Cours 10 - Drogues et métabolisme du cancer

Question 1

En ce qui concerne la résistance à l’insuline et la dyslipidémie, comment peut-on agir avant d’en arriver à la mort des cellules beta?

Answer 1

1- En augmentant la fréquence des exercices physiques (nous verrons plus tard, pourquoi).

et

2- En diminuant l’apport en glucose et graisses saturées

Ce n’est pas toujours évident.
Il y a aussi des options médicamenteuses, par des médicaments qui imitent d’exercice, voir la restriction calorique.

Question 2

Nommez et expliquez le médicament abordé dans ce cours pour traité la résistance à l’insuline et la dyslipidémie.

Expliquez de façon générale l’activité de ce médicament au niveau du métabolisme du glucose et des lipides.

Answer 2

La metformine

La metformine est un médicament de première ligne donné aux gens insulino-résistants.

La metformine perturbe la respiration mitochondriale, et provoque un stress énergétique. (donne l’impression au corps qu’on fait de l’exercice)

Ceci augmente le ratio AMP/ATP mesuré par la cellule, et par là active l’AMPK (AMP-activated kinase)

L’AMPK va ensuite agir à différents niveaux afin de réguler le métabolisme du glucose et des lipides.

Question 3

Comment est-ce que la metformine agit au niveau du foie? Expliquez le mécanisme

Answer 3

Au niveau du foie, la metformin bloque la gluconéogénèse dans le foie via l’action de Dusp4, un régulateur de la PEP carboxykinase et de la glucose-6- phosphatase.

DONC: en activant l’AMPK on bloque la gluconéogénèse ce qui induit le mal fonctionnement du foie qui augmente la production du glucose alors qu’on est en hyperglycémie!

Question 4

Quel est le lien entre la metformine et les récepteur GLUT4?

Answer 4

Dans les cellules périphériques, la metformin aiderait à la translocation du récepteur de glucose GLUT4. Les cellules deviennent ainsi plus sensible à l’insuline.

Le mécanisme biochimique reste cependant toujours inconnu à ce jour.

Question 5

V ou F? Expliquez.

La metformine active aussi l’action de l’acétyl-CoA carboxylase (ACC)

Answer 5

FAUX: 
La metformin (inhibe) aussi l’action de l’acétyl-CoA carboxylase (ACC)

L’inhibition de l’ACC diminue la concentration de Malonyl-CoA, un composant bloquant l’entré des acides gras (FA-CoA) dans la mitochondrie. Ainsi, la metformine facilite la beta-oxidation, et aide à « bruler » des graisses. (DONC on veut BAISSER l’ACC –> c’est ce que la Metformine fait)

Question 6

V ou F? Expliquez.

La metformin inhibe l’action de la Glycerol-3-phosphate acyltransferase 1 (GPAT)

Answer 6

VRAI: La metformin inhibe l’action de la Glycerol-3-phosphate acyltransferase 1 (GPAT)

L’inhibition de la GPAT empêche le FA-CoA de s’estérifier, et ainsi la synthèse (et accumulation) de triglycérides.

Question 7

Complétez:

Outre le diabète de type II, la malbouffe peut également mener à (?)

Answer 7

Outre le diabète de type II, la malbouffe peut également mener à (l’hypercholestérolémie).

Question 8

Expliquez l’hypercholestérolémie

Answer 8

Augmentation du cholestérol sanguin qui mène à la formation :

• de la plaque athéromateuse, et participe ainsi à l’aspect cardiovasculaire du syndrome métabolique et du diabète.
• augmentation de la tension artérielle

Question 9

Expliquez le cholestérol. Donnez les principales caractéristiques et expliquer l’origine du cholestérol

Answer 9

Le cholestérol est une composante structurale essentielle des membranes cellulaires.

Des plus, il fait partie intégrante des lipoprotéines, avec lesquelles il voyage dans la circulation.

Énergétiquement, il est neutre: il n’est pas catabolisé dans l’organisme humain.

