Cours 4 - Homéostasie des protéines et vieillissement Flashcards
V ou F. Le vieillissement cellulaire est le résultat de l’accumulation intracellulaire des protéines endommagées.
V
Selon la thermodynamique, pourquoi le corps humain se dirige nécessairement vers l’entropie en vieillissant?
parce que l’énergie d’un système passe spontanément de formes potentielles à des formes cinétiques (frottement, chaleur) et ce changement est irréversible -> c’est la notion d’entropie
- Les processus biologiques utilisent des molécules qui
requièrent de l’énergie pour être générées. Ces
réactions moléculaires libèrent de l’énergie.
- La quantité d’énergie disponible diminue après
chaque réaction (ou l’âge) et le système se dirige vers
l’entropie
Fidélité moléculaire? Qu’est-ce que ça demande de façon constante?
La reproduction exacte et l’entretien constant de la
structure d’une molécule pour assurer sa fonction.
- demande de l’énergie de façon constante
Quel est l’impact de la perte de fidélité moléculaire pendant le vieillissement?
- il y a dénaturation des protéines qui ne peuvent revenir à leur état normal
- donc protéines mal repliées avec dysfonctions
Quelles sont les modifications post-traductionnelle des protéines les plus fréquentes?
glycosylation et phosphorylation.
Mais il en existe plus de 200 de connues
Quels sont les systèmes assurant la fidélité des protéines? (4)
- protéines chaperons
- protéasome
- réponse aux protéines mal repliées (UPR)
- autophagie
Quel est le rôle et comment fonctionnent les protéines chaperons?
- Assistent à la maturation (repliement) correcte des protéines.
- évite la formation d’agrégats.
- se fait par des domaines hydrophobes à la surface des chaperons
La plupart des protéines chaperons sont de type…
HSP (heat shock proteins)
- protéines exprimées en réponse à des variations de température ou autre stress (ex. stress ocydatif)
Comment fonctionne le chaperon Hsp70?
- reconnait acides aminés hydrophobe à la surface d’une protéine (normalement les a.a. hydrophobes sont à l’intérieur, donc signe d’un mauvais repliement)
- à l’aide de Hsp40, Hsp70 lie l’ATP et l’hydrolyse en ADP. L’énergie permet les changements conformationnels pour revenir à une forme de protéine normale.
- dissociation de Hsp40, puis libération ADP et dissociation Hsp70
->Le cycle peut recommencer si il y a encore des changements à faire. Mais si le mauvais repliement est trop grand la protéine va plutôt être dégradée.
Donnez les caractéristiques de Hsp60
Complexe à haut poids moléculaire composé de 2 complexes :
- composé du complexe GroEL (14 sous-unités en double anneau avec une zone hydrophobe au niveau de l’ouverture)
- GroES : un seul anneau de 7 sous-unités qui forme un couvercle sur GroEL en présence d’ATP
Comment Hsp60 aide à bien replier les protéines?
1 - Une protéine initialement mal repliée est capturée par les chaperons Hsp60 par des interactions hydrophobes. Elle ente dans un des 2 anneaux de GroEL
2 - La liaison initiale aide à déplier la protéine mal repliée (dans GroEL)
3 - L’ATP se lie à GroEL, ce qui permet à GroES de se lier sur le dessus comme un couvercle. Dans l’espace clôt, la protéine peut bien se replier
4 - Après environ 10 secondes, l’ATP est hydrolylé, ce qui éjecte le couvercle GroES. La protéine est alorsé libérée
* Ce type de chaperon moléculaire est connu comme une chaperonine
La majorité du temps, qu’est-ce qui indique qu’une protéine est mal repliée?
ses groupements hydrophobes se trouvent vers l’extérieur de la conformation
Que se passe-t-il si une protéine n’est toujours pas bien repliée, même après l’action des protéines chaperons?
elle est reconnue à cause de ses groupements hydrophobes, puis elle est marquée pour être détruite par le protéasome
Où retrouve-t-on le protéasome?
associé au réticulum endoplasmique dans le cytosol
Quel est le rôle du protéasome? Comment il fonctionne?
-> rôle : dégrader les protéines mal repliées, dénaturées ou obsolètes de manière CIBLÉE
-> fonctionnement :
- protéalyse : coupe les liaisons peptidiques
- conformation en cylindre ce qui permet de déplier la protéine pour arriver à une forme linéaire.
- arrivé au niveau du cylindre central (protéase) les acides aminés vont être individuellement coupés puis relâchés dans le cytoplasme afin d’être recyclés.
Comment le protéasome reconnait-il les protéines mal pliées?
- reconnaît les protéines qui ont été marquées par une chaîne d’ubiquitine
- l’ubiquitine est reconnu par le bouchon du protéasome, lequel transfère la protéine dans le protéasome où elle sera digérée
la chaîne d’ubiquitine va être ensuite détachée de la protéine et recyclée
Comment se fait la digestion protéique par le protéasome?
