Cours 7 - Parkinson et vieillissement des cellules ✓ Flashcards
Dans le parkinson, les formes idiopathiques apparaissent vers quel âge?
65 ans
V ou F. Il n’existe pas de formes familiales de parkinson dues à des mutations génétiques.
F, ça existe, mais la majorité sont idiopathiques
V ou F. Le parkinson débute par des troubles non-moteurs
V
Quels sont les 4 facteurs de risque dans le parkinson? Lesquels sont le plus important?
+ important : âge avancé
- 2e facteur + important : sexe masculin
- variants génétiques
- expositions aux facteurs environnementaux (pesticides, métaux lourds)
Symptômes moteurs du parkinson (4). Lesquels sont toujours présents?
toujours présents :
- Lenteur des mouvements
- Rigidité
pas toujours présents :
- Instabilité posturale
- Tremblements
Symptômes non-moteurs du parkinson (4).
- Troubles du sommeil
- Constipation
- Hypotension orthostatique (baisse de tension)
- Perte de l’odorat
Problèmes cognitifs et psychiatriques du parkinson (6)
- Hallucinations
- Anxiété
- Dépression
- Apathie
- Troubles cognitifs légers
- Démence
2 traitements utilisés pour le parkinson
- levodopa
- stimulation cérébrale profonde
Comment fonctionne le traitement à la levodopa pour le parkinson et quels sont 2 effets secondaires?
- fonctionnement : pour pallier au manque de dopamine (la levodopa est un précurseur de la dopamine)
- effets secondaires (2) : Développement de mouvements involontaires (dyskinésies) et de complications psychiatriques
Le traitement par stimulation cérébrale profonde pour le parkinson fonctionne comment et quelle région est ciblée?
stimulation électrique dans le noyau sous-thalamique qui permet de l’activer pour avoir une inhibition des mouvements en fin de compte
Signes avant-coureurs du parkinson (3)
- Problèmes de sommeil
- Diminution du sens de l’odorat
- Dépression
V ou F. Il est possible à ce jour de diagnostiquer le Parkinson avant l’apparence des symptômes moteurs
F
V ou F. Au moment où les signes avant-coureurs du parkinson sont présents, la maladie est déjà à un stade très avancé, avec 60-70% des neurones dégénérés dans la substance noire.
V
Quelles sont les 2 causes/formes du parkinson et quel pourcentage les formes représentent?
- 10-15% dû à une mutation dans un des gènes PARK (formes familiales)
- 85-90% de cause inconnue (formes idiopathiques) : présentation clinique très hétérogène
Nommer 3 gènes associés au parkinson quand ils ont une mutation dedans.
- Parkin (dégradation des protéines et fonction mitochondriale)
- PINK-1 (kinase mitochondriale)
- DJ-1 (métabolisme mitochondrial)
De quoi ont l’air le striatum et la substance noire dans le parkinson (neurpathologie)?
- présence de corps de Lewy : agrégation de l’alpha-synucléine
- dégénération des neurones dopaminergiques de la substance noire pars compacta (la substance noire n’est alors plus « noire », car les neurones lui donnant sa couleur caractéristique dégénèrent)
Quel est le neurotransmetteur le plus affecté dans le parkinson? Comment se fait la progression de la maladie?
- dopamine
- ça commence unilatéral, puis ça devient bilatéral ensuite
Dans les formes familiales de parkinson, quelles seraient les causes cellulaires de la mort des neurones? (5) (pathophysiologie)
- Stress oxydant (ROS)
- production de radicaux libre, H2O2, OH+, Fe3+,
neuromélanine
- production de radicaux libre, H2O2, OH+, Fe3+,
- Dysfonction mitochondriale
- Inhibition du complexe I de la chaine respiratoire
- Dégradation des protéines et organelles
- accumulation de protéines anormales
- Inflammation
- Agrégation d’a-synucléine
- Oligomères, corps de Lewy
L’agrégation de l’alpha-synucléine cause quoi comme problèmes dans la cellule? (6)
- Stress oxydant
- Problèmes de transport axonal
- Séquestration des protéines
- Dysfonctions mitochondriales
- Dysfonctions synaptiques
- Inhibition du système ubiquitin/protéasome
V ou F. L’alpha-synucléine est une protéine normalement présente à la synapse du côté axonal. Quel est la conséquence dans le parkinson?
