Cours 7 - Maladies Métaboliques

Question 1

Donnez la définition de la maladie métabolique

Answer 1

La maladie métabolique est un trouble médical affectant le bon fonctionnement d’une ou de plusieurs voies métaboliques

Question 2

Quels sont les 2 types de maladies métaboliques?

Answer 2

Génétiques et acquises

Question 3

Donnez la définition des maladies métaboliques génétiques

Answer 3

Elles résultent le plus souvent d’une mutation affectant l’efficacité d’une protéine dans une ou plusieurs voie(s) métabolique(s)

Question 4

Quels sont les 3 impact de la mutation chez les maladies métaboliques génétiques?

Answer 4

Impact de la mutation:

1. Carence du produit généré par la ou les voie(s) touchée(s)
2. Accumulation d’un produit intermédiaire potentiellement toxiques ou
3. Accumulation d’un métabolite toxique provenant d’une voie alternative

Question 5

Nommez les 6 approches thérapeutiques pour les maladies métaboliques génétiques?

Answer 5

1: enzymothérapie
2: régime ou inhibiteurs de synthèse 3: substitution
4: shunt
5: transplantation d’organe
6: thérapie génique

Question 6

V ou F?

a– Plus de 1000 maladies identifiées

b– Environs 80% des maladies génétiques connues

c– Fréquence: environs 1/1500 naissances vivantes

d–Autosomiques récessives: 30%

e– Début à l’âge adulte: 20%

f– Touchent souvent le système nerveux

Answer 6

a - vrai

b– faux : Environs (30%) des maladies génétiques connues

c– vrai

d– faux Autosomiques récessives: (80%)

e– vrai

f– vrai

Question 7

V ou F? Expliquez

Les maladies métaboliques génétiques sont les plus souvent vues en pédiatrie?

En quoi consiste le traitement?

Answer 7

VRAI.
symptomes commencent avant la naissance, a la naissance ou pendant l’enfance
—> la majorité ne se rendent pas à l’âge adulte

Raisons:
La survie limitée des patients.

Le traitement consiste le plus souvent en une thérapie de compensation, voire de détoxification
(maladie récessive = pas vrm d’historique familiale. bcp de maladie = ont ne connait pas la cause maladie dominante, on le sais! )

Question 8

Nommez les 4 catégories majeures de maladies métaboliques génétiques

Answer 8

1-Métabolisme des glucides (par exemple: les glycogénoses,
Déficience en glucose-6-phosphatase)

2-Métabolisme des acides aminées (par exemple: la Phénylcétonurie, Déficience de la phénylalanine hydroxylase)

3-Métabolisme des Lipides
(par exemple: Hypercholestérolémie familiale, Mutation des récepteurs à LDL)

4-Maladies lysosomales (par exemple: Cystinose,
Mutation de la cystinosine)

Question 9

Existe-t-il d’autres catégories de maladie métaboliques génétiques?

Answer 9

OUI

• Maladies mitochondriales (par exemple : Syndrome de Kearns-Sayre)
• Métabolisme de la porphyrine (par exemple : Porphyrie aiguë intermittente)
• Métabolisme des purines/pyrimidines (par exemple : Syndrome de Lesch-Nyhan)
• Métabolisme des stéroïdes (par exemple : Hyperplasie congénitale des surrénales)

Question 10

Nommez les 4 maladies métaboliques abordé dans ce cours (et 1 au prochain cours). Sont-ils des maladies métaboliques génétiques ou acquises?

Answer 10

Maladies métaboliques GÉNÉTIQUES:

• La Phénylcétonurie
• La Cystinose néphropathique infantile
• La Porphyrie
• L’hyperplasie congénitale des surrénales (lors du prochain cours)

Question 11

Chez l’homme, quels sont les 8 acides aminés essentiels?

