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NSC3013 - Neurobiologie du vieillissement > Cours 6 - Démences > Flashcards

Cours 6 - Démences Flashcards

1
Q

Quelles sont les grandes catégories de symptômes dans la maladie d’Alzheimer (AD)?(4)

A
  • Capacité mentale
  • Emotions et humeurs (manque d’intérêt, perte de maîtrise)
  • comportements (répétition des mêmes gestes et mots, violence physique, agitation)
  • habilités physiques (coordination physique, difficulté d’accomplir tâches quotidiennes)
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Q

Qu’est-ce que la labilité émotionnelle?

A

manifestations émotionnelles soudaines et changeante, perte de leur maîtrise

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3
Q

V ou F. C’est seulement lorsqu’il y a de la mort neuronale que les symptômes de l’AD apparaissent.

A

F, pas nécessaire d’avoir de la mort neuronale, les symptômes apparaissent avec le dysfonctionnement des synapes

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4
Q

Quelles sont les lésions au cerveau observées en AD? (4)

A
  • plaques séniles (beta-amyloide (Abeta))
  • NFTs (Les enchevêtrements neurofibrillaires : les protéines tau hyperphosphorylées)
  • dysfonction des synapses
  • mort neuronale
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Q

De quelle façon peut-on faire un diagnostic certain de l’AD?

A
  • post-mortem
  • il doit y avoir des lésions neurofibrillaires et des plaques amyloïdes pour pouvoir faire le diagnostic
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6
Q

Comment peut-on décrire le patern de propagation des lésions neurofibrillaires dans l’AD?

A

c’est un patern trans-synaptique, donc les lésions se propagent selon où les régions déjà affectées projettent

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7
Q

Séquence d’apparition des plaques Aβ (5)

A

1: cortex frontal, pariétal, temporal ou occipital
2: région entorhinale, CA1 et dans le cortex insulaire
3: régions sous-corticales suivantes: noyau caudé, putamen, claustrum, les noyaux de la base, la substance innominata, thalamus, hypothalamus, noyau habenulaire latéral et la matière blanche
4: olive inférieure, la formation réticulée du bulbe et dans la substance noire
5: formation réticulée du pont, les noyaux du pont, dans le noyau raphé central et dorsal, le locus coeruleus, le noyau parabrachial, le noyau tegmentaire dorsal, le noyau réticulo-tegmentaire du pont et le cervelet

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8
Q

V ou F. La formation réticulée du bulbe est affectée avant celle du pont

A

V

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9
Q

V ou F. La majorité des cas d’AD sont sporadiques.

A

V

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10
Q

Les cas héréditaires d’AD sont dus à une mutation dans quels gènes? (3) Lesquels de ces gènes causent le plus souvent la maladie?

A
  • APP (précurseur de protéine amyloïde)
  • PS1 (préséniline-1)
  • PS2 (préséniline-2)
    -> PS1 et PS2 sont + souvent
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11
Q

Les gènes impliqués dans l’AD ont quel rôle dans la maladie?

A

Impliqués dans la surproduction d’Aβ dans la maladie

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12
Q

Quelles sont les fonctions physiologiques d’APP? (4)

A
  • adhésion cellulaire
  • pousse neuritique
  • synaptogénèse
  • élimination des neurones et synapses surnuméraires pendant le développement
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13
Q

V/F
On peut obtenir un modèle d’AD en créant une souris K.O pour APP

A

Faux,
le fait de supprimer seulement APP ne provoque pas de phénotype majeur.
Il faut un double K.O avec les gènes pouvant compenser (APLP1).
Cependant la mort se fait très tôt en post-natal, probablement pas un bon modèle pour étudier une maladie du vieillissement.
-> donc, KO de APP n’est pas suffisant, les gènes compensatoires doivent aussi être KO

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14
Q

Quel est le devenir de APP dans l’AD? Nommer les 2 enzymes impliquées.

A

clivage protéolytique qui cause ou non la production de Aβ
- beta-sécrétase (production de Aβ)
- alpha-sécrétase (pas de production de Aβ)

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15
Q

Quelle est la voie qui mène à la production d’Aβ par APP?

A

1 - Beta-sécrétase
- coupe dans BACE-1, le domaine extracellulaire d’APP
près du N-terminal de Aβ
2 - ɣ-sécrétase: protéase aspartyle
- coupe dans le domaine transmembranaire de
APP
-> la combinaison des 2 mène à la production de Aβ

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16
Q

Quelle est la voie qui ne mène pas à la production d’Aβ par APP?