V, l’alpha-synucléine est normalement présente à la synapse
- dans le parkinson, la protéine forme des agrégats dans le corps cellulaire et les dendrites, donc elle n’est plus présente à synapse, il y a donc dégradation de la synapse
Comment l’alpha-synucléine se propage du corps vers le cerveau?
- Accumulation graduelle de la forme anormalement repliée de la protéine dans les intestins (constipation)
- Remontée de la protéine par le nerf vague par transport rétrograde
- Entrée dans le cerveau et propagation graduelle jusqu’à la substance noire
- le mécanisme est semblable à une maladie à prion, donc la protéine est transportée par transport rétrograde de cellules en cellules jusqu’au cerveau, en partant des intestins
Pourquoi les signes avant-coureurs du parkinson sont des symptômes non-moteurs? Pourquoi ces symptômes précis?
à cause de l’hypothèse « body-first », donc l’alpha-synucléine et d’autres toxines se trouvent dans le corps, entre autres les intestins, et donc affectent le corps avant le cerveau
- l’alpha-synucléine est ensuite transportée au cerveau par transport rétrograde pour affecter le cerveau
V ou F. Les cas précoces du parkinson présentent souvent des phénotypes et une progression de la maladie différente des cas tardifs. À quel âge correspond un cas précoce et un cas plus tardif?
V
- cas précoce : 45-50 ans
- cas tardif : 70 ans et plus
V ou F. La variable du vieillissement est toujours incluse dans les études pré-cliniques
F
Quelles sont les 4 différences dans le parkinson entre une personne âgée et une personne plus jeune? (prendre l’exemple de la personne âgée)
- progression des symptômes moteurs plus rapide chez les patients plus âgés
- Les patients plus âgés répondent habituellement moins bien à la thérapie de Lévodopa
- Plus d’instabilité posturale chez les patients âgés
- Plus de problèmes cognitifs et démences chez les patients âgés
Pourquoi le vieillissement normal ne peut pas expliquer à lui seul la dégénérescence des neurones dopaminergiques de la substance noire? Quelle est donc l’hypothèse actuelle?
- parce que le vieillissement normal induit une perte des neurones neurones dopaminergiques de la substance noire d’environ 7% par décennie
- mais les déficits moteurs associés à la maladie de Parkinson sont détectables après une perte d’environ 70% des neurones dopaminergiques de la substance noire
-> L’hypothèse actuelle est que la maladie de Parkinson représente une forme de vieillissement accéléré
Évidences pour (2) et contre (1) que le Parkinson est une forme de vieillissement accéléré.
Évidences pour:
* des corps de Lewy peuvent être retrouvés dans le cerveau d’individus âgés sans Parkinson : phase présymptomatique?
* La distribution spatiale de la perte des neurones dopaminergiques dans la substance noire est similaire dans le vieillissement normal et le Parkinson
Évidences contre:
* Nous n’avons pas encore identifié de facteurs causant cette accélération
Pourquoi les neurones sont particulièrement vulnérables aux effets du vieillissement?
parce qu’ils sont post-mitotiques
Quel est l’effet de la neuromélanine dans les neurones jeunes et vieux?
-> jeune : diminution du stress oxydatif (neuroprotection)
-> vieux :
- accumulation causant de la neurodégénération
- sécrétion hors de la cellule, ce qui active les microglies et cause de l’inflammation
Quel est l’effet du vieillissement sur les mitochondries? (2)
- augmentation du stress oxydatif (diminution des enzymes antioxydantes)
- panne bioénergétique (diminution de production d’ATP)
Évidences du lien entre l’inflammation et le Parkinson (7)
- on retrouve des marqueurs inflammatoires altérés dans les selles chez un patient Parkinson
- certains loci associés au Parkinson sont impliqués dans les fonctions immunitaires
- en imagerie cérébrale chez un patient Parkinson, l’activation de la microglie est très élevée en présence d’un activateur
- plus de risques de développer le Parkinson pour les gens qui ont déjà une maladie autoimmune
- moins de risques de développer le Parkinson pour les gens qui prennent certains anti-inflammatoires
- il y a une réponse humorale altérée chez les gens Parkinson
- il y a une réponse des cellules immunitaires altérée chez les gens Parkinson
5 signes du vieillissement cellulaire (important)
- érosion des télomères
- mitochondries endommagées
- « vieux » transcriptome (beaucoup plus de transcription de gènes d’apoptose et de sénescence dans un neurone vieux qu’une neurone jeune)
- plus de cassures d’ADN
- l’épigénome est différent dans un neurone vieux, donc un « vieil » épigénome
Quels sont les 3 facteurs outre le vieillissement qui influencent le développement du Parkinson?
- facteurs inconnus
- exposition à des facteurs environnementaux
- prédispositions génétiques
Que veut dire une cellule souche pluripotente induite?
- pluripotent : potentiel de différenciation en plusieurs types cellulaires
- induit : état cellulaire forcé, donc on force la cellule à rester dans un état de pluripotence
Que veut dire iPSC? Quel est leur désavantage quand on les utilise pour étudier le vieillissement?
- iPSC : induced ploripotent stem cells
- leur bémol, c’est que les signes cellulaires de l’âge disparaissent et la cellule rajeunit, donc la plupart des signes du vieillissements sont absents dans la cellule
La mutation dans la Progéria cause quoi?
1 - Les mutations dans le gène LMNA génère un transcrit plus court : la progérine
2 - La progérine s’accumule dans la membrane nucléaire, empêchant le fonctionnement normal d’échafaud de la lamin A
Quels sont les effets au niveau cellulaire de la Progéria? (6) Quel est l’effet général sur les cellules?
ça interfère dans :
- l’organisation de la chromatine
- la formation de l’hétérochromatine
- la réponse aux dommages liés à l’ADN
- Le cycle cellulaire
- la transcription des gènes
- le maintien de l’intégrité des télomères
-> les cellules vieillissent plus vite
Quel est le potentiel des neurones dérivés de patients pour les applications biomédicales avec l’approche des cellules pluripotentes induites? (4)
- Modélisation des maladies
- Développement pharmaceutique
- Médecine de précision
- médecine régénérative
Quelle est la différence entre les iPSC (induced pluripotent stem cells) et les iN (induced neurons)?
iPSC : sont convertis en cellules souches, puis deviennent des neurones à cause de leur développement, ne conservent pas les marqueurs du vieillissement
iN : des fibroblastes déjà vieux sont directement convertis en neurones, donc conservent les marqueurs du vieillissement
Quels sont les modèles de neurones in vitro pour étudier le vieillissement? (3)
- neurones primaires de souris
- neurones dérivés d’iPSC
- neurones induits (iN)
Avantages (2) et désavantages (4) des neurones primaires de souris pour étudier les maladies et le vieillissement.
-> avantages :
- faciles à obtenir
- peuvent exhiber des phénotypes pathologiques associés aux maladies
-> désavantages :
- différences génétiques et neuro-développementales inter-espèces (ce qu’on trouve chez la souris n’est pas nécessairement ce qui se passe chez l’humain)
- courte durée de vie
- phénotypes pathologiques sont un reflet du modèle
- modèles souvent non disponible pour les maladies rares
Avantages (4) et désavantages (3) des neurones dérivés d’iPSC pour étudier les maladies et le vieillissement.
-> avantages :
- provient de patients
- permet d’obtenir des systèmes multi-cellulaires incluant des organoïdes cérébraux (genre de mini-cerveau)
- permet la correction génétique facilement
- neurones embryonnaires sont utiles pour l’étude des maladies du développement
-> désavantages :
- signature de l’âge majoritairement non présente
- risque de biais clonal
- fastidieux et requière beaucoup de ressources
Avantages (5) et désavantages (3) des neurones induits (iN) pour étudier les maladies et le vieillissement.
-> avantages :
- provient de patients
- maintien de la signature associés à l’âge
- plusieurs sous-types neuronaux peuvent être générés
- pas de biais clonal
- moins fastidieux et nécessite moins de ressources
-> désavantages :
- efficacité de conversion plus faible
- haute variabilité entre les expériences de programmation
- mécanismes de conversion peu connus