La plupart du cholestérol est synthétisé dans le foie. Outre de son rôle dans les lipoprotéines, elle est précurseur des acides biliaires (et des hormones stéroïdiennes), et ainsi impliqué dans l’absorption des graisses de la nourriture. La plupart des calculs biliaires sont des «cristaux» de cholestérol.

**Important pour exam: -énergétiquement le cholestérol est neutre (on ne la catabolise pas)
-quand on la synthétise = elle coute bcp d’énergie (bcp d’enzyme d’impliqué)
transformé en acide biliaire et secrété par la vesicule biliaire
acide biliaire = amphipathique (peut faire des émulsion) —> donc bile sert à l’émulsification des déchets
-une foie rendu dans l’intestin = émulsifie les acides gras mangé (activation de la lipase) = permet absorbation des acide gras
et ensuite on veut réabsorbé les acide biiliaires (car coute cher)

Question 10

Qu’est-ce qui arrive lorsque la concentration de cholestérol augmente dans la vésicule biliaire?

Answer 10

PRÉCIPITATION = calcul biliaire cholestérolique (devient grave au moment ou ils bloquent une qqch)

Question 11

À part du cholestérol et des métabolites secondaire (déchets) tels que la bilirubine, la bile contient des dérivés plus hydrophiles du cholestérol, les acides biliaires (présents surtout sous forme de « sels biliaires », en conjugué avec des acides aminés (glycine, taurine).

Nommez les 2 fonctions de la bile et expliquez ce que sont les acides biliaires.

Answer 11

La bile sert à i) alcaliser le contenu intestinal, et de ii) émulsifier son contenu lipidique (pour digestion par des lipases).

Les acides biliaires sont pour la plupart réabsorbés dans l’ileum (recirculation enterohépatique)

À part de cela, les acides biliaires sont des ligands de récepteur d’acides biliaires, donc des médiateurs signalétiques.

voir image diapo chemin

Question 12

V ou F? Expliquez.

Le cholestérol, en tant que composé hydrophile, est soluble dans le sang. Il est donc capable de voyager par lui même et d’atteindre les tissus nécessitant son activité.

Answer 12

FAUX : Le cholestérol, en tant que composé hydrophobe, n’est pas soluble dans le sang.

Son transport est alors assuré par ce qu’on appelle des lipoprotéines.

Question 13

Nommez et expliquez les 4 types de lipoprotéines

Answer 13

1. Le chylomicron assure le transport de l’intestin vers les tissus, en en particulier vers le foie.
2. Les LDL (« low density lipoproteins ») transportent le cholestérol vers les tissus. Ils entrent dans les cellules cibles par des récepteurs de LDL.
   Or, les lipides peuvent oxyder, ce qui mène à leur élimination par des macrophages des parois des artères, où ils forment des « athéromes ».
3. Les HDL (« high density lipoproteins ») conduisent le cholestérol vers l’élimination hépatique – on parle alors du « bon » cholestérol.
4. Le VLDL (« very low density lipoproteins ») transportent des lipides endogènes.

En général, la densité est la conséquence du taux de de lipide (> de lipide = < dense)

Question 14

V ou F?

1. Lorsque les LDLs voyagent trop longtemps dans le sang, ils s’oxydent et donc, ce sont les macrophage qui s’occupent de leur élimination.
2. Seulement 1/4 du cholestérol produit dans le sang provient de la nourriture. Le reste est produit par le foie. Ainsi, l’hypercholestérolémie ne peut pas être traité qu’avec un changement de régime alimentaire (car taux de cholestérol = double de la quantité normale)

Answer 14

Tous sont vrai

Question 15

Expliquez ce qu’est l’hypothèse lipidique (lipid hypothesis)

Answer 15

Un taux élevé de cholestérol, voire de LDL, dans le sang mènerait à la formation de la plaque athéromateuse, qui est une cause de maladies coronariennes telles que l’infarctus du myocarde.

Cette hypothèse, initialement formulée par Rudolph Virchow en 1856, a reçue beaucoup d’attention due à l’importance des maladies cardiovasculaires au niveau épidémiologique.

Les maladies cardiovasculaires seraient donc entre autres dus à un taux de cholestérol élevé.