A

α-sécrétase : coupe dans le domaine Aβ, ce qui empêche la production de Aβ

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17
Q

La ɣ-scrétase est composée de quoi? Quel est son rôle?

A

composé de 4 protéines :
1- APH-1 (Anterior pharynx defective -1)
2- NCT (Nicastrine)
3- PS1 (Préséniline-1) (essentiel à l’activité catalytique)
4- PEN-2 (Presenilin Enhancer 2)
-> rôle : le complexe se met dans la membrane et coupe dans le domaine transmembranaire de APP

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18
Q

Caractéristiques de PS1 :
- nombre de domaines transmembranaires
- rôle
- lié à quelle maladie

A
  • 9 domaines transmembranaires
  • responsable de l’activité catalytique de ɣ-sécrétase
  • des mutations dans PS1 sont liées au développement précoce de l’alzheimer
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19
Q

V ou F. Une augmentation de l’expression de PS1 conduit à une augmentation de Aβ. Pourquoi?

A

V
PS1 est responsable de l’activité catalytique de la ɣ-sécrétase. Si la ɣ-sécrétase a une plus grande activité catalytique, elle va cliver + de APP, donc créer + de Aβ

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20
Q

V ou F. PS1 est une protéine active. Expliquer.

A

F
- doit être coupée en deux fragments (NTF/CTF) par une présénilinase pour être active
- la forme non-coupée est localisée au niveau du RE alors que la forme coupée (active) se trouve au niveau du Golgi, des endosomes et de la membrane plasmique

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21
Q

Rôle et importance de PS2.

A

Rôle : comme PS1, elle fait partie de la ɣ-sécrétase et elle clive APP
- importance : moins important que PS1, mais semblable

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22
Q

Pourquoi les plaques amyloïdes se forment à l’extérieur de la cellule?

A

1 - APP est emmené dans un endosome dans la cellule, où il se fait cliver en Aβ
2 - Aβ se lie dans la membrane des vésicules de l’endosome tardif (multivesicular bodies)
3 - quand l’endosome se rend à la surface de la cellule, les multivesicular bodies sont relâchés à l’extérieur de la cellule
4 - les plaques amyloïdes étant dans la membranes des multivesicular bodies, elles se retrouvent elle aussi à l’extérieur de la cellule

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23
Q

V ou F. Les plaques amyloïdes sont plus toxiques de les mono et oligomères Aβ. Pourquoi? (3)

A

Faux, ce sont les oligomères qui sont les plus toxiques :
- activent des récepteurs de façon aberrante, ce qui peut mener à la mort du neurone
- activent des canaux ioniques qui ce qui fait augmenter certains ions dans la cellule, ce qui mène à la mort cellulaire
- s’attache à des organelles (protéasome, mitochondrie) dans les cellules et mène à leur dysfonction, ce qui mène à la mort cellulaire

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24
Q

Fonctions des protéines TAU (2)

A
  • Elles stabilisent les microtubules
  • Enrichies dans l’axone
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25
Q

V ou F. Les protéines TAU se trouvent exclusivement dans les axones.

A

F. Elles sont enrichies dans les axones, mais peuvent se trouver dans d’autres parties du neurone, entre autres dans le cône de croissance

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26
Q

Que veut dire MAP? Quelle protéine associée à l’AD en fait partie?

A
  • microtubule associated protein
  • la protéine TAU est une MAP
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27
Q

V ou F. On trouve MAP-2 plutôt au niveau des axones.

A

Faux, plutôt au niveau des dendrites.

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28
Q

Comment la protéine TAU contrôle le transport axonal?

A

En faisant compétition avec les protéines motrices.
- plus il y a de tau liés aux microtubules, plus ceux-ci sont stables
- si microtubules sont stables, alors transport axonal est possible, et vice-versa

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29
Q

Quelles sont les étapes de la neurodégénérescence due à TAU selon l’hypothèse de la phosphorylation et de l’instabilité des microtubules?

A

1 - hyperphosphorylation de tau
2 - Altération de la liaison aux microtubules, cause instabilité
3 - TAU se détache des microtubules, se redistribue dans le corps cellulaire et les dendrites et s’accumule dans le compartiment somato-dendritique
4 - formation d’enchevêtrements neurofibrillaires (NFT, filaments insolubles), (stade tangles)

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30
Q

V ou F. Des mutations de TAU sont la cause dans l’AD.

