament) inhibe directement la synthèse de mTOR!

donc en bloquant cette voie, l’espérance de vit est augmenté! Mais c’est une question de dose, si trop forte dose = réduit l’espérance!

Question 12

mTOR (mammalian target of rapamycin) est régulé par quelle voie? Expliquez.

Answer 12

La voie mTOR est alors également régulée par les voies de l’insuline.
La kinase S6K est impliquées dans la résistance à l’insuline en inactivant les signaux du récepteur à l’insuline.

Question 13

En ce qui concerne la voie de Sirtuins (SIRT1), qu’est-ce que la SIR2 (SIRT1)?

Answer 13

SIR2 (SIRT1) est une protéine déacylase NAD-dépendente.

Rappel: NAD+/NADH est une coenzyme (donneur d’électron).

Question 14

Rappelez ce qu’est l’acylation des protéines

Answer 14

L’acylation est une modification post-traductionnelle de protéines, par une réaction réversible qui attache un groupement acyl (court ou long) sur un résidu lysine. Ceci modifie sa fonction, et sa demi-vie (protection contre l’ubiquitination).

Une cible bien étudiée sont des histones, mais l’acylation commence à être reconnue comme modification régulatrice tel que la phosphorylation ou l’ubiquitination.

Question 15

Quel est la cible et l’effet de SIRT1?

Important

Answer 15

SIRT1 de-acétyle FOXO et augmente par là sa residence dans le noyau (augmente son activité)

(AUGMENT ACTIVITÉ DE FOXO!)

Question 16

Comment est-ce que SIRT1 peut être ciblé?

Answer 16

1. Restriction calorique (CR)

2. SIRT1-activating compounds (STACs) = effets sur longévité

Question 17

Que peut-on dire qui les voies d’insuline, AMPK et SIRT1?

important

Answer 17

1. Les trois voies, insuline, AMPK, et SIRT1, sont interconnectés.

• FOXO est une cible de SIRT1
• L’effet antagoniste de AMPK sur mTOR a déjà été mentionné.
• De plus, mTOR serait inhibé, et AMPK activé par resveratrol (direct ou indirect).

2. AMPK et SIRT1 se régulent mutuellement

• Via déacetylation de LKB1 par SIRT1
• Via l’augmentation de NAD+ par AMPK

Voir diapo résumé

Question 18

Comment est-ce que le système pourrait être modulé de façon pharmacologique? Expliquez l’action des médicament sur les voies d’insuline, AMPK et SIRT1.

(à connaître par coeur)

Answer 18

1. Metformine active l’AMPK qui lui inhibe mTOR
2. Rapamycine inhibe mTOR
3. Resveratrol active SIRT1 qui lui augmente l’activité de FOXO