L’hypothèse a été supporté par des données corrélationnelles. Or, le mécanisme restait longtemps (et reste encore) débattu.

Toutefois, il a été accepté majoritairement que le taux de cholestérol peut être une cause de maladies cardiovasculaires.

Question 16

Qu’est-ce que l’hypercholestérolémie familiale? Comment est-ce en lien avec l’hypothèse lipidique?

Answer 16

L’hypercholestérolémie familiale est une maladie génétique, qui mène à un taux élevé de cholestérol dans le sang, dû à une élimination réduite.

Le fait que les patients sont atteints de maladies cardiovasculaires dès un jeune âge, semble donner raison à l’hypothèse lipidique.

Question 17

D’après l’hypothèse lipidique, comment est-ce qu’on traite l’hypercholestérolémie familiale?

Quel était l’enjeu avec cette approche? Et la solution?

Answer 17

L’idée était alors de baisser le taux de cholestérol de façon médicamenteuse.

On a essayé de réduire l’activité de la dernière enzyme menant au cholestérol à l’aide de médicament, par contre cela causait une accumulation de desmostérol qui est TOXIQUE = donc cette méthode ne fonctionne pas.

Solution:
En regardant le métabolisme du cholestérol, on se rend compte que la HMG-CoA reductase est l’étape limitante de la synthèse de cholestérol.
(HMG = hydroxyméthylglutaryl-). Il existe des voies alternatives en amont, ce qui évite l’accumulation de métabolites toxiques:

Soit les Statines (médicament) Les statines baissent effectivement le taux de cholesterol et baisse le taux de maladie cardiovasculaire aussi (réduit la mortalité de toute cause de MOITIÉ)

Question 18

Expliquez l’effet des statines sur le métabolisme du cholestérol.

Answer 18

Ne baisse pas directement la synthèse du cholestérol, mais
stimule le récepteur du LDL pour augmenter et forcer la clearance (l’élimination) des LDL par les mécanismes déjà mis en place.

DONC:
L’abondance intracellulaire de sterols bloque la transcription du gene du récepteur du LDL.

En baissant le taux de steroles, la synthèse du récepteur au LDL est stimulé.

Ceci augmente la clearance du LDL

Question 19

Expliquez le mécanisme indirect des statines (2 étapes)

Answer 19

1) L’inhibition de la HMG-CoA reductase diminue le taux de mévalonate, ce qui baisse en revanche le taux des stéroles synthétisées.
2) La baisse de stéroles induit une augmentation de la synthèse du récepteur au LDL hépatique, ce qui en revanche augmente l’élimination (« clearance ») du LDL plasmatique.

**Important: Notez la similarité en function entre GLUT4 et le récepteur du LDL -> enlever le glucose/cholestérol de la circulation.

Le rôle primordial de ce récepteur a été reconnu par Brown et Goldstein dans les années 1970: L’hypercholestérolémie familiale, une maladie génétique, peut être due à une mutation du gène codant pour le récepteur du LDL.

Question 20

V ou F?

La metformine et les statines sont les seuls médicaments ciblant le métabolisme qui fonctionnent à ce jour.

Answer 20

FAUX: La metformine et les statines ne sont que deux exemples (importants) de médicaments ciblant le métabolisme.

Il y en d’autres. Par exemple les Thiazolidinediones, ou des inhibiteurs d’absorption.

Question 21

Expliquez le fonctionnement des thiazolidinediones

Answer 21

Les Thiazolidinediones
activent les récepteurs nucléaires PPAR.

Mais Les thiazolidinediones sont presque tous retirés du marché (très toxique, il y a eu plusieurs cas de mortalité)

Question 22

Nommez deux types d’inhibiteurs d’absorption abordé dans le cadre de ce cours.

Answer 22

1. inhibiteurs de lipase intestinale

2. inhibiteurs de l’alpha-glucosidase

Question 23

Expliquez le fonctionnement des inhibiteurs de lipase intestinale

Answer 23

Bloquent la lipase que le pancréas relâche dans l’intestin, et donc la conversion de triglycérides de la nourriture (qui ne passent pas la parois intestinales) en DAG et FFA.

Question 24

Expliquez le fonctionnement des inhibiteurs de l’alpha-glucosidase

Answer 24

Empêchent l’hydrolyse d’oligosaccharides, par exemple de l’amidon dans l’intestin, diminuant ainsi l’absorption du glucose.

Question 25

Qu’est-ce que les médicaments sulfonylurées?

Answer 25

Les sulfonylurées bloquent de canaux potassiques des cellules beta du pancréas. Ils induisent alors une dépolarisation de la membrane plasmique, ce qui facilite l’influx de calcium et ainsi le relargage d’insuline emmagasiné.

Question 26

Qui est Otto Heinrich Warburg?

Answer 26

Responsable de la découverte de la nature et du mode d’action des enzymes respiratoires.

Question 27

Expliquez l’hypothèse de Warburg

Answer 27

Les cellules cancéreuses délaissent la respiration au profit de la glycolyse anaerobe

Le delaissement de la respiration en presence d’oxygène s’appelle “glycolyse aerobe”

“Summarized in a few words, the prime cause of cancer is the replacement of the respiration of oxygen in normal body cells by a fermentation of sugar.” – Dr. Otto H. Warburg in Lecture

Question 28

Quel était le paradoxe de l’hypothèse de Warburg?

Answer 28

Qu’est-ce qu’il amènerait des cellules en prolifération — ayant donc une grande demande énergétique — de délaisser la respiration cellulaire?

-> donc: L’apparition d’un microenvironnement tumoral

Question 29

Expliquez l’apparition d’un microenvironnement tumoral caractérisé par une biosynthèse accrue et d’une protection des cellules tumorale contre des ROS (apoptose).

Très important pour examen

7 étapes

Answer 29

1. Il y a lors de la croissance initiale du tumeur une phase initiale de hypoxie, transitoire, avant la vascularisation de la tumeur. Elle sélectionnerait toutefois pour une utilisation efficace de la glycolyse.
2. Les zones mal irriguées auront moins d’O2 et un pH plus bas que les zones bien irriguées.
3. Dans les zones mal irriguées, les cellules n’ayant pas une glycolyse accrue meurent (sélection négative)
4. La dégradation de HIF est bloquée par le manque d’O2. (HIF = hypoxia inducible factor)
5. HIF promeut l’angiogenèse et la prolifération cellulaire.
6. HIF, Akt et myc – souvent augmentés dans des cellules cancéreuses - provoquent une augmentation considérable de la glycolyse en augmentant la transcription des enzymes de la glycolyse, tout en bloquant partiellement l’action de la pyruvate déshydrogénase (lien entre glycolyse et cycle de Krebs).En revanche, ils augmentent la biosynthèse des nucléotides, lipides et acides aminées.
7. Les ROS (reactive oxygene species) produits lors de la respiration cellulaire pourraient finir par provoquer l’apoptose de la cellule.
   S’il n’y a pas de respiration cellulaire, la cellule ne produit pas de ROS.

Question 30

Quel est le “handicap” des cellules cancéreuses?

Answer 30

Pour maintenir un rythme de prolifération accéléré, les cellules cancéreuses ont une demande énergétique élevée, mais une capacité à produire de l’énergie relativement limitée.

Elles restent donc très dépendants d’un apport important en glucose.

Question 31

Comment est-ce que l’hypothèse de Warburg est utilisé au service du diagnotstic du cancer?

Answer 31

Le 18FDG-PET scan:

Le cancer utilisant uniquement le glucose comme source énergétique, et de façon très efficace, il est possible de suivre le glucose dans le corps afin de visualiser tumeur et métastatses.

Question 32

V ou F?

1. Une piste intéressante est explorée pour empêché la prolifération des cellules cancéreuses, soit celle de freiner la glycolyse. En effet, les recherches montrent que le dichloroacétate (DCA), un inhibiteur de la pyruvate déshydrogénase kinase (PDK), réactive la respiration cellulaire et l’apoptose.
2. Il a été montré qu’une diète riche en corps cétonique (KD) pouvait augmenter la survie d’un modèle murin de cancer.

Answer 32

Tous sont vrais