A

Faux, il n’y a pas de mutations de tau dans AD. Les mutations de TAU causent des démences front0-temporales
-> En revanche, un débalancement du ratio des isoformes TAU peut être impliqué dans l’AD

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31
Q

Combien de sites sur TAU sont phosphorylés en condition normale et en condition AD?

A
  • normal : 20 sites
  • AD : plus de 40 (hyperphosphorylé)
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32
Q

Quels sont les différents isoformes de TAU impliqués dans l’AD et comment sont-ils impliqués?

A
  • isoformes : 3 ou 4 sites de liaison aux microtubules
  • implication : un débalancement du ratio de ces 2 isoformes peut être impliqué dans l’AD
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33
Q

V ou F. La pathologie de TAU serait la cause première de l’apparition de l’AD. Expliquer (2)

A

F.
- la neurodégénérescence associée à TAU correspond à l’apparition des problèmes cognitifs MCI (mild cognitive impairement)
- la cause première de l’AD serait en fait l’accumulation de Aβ qui peut commencer jusqu’à 30 ans avant l’apparition des symptômes

34
Q

Qu’est-ce qui soutient l’hypothèse que la cause première de l’AD est l’accumulation des plaques Aβ?

A

les mutations associées à la maladie d’Alzheimer se trouvent dans les gènes qui codent pour les protéines APP, PS1 et PS2, lesquelles sont impliquées dans la production de Aβ
-> Les plaques Aβ favorisent l’hyperphosphorylation de tau et son agrégation en NFTs

35
Q

Quels modèles expérimentaux soutiennent l’hypothèse que la cause première de l’AD est l’accumulation des plaques Aβ? (3)

A

1- Une souris transgénique triple qui exprime une forme mutante d’APP, PS1 et de tau a été produite.
a) dans cette souris les plaques Aβ apparaissent avant les NFTs.
b) l’élimination des plaques Aβ par immunothérapie élimine les NFTs.
2- On note une augmentation du nombre de NFTs dans le cerveau d’une souris qui surexprime la tau humaine, si Aβ est microinjecté.
3- Le croisement d’une souris qui surexprime la tau humaine avec une souris qui surexprime une forme mutante d’APP conduit à une augmentation du nombre de NFTs.

36
Q

V ou F. La pathologie de tau peut se développer en absence de Aβ.

A

V

37
Q

Expliquez en quoi et comment tau est nécessaire à la toxicité de Aβ ?

A

-> La suppression de tau chez les souris qui surexpriment APP prévient les troubles de mémoire.
-> l’augmentation de Ab va conduire à une augmentation de la phosphorylation de tau.
1- L’augmentation de phosphorylation de tau va conduire à sa redistribution de l’axone au compartiment somato-dendritique
2- L’ accumulation de tau dans le compartiment somato-dendritique va permettre une plus grande interaction de tau avec Fyn et donc une augmentation du ciblage de Fyn à la densité post-synaptique, augmentation de la phosphorylation de NR2B et une augmentation de l’insertion des récepteurs NMDA—augmentation de l’excitotoxicité

38
Q

Expliquer le rôle de TAU en condition non pathologique.

A

-> tau est enrichie dans l’axone et donc elle est en quantité faible dans le compartiment somato-dendritique.
1- La tau qui est dans le compartiment somato-dendritique est nécessaire au ciblage de la kinase Fyn à la densité post-synaptique.
2- Fyn phosphoryle la sous-unité NR2B du récepteur NMDA et ainsi augmente son interaction avec la protéine PSD95 et son insertion dans la membrane des épines dendritiques

39
Q

Pourquoi l’ajout d’oligomères Ab dans une culture de neurones induit une perte des épines dendritiques?

A

réorganisation du cytosquelette d’actine: perte des protéines drebrine et cortactine qui stabilisent l’actine dans les épines

40
Q

La suppression de l’expression de TAU dans des souris âgées et dans la drosophile induit quoi?