Quels sont les 2 acides aminées semi-essentiels (mais essentiels chez les nourrissons. On les trouve dans le lait maternel)

Answer 11

ESSENTIELS:

1. Méthionine
2. Leucine
3. Valine
4. Lysine
5. Isoleucine
6. Phénylalanine
7. Tryptophane
8. Thréonine

SEMI-ESSENTIELS:

1. Histidine
2. Arginine

TRUC:
Mets le dans la valise, il fait trop d’histoires d’argent.
Met-Leu-Val-Lys-Ile-Phe-Trp-His-Thr-Arg

Question 12

Quelle est la cause et les conséquences de la phénylcétonurie?

Answer 12

CAUSE: Déficience en phénylalanine hydroxylase (PAH) causant une hyperphénylalaninémie

CONSÉQUENCES:
- Elle entraine un développement perturbé, résultant en un retard mental.

-Odeur typique de l’urine et de la sueur des enfants atteints à cause de la présence de phénylpyruvates/phénylacétate (métabolites alternatifs de la phénylalanine)

Question 13

Qu’est-ce qui arrive au niveau de la production d’acides aminées essentielles dans la phénylcétonurie?

Answer 13

RAPPEL CAUSE: Déficience en phénylalanine hydroxylase (PAH) causant une hyperphénylalaninémie

La phénylalanine (Phe) et la tyrosine (Tyr) sont deux acides aminés.

Tyr est habituellement synthétisée à partir de Phe sous l’action de la PAH.

Ainsi seule la phénlylalanine est considérée comme un acide aminé essentiel, c’est-à-dire que l’homme doit se le procurer dans son alimentation.

Les manifestations cliniques de la phénylcétonurie sont causées principalement par l’accumulation de Phe, mais également par la diminution de Tyr en circulation.

DONC, il n’y a AUCUNE production de Tyrosine : il faut supplémenté les patients avec de la tyrosine. Car elle n’est pas normalement essentiel, mais pour eux OUI.

Question 14

Quel est le cofacteur de la PAH? Qu’est-ce qui se passe avec ce cofacteur lorsqu’une personne est atteinte de phénylcétonurie?

Answer 14

Cofacteur: tetrahydrobioptérine (BH4)

La PAH (phénylalanine hydroxylase) permet de transformer dans le foie l’excès de phénylalanine en tyrosine. 
Chez les individus phénylcétonuriques, le gène responsable de la PAH est défectueux.

Il existe une variante plus rare (1% des cas), dans laquelle la PAH est normale, mais où son cofacteur, la tetrahydrobioptérine (BH4) n’est pas synthétisé par le patient.

Chez les phénylcétonuriques, la transformation de la phénylalanine ne peut se produire et la phénylalanine s’accumule alors dans le sang.

Les différentes mutation de la PAH associé avec les phénylcetonuries causées par la tetrahydrobiopterine indique les différents degré de sévérité de la maladie

Question 15

Que peut-on dire que la neurotoxicité en lien avec la phénylcétonurie?

Answer 15

Le mécanisme neurotoxique de la phénylcétonurie n’est pas bien caractérisé. On pense que l’accumulation de la phénylalanine elle- même ait un effet neurotoxique. De plus, les métabolites alternatifs de la phénylalanine – en particulier le phénylpyruvate et le phénylacétate et leurs métabolites pourraient être également toxiques.

Il se pourrait que la déficience en tyrosine y joue un rôle, mais ceci ne serait pas traitable avec une alimentation pauvre en phénylalanine.

Question 16

Donnez les 5 manifestations cliniques (symptômes) de la phénylcétonurie

Answer 16

1• Retard de croissance

2• Retard mentale de modéré à sévère

3• Convulsions

4• Hypopigmentation (teint, yeux, cheveux pâle = signe que la production de mélanine est affecté. Conséquence d’une carence en tyrosine = taux bas de mélanine)

5• Eczema

Question 17

V ou F?

Les métabolites, tels que la phénylacétate, ne sont pas facilement détectables dans le sang.

Answer 17

FAUX

Les métabolites, tels que la phénylacétate, sont facilement détectables dans le sang.

Question 18

Lors d’un diagnostic positif de phénylcétonurie, qu’est-ce qui est prescrit?

Answer 18

Lors du diagnostic positif, une restriction alimentaire est prescrite. Il faut cependant supplémenter les acides aminées essentielles.

Question 19

Quelle est la cause de la cystinose?

Answer 19

La cystinose est une maladie métabolique caractérisée par l’accumulation anormale de la cystine dans plusieurs organes tels que les reins, les yeux, les muscles, le pancréas et le cerveau. Les différents organes sont atteints à des âges différents.

*Rappel: cystine = dimère de cystéines relié avec un pont disulfure

Question 20

Pourquoi est-ce que les reins sont les principaux organes touchées par la cystinose? Quel est la conséquences de l’accumulation de cystine dans cet organe

Answer 20

La forme urinaire est due à un défaut d’excrétion de la cystine - molécule composée de deux cystéines - par le lysosome. Ce déficit est secondaire à l’altération du gène CTNS. Ce gène code une protéine, la cystinosine, qui est un transporteur permettant l’excrétion de la cystine en dehors du lysozome vers le cytoplasme intra-cellulaire. L’accumulation de la cystine dans le lysosome induit la formation de cristaux qui vont léser les cellules.

*Rappel: Pont disulfures se forment dans le milieu extracellulaire. Dans cytosol = PAS de formation de pont disulfure

Question 21

Quel médicament est prescrit pour le traitement de la cystinose?

Answer 21

Sous le nom de marque de Cystagon, la cystéamine est utilisée pour le traitement de la cystinose. La cystéamine coupe le pont disulphure entre les deux cystéines formant la cystine (réaction de réduction de cystine).

Le médicament doit être pris tous les 6 heures, pour la vie.

La maladie est facilement contrôlable

Question 22

Quels sont les symptômes des porphyries?

Answer 22

Les symptômes des porphyries sont multiples, mais incluent surtout la douleurs intense neuropathique, la dépression, des accès de « folie » (épilepsie, confusion, psychoses) et la sensibilité de la peau à la lumière.

• Intolérance à l’ail
• Sensibilité à la lumière
• Troubles neuropsychiatriques possibles
• Anémie (hémolytique) ils sont très blanc
• Potentiellement hyperpilosité et malformations des dents

Question 23

Qu’est-ce qui cause la porphyrie?

Answer 23

La porphyrie est causée par la diminution de l’activité d’une des ces 6 enzymes de la biosynthèse de l’hème (donc pas de production d’hème!)

S’en suit l’accumulation d’un dérivé de porphyrine, un précurseur de l’hème

voie métabolique est dans les mitochondries!

Question 24

Quelle est la forme la plus fréquente de porphyrie? Expliquez

Answer 24

Les porphyries sont un groupe de maladies affectant le métabolisme du hème.

La porphyrie intermittente aiguë (AIP = « acute intermittent porphyria) en est la plus fréquente. Dans la AIP le gène de la hydroxymethylbilane synthase (HMBS, aussi connue comme PBGD = porphobilinogene deaminase) est affectée. La plupart des mutations sont uniques au patient.

p450 (protéine à hème aussi) synthèse = à la demande (si on en a besoin, on le synthétise) DONC, synthèse de l’hème = extrêmement contrôlées (à la demande)

Le mécanisme de la pathogénèse n’est pas bien connue, mais implique des métaboliques toxiques (neurotoxiques) de la porphyrine.

Question 25

Expliquez pourquoi les patients atteint de porphyries sont sensibles à la lumière.

Answer 25

*Dommages oxydatif due à la porphobilinogène par la lumière!

Les porphyrines sont des molécules photosensibles et réagissent à une longueur d’onde d’environ 400nm.

Lorsqu’exposées à la lumière, elles deviennent “excitées” et réagissent avec l’O2 pour former de des radicaux d’oxygènes.

Ces radicaux endommagent ensuite différents organelles de la cellule (dont les lysosomes). Les lysosomes endommagés libèrent leurs enzymes de dégradation, causant des lésions à la peau.

Question 26

Comment traite-t-on les crises liées au diagnostic de porphyrie?

Answer 26

La maladie se déclare par «crises», qui sont traités en particulier par des inhibiteurs du métabolisme en amont, tels que des inhibiteurs de ALAS, pour bloquer la synthèse des précurseurs toxiques.

À noter, toute variation du métabolisme de l’hème – par exemple par la nourriture ou des drogues/médicaments – peut déclencher des crises de porphyrie (la maladie est donc génétique ET environnementale).

Question 27

Expliquez l’aspect de porphyrie acquise (déclenchement de crises)

Answer 27

Le métabolisme du hème est particulièrement stimulé par l’ingestion de substrats d’enzymes appelées les CYP (ou p450), qui contiennent un groupe d’hème. Les CYP métabolisent entre autres une grande variété de médicaments - on les reverra au prochain cours.

Des crises de porphyrie peuvent alors être déclenchés par des médicaments, ce qui complique considérablement le traitement des symptômes (comme la douleur).

DONC, s’ils ont des douleurs, il ne faut PAS donné d’antidouleurs! car ils sont métabolisé par les p450 et augmente donc la synthèse de l’hème (ce qui n’Est pas bon pour eux!)

Question 28

Donnez la définition des maladies métaboliques acquises

Answer 28

Elles résultent d’un facteur environnemental* affectant l’efficacité d’une protéine dans une ou plusieurs voie(s) métabolique(s)

*Alimentations (carences), médicaments, drogues, etc.

Question 29

Quels sont les 2 exemples de maladies métaboliques acquises dans le cadre de ce cours?

Answer 29

1– L’hypothyroïdie

2– La goutte

Question 30

Quelles sont les 2 causes de l’hypothyroïdie?

Answer 30

Les causes:

• Carence en iode (par exemple régionale: les Alpes)
  Sel de mer = NaCl = source d’Iode
  Sel dans les alpes = ne contient PAS d’iode
• dommages de la thyroïde (radio-activité, auto-immunes, médicamenteux, etc.)

Question 31

Donnez 12 manifestations cliniques chez les patients souffrant d’hypothyroïdies.

Answer 31

Découlent d’un ralentissement métabolique général:

1-Fatigue constante
2-Difficulté de concentration/de réaction
3-Troubles de la mémoire
4-Frilosité
5-Prise de poids malgré un appétit diminué/stable
6-Diminution de la pilosité avec perte de cheveux ou cheveux devenant cassants
7-Éclaircissement des sourcils
8-Sécheresse cutanée ou épaississement cutané
9-Pâleur
10-Crampes musculaires,
11-Fourmillement ou engourdissement des extrémités
12-Crises atypiques d’anxiété tant qu’il n’y a pas de traitement en cours

L’examen clinique cherche à observer une augmentation de la taille de la thyroïde qui peut être importante (goitre) et un ralentissement de la fréquence cardiaque.

Question 32

Expliquez le rôles des hormones thyroïdiennes en général et dans le métabolisme lipidique ainsi que des carbohydrates

Answer 32

Les hormones thyroïdiennes stimulent le débit basal métabolique. Ceci implique la production de la chaleur, la consommation d’oxygène et l’hydrolyse d’ATP.

Dans le métabolisme lipidique, les hormones thyroïdiennes stimulent la mobilisation de la graisse, et donc la concentration plasmatique de triglycérides et de cholestérol.

Dans le métabolisme de carbohydrates, les hormones thyroïdiennes stimulent entre autres l’entrée insuline-dépendante du glucose dans les cellules, la gluconéogenèse, et la glycogénolyse.