- la protéine est transférée dans le noyau du protéasome par un anneau de 6 sous-unités
- la protéine est alors dépliée et dégradée en acides aminés
Que signifie UPR?
Unfolded protein response (La réponse aux protéines mal repliées)
Quelles sont les protéines activées par UPR?
Qu’est-ce que cela produit?
Protéines transmembranaires du réticulum endoplasmique. :
- PERK
- ATF6
- IRE-1
Augmente la capacité du réticulum endoplasmique à
- replier
- maturer
- dégrader
Qu’est-ce qui entraîne une réponse UPR?
L’accumulation de protéines dans la lumière du réticulum endoplasmique, de nature
physiologique (cellules sécrétrices) ou physiopathologique (protéines mal repliées)
Dans quels types de cellule la réponse UPR est très importante? Qu’arrive-t-il si UPR est altéré?
Surtout dans les cellules sécrétrices (plasmocytes, cellules beta du pancréas)
si UPR altéré : beaucoup de pathologies, diabète, maladies neurodégénératives
Pourquoi on dit que l’autophagie est un dernier recours?
- parce que c’est le moyen utilisé quand les autres méthodes de réparation/dégradation n’ont pas fonctionné
- C’est la seule voie qui puisse dégrader massivement des macromolécules, des organites et une partie complète du cytoplasme
Comment fonctionne l’autophagie? (2 étapes)
1 - Un croissant de membrane autophagosomale va s’accroître par fusion avec des vésicules pour former une double membrane autophagosomale fermée qui va séquestrer une partie du cytoplasme
2 - L’autophagosome fusionne alors avec les lysosomes qui contiennent des hydrolases acides qui vont digérer son contenu
Comment se forment les plaques de beta-amyloïde?
- il y a polymérisation qui est séquentielle et peut se faire sur des décennies.
- à partir du moment où l’agrégat devient très grand est complexe il devient très dur à dégrader. )n parle de plaque amyloïde
Comment tau intervient dans la maladie d’alzheimer?
Normalement tau sert à stabiliser les microtubules, il y en a donc énormément dans les axones.
dans AD tau est hyperphosphorylé ce qui fait que les microtubules ne sont pas suffisamment stabilisés.
De puis tau va aller ailleurs dans la cellule et former des agrégats non solubles
Qu’est-ce qui peut favoriser le mauvais repliement et l’agrégation de protéines avec l’âge?
-> la perte de protéostasie
- l’expression des chaperons dépendants de l’ATP est réprimée au cours du vieillissement, ce qui peut favoriser davantage le mauvais repliement et l’agrégation des protéines.
- Une fois que la capacité du réseau de protéostasie est passée en-dessous d’un niveau critique, les protéines à tendance à l’agrégation ne peuvent plus être maintenues dans un état soluble
- La présence de stress supplémentaire sur le réseau de protéostasie (i.e. mutations, stress oxydatif, manque de sources d’ énergie) provoque une agrégation supplémentaire de protéines dans une boucle de rétroaction positive
Expliquez le modèle murin de la maladie de Huntington
HD94 : huntingtine mutée, surexpression, agrégats
- Provoque des agrégats modélisant la pathologie
- Si on bloque le gène muté ou si on l’inhibe : les agrégats peuvent être éliminés car le système de protéostasie n’est plus dépassé.
La diminution des agrégats corrèle avec une amélioration de l’état des souris.
Quel est l’effet de la doxycycline sur les souris modèle Huntington?
- une souris contrôle aura un réflexe d’écarte les pattes quand on la prend par la queue
- une souris modèle Huntington va avoir un réflexe de « clasping » quand on la prend par la queue (elle se recroqueville)
- avec ajout de doxycycline, le comportement normal (pas de clasping) revient
Approches cliniques pour rétablir la protéostasie chez des animaux modèles (4)
● Expression des chaperons et co-chaperons individuels.
● Activation pharmacologique des réponses au stress (réponse au choc thermique ou UPR).
● Stimulation du protéasome.
● Activation de la voie autophagique
Comment est modélisé la SLA chez les souris?
Quelle est la piste pour augmenter la survie ?
-> modèle : SOD1 mutée (dismutase superoxyde)
- Ces protéines se replient mal, forment des agrégats dans le cytosol des motoneurones de la moelle épinière et peuvent avoir des effets toxiques
-> La surexpression de Hsp110 (chaperone) augmente la durée de vie chez ces souris.
- Peut être combiné avec Hsp70
Quelle piste de recherche est envisagée pour protéger la protéostasie?
Les chaperons pharmacologiques.
Cela agirait comme les chaperons protéiques en favorisant le pliage correct des protéines.