A
  • souris : induit des déficits comportementaux corrélés à une diminution de l’expression de protéines pré- et postsynaptiques
  • drosophile : induit une neurodégénérescence et une perte du maintien des synapses
41
Q

V ou F. Dans des modèles animaux de la AD, il a été rapporté que Ab induit une diminution de LTP et une augmentation de LTD. Expliquer

A

V
Ab interagit avec des protéines pré-synaptiques impliquées dans l’ancrage et fusion des vésicules synaptiques avec la membrane plasmique nécessaires à leur exocytose et avec des protéines impliquées dans le recyclage des vésicules synaptiques

42
Q

Rôles de TAU à la synapse en condition AD (2)

A
  • augmente l’activation de NMDA pendant la transmission glutamatergique dans les épines dendritiques (terminaison post-synaptique)
  • empêche la libération des vésicules synaptiques (terminaison pré-synaptique)
43
Q

Expliquez comment aβ Influence la plasticité synaptique.

A
  • problème de mémoire et apprentissage car diminution des synapses et épines précocement.

car Aβ augmente la voie LTD (augmentation Calcineurine, caspase 3, internalisation AMPAr)

et inhibe la LTP ( protéines kinases, phosphorylation AMPAr, recrutement mitoch. aux synapses. )

44
Q

Expliquez ce qu’est APOE et comment elle influence l’AD

A
  • Apolipoprotéine E
  • liaison/transport des lipides de cellules en cellules.
  • production par astrocytes et microglies

Coordonne le cholestérol pour la formation/réparation/maintien des membranes et myélines (pour développement ou blessure)

Plusieurs isoformes. Ɛ3 la + fréquente.
Ɛ4, 2e plus fréquente, associée à haut cholestérol et + risque AD tardive

45
Q

Une mutation dans le gène APOE3 engendre quoi dans l’AD?

A

neuroprotectrice contre une mutation dans PS1

46
Q

Donnez des approches thérapeutiques pour AD (7)

A
  • augmentation ACh synaptique (par inhibiteur AChE)
  • modulation transmission glutamate (antagoniste NMDA)
  • molécules qui peuvent prévenir le stress oxydatif
  • diminution de production Aβ par inhibition ɣ ou β sécrétases
  • bloqueur oligomérisation Aβ
  • immunothérapie anti-Aβ
  • élimination NFTs
47
Q

V ou F. Jusqu’à aujourd’hui, aucune thérapie n’a pu renverser ou arrêter la progression de la AD

A

V

48
Q

Donnez deux exemples d’approches thérapeutiques visant les NFTs et leurs limites

A
  • bleu de méthylène : empêche les agrégats de tau en NFTs mais dose efficace est toxique pour les reins, dose safe est trop rapidement éliminée.
  • siRNA pour supprimer expression de tau :
    tau n’est pas pathologique dans toutes les régions du cerveau et les siRNA ne sont pas sélectifs pour les zones atteintes dans AD
49
Q

Comment fonctionne l’immunothérapie anti-tau?

A
  • empêche les tau d’être endocytés et de se propager aux autres régions
  • bloque la propagation de la pathologie de tau dans le cerveau: anticorps pour séquestrer la tau libérée à la synapse: prévenir son endocytose par le neurone post-synaptique
50
Q

Donnez des méthodes de diagnostics d’AD (3)

A
  • imagerie cérébrale
  • tests neurocognitifs
  • biomarqueurs
51
Q

Que regarde-t-on lors d’un diagnostic de l’AD par imagerie cérébrale?

A
  • PET : activité cérébrale (phase d’hyperactivité en début de maladie suivie d’une phase d’hypoactivité)
  • IRMf : volume des structures impliquées dans la cognition, ex. atrophie au niveau de l’hippocampe
  • Imagerie (PET) de tau et Aβ
52
Q

Quels tests neurocognitifs sont utilisés dans le diagnostic de l’AD? (3)

A
  • Folstein
  • horloge
  • MoCA
53
Q

Qu’est-ce qui est observé pour les biomarquers lors du diagnostic de l’AD?

A

-> dans le LCS
- augmentation de tau phosphorylé et diminution de Abeta dans le LCS (+ il y a de plaque, moins il y a de Abeta (car séquestré dans les plaques)

54
Q

Démences autres que la maladie d’AD (3)

A
  • démence vasculaire
  • démence à corps de Lewy
  • Dégénérescence lobaire fronto-temporale (démences fronto-temporales):
55
Q

Caractéristiques cliniques principales de la démence vasculaire (6)

A
  • déficits moteurs, sensorimoteurs, sensoriels
  • hémiparésie ataxique (déficit de la force musculaire, dû à une atteinte au cervelet)
  • déficits de la marche
  • dysarthrie (difficulté d’élocution)
  • ralentissement des fonctions cognitives
  • dépression
56
Q

Facteurs de risque de la démence vasculaire (3). Pourquoi?