Le mécanisme est un mécanisme transcriptionnel, le récepteur des hormones thyroïdiennes étant un régulateur transcriptionnel. Ces cibles ne sont pas connus de façon exhaustive.

Question 33

V ou F?
Le récepteur des hormones thyroïdiennes est un récepteur nucléaire, qui agit en tant que régulateur transcriptionnel des ces cibles

Answer 33

VRAI

Question 34

Quel est la cause de la goutte?

Answer 34

• Conséquence possible de l’hyperuricémie
  (taux d’acide urique élevé dans le sang, qui peut former des cristaux)
• l’acide urique est un catabolite formé lors de la dégradation des purines

Question 35

Expliquez la cristallisation de l’acide urique chez dans le métabolisme des patients souffrant de goutte

Answer 35

La goutte est due à une cristallisation d’acide urique.

D’une part, l’acide urique est le déchet formé par la dégradation des purines. En temps normal, elles sont synthétisées dans un cycle long qui conduit à la synthèse d’adénine ou de guanine, composants de l’ADN.

Ces derniers pourront être dégradés plus tard en xanthine, puis, grâce à la xanthine oxydase, en acide urique, que le rein élimine dans les urines.

Comme la synthèse d’acide inosinique dépasse largement les besoins de l’organisme, il existe aussi un cycle court où cette molécule est directement dégradée en xanthine. La goutte peut provenir d’un emballement du cycle court qui aboutit à un excès d’acide urique dans le sang.

Question 36

V ou F? Expliquez.

L’acide urique est une molécule quasiment insoluble dans l’eau.

Answer 36

VRAI.
Elle est le produit de dégradation et d’excrétion des purines chez l’homme et les primates supérieurs, qui ne possèdent plus l’enzyme conduisant à l‘allantoïne présente chez la plupart des autres mammifères.

Question 37

Expliquez la réaction de l’inflammation chez les patients atteints de goutte.

Answer 37

1. Hyperuricémie 2. Cristallisation de l’urate monosodique -> 3. croissance des cristaux (on peut revenir à 1 et refaire la boucle) –> 4. formation de dépot dans les articulations –> 5. Inflammation

Pieds = articulation de temparture la plus basse (basse température = cristallisation) donc destruction du cartilage, activation du système immunitaire et INFLAMMATION!

Question 38

Expliquez l’action du gène de l’urate oxidase chez l’homme et chez les oiseaux

Answer 38

Les humains possèdent le gène de l’urate oxidase, mais il est non- fonctionnel.

Ceci est le résultat d’une mutation, et certains chercheurs spécule que cette mutation conférerait un avantage de sélection. Effectivement, l’acide urique dans le sang possède une activité anti-oxidante puissante. Il a donc été proposé que cette protection additionnelle contre les dommages oxydatifs liés à l’âge, et ainsi favorisé la longévité.

Cependant, cette hypothèse reste disputée.

Chez les oiseaux, qui n’expriment pas d’urate oxidase non plus, l’acide urique est éliminée par les fèces, et non par le rein. fèces = blanc = précipité urique.

Question 39

Quelle est la thérapie suggéré contre la goutte?

Answer 39

La thérapie contre la goutte consiste en un régime plus pauvre en purines.

Élevé en purines:
Cœur
Hareng
Moules
Levure (bière!) Sardines Tripes (riz et rognons)
Mais aussi certains produits Laitiers et légumes

Question 40

Quelles sont les deux solutions médicamenteux contre la goutte?

Answer 40

1) L’inhibition de la synthèse de l’acide urique en inhibant la xanthine oxidase (augmente la taux de xanthine et diminue le taux d’acide urique)

2) Le remplacement de l’enzyme manquant, par une enzyme recombinante (Fasturtec), pour faciliter l’élimination du métabolite toxique par un shunt
(acide urique en allantoïne).