A

mêmes facteurs de risque que pour les AVC :
- hypertension
- diabète
- hyperlipidémie

-> pourquoi : Tout cela altère l’hémodynamique vasculaire, compromet le fonctionnement des cellules endothéliales, ce qui réduit leur réactivité vasomotrice.
- problème de couplage neurovasculaire.

57
Q

Qu’est-ce qui est considéré comme le contributeur le plus majeur dans la démence vasculaire? Ça induit des changements dans quel composant du cerveau?

A

-> l’hypoperfusion cérébrale
- Une réduction de la perfusion cérébrale corrèle avec la sévérité de la démence (Le couplage neurovasculaire est diminué par l’hypoperfusion cérébrale)
-> induit des changements au niveau de la matière blanche (réduction de myéline)

58
Q

Qu’est-ce que l’angiopathie amyloïde cérébrale? C’est causé par quoi? Ça conduit à quoi? (2)

A
  • autre forme de maladie des petits vaisseaux qui est observée dans la majorité des patients qui souffrent de la maladie d’Alzheimer et chez plus de 50% des personnes âgées de plus de 90 ans
  • causé par dépôt d’amyloïde dans les vaisseaux
    -> conduit à :
  • hémorragies lobaires
  • dommages à la matière blanche
  • microinfarctus corticaux
59
Q

V ou F. Pathologie vasculaire est plus fréquente chez les patients qui présentent une démence

A

V

60
Q

Un corps de Lewy est formé par quoi?

A

inclusions/agrégats formés de la protéine alphasynucléine, une protéine localisée au niveau de la terminaison présynaptique en condition normale

61
Q

V ou F. La démence à corps de Lewy a très peu de variabilité interindividuelle. Expliquer.

A

F.
- Hétérogénéité pathologique importante: certains patients sont atypiques, c-e-d qu’ils présentent des plaques d’amyloïde et des enchevêtrements neurofibrillaires en plus des corps de Lewy—leur profil clinique ressemble beaucoup à celui de l’Alzheimer
- Ces cas mixtes sont fréquents. Ceci explique pourquoi plus de la moitié des patients diagnostiqués Alzheimer ont une pathologie de corps de Lewy à l’autopsie

62
Q

Caractéristiques cliniques de la démence à corps de Lewy

A
  • déclin cognitif progressif qui interfère avec sa vie sociale, son travail et/ou avec ses activités quotidiennes
  • Difficultés spatiales et de perception, ex. difficulté à assembler des casse-têtes, difficulté à faire des
    appariements spatiaux (apparier des lignes qui ont la même orientation), combiner par grosseur et discrimination perceptuelle (visage incomplet, lettres incomplètes).
  • La mémoire et la fonction de nommer des objets sont peu affectées dans les démences à corps de Lewy—pas comme dans la maladie d’Alzheimer
  • Tests de vitesse de traitement de l’information et d’attention divisée et alternée: ex. fluence phonémique, temps de réaction à des tâches sur
    ordinateur: ceci est affecté dans la démence à corps de lewy, mais pas dans l’AD
63
Q

Caractéristiques cliniques de la démence à corps de Lewy (4)

A

1- Fluctuations: semblables à un délire—altérations spontanées de la cognition, de l’attention et de l’éveil—ceci inclut des comportements variables, discours incohérent, attention variable ou altération du niveau
de conscience (fixer sans vraiment regarder)
2- Hallucinations visuelles récurrentes: des hallucinations visuelles complexes se produisent dans plus de 80% des patients qui souffrent d’une démence à corps de Lewy—signe clinique utilisé pour poser le
diagnostic.
3- Parkinsonisme: des caractéristiques du Parkinson sont souvent observées chez ces patients (85%)–bradykinésie combinée à des tremblement au repos, ou de la rigidité ou les deux
4- Altération du sommeil REM: mouvements qui miment ce qui se passe dans les rêves–le patient peut se blesser ou blesser la personne qui est dans le même lit.

64
Q

Biomarqueurs pour les démences à corps de Lewy spécifiques à cette démence (3)

A
  • réduction l’absorption de DAT (transporteur de la dopamine) dans les ganglions de la base : permet de distinguer les démences à corps de Lewy de la maladie d’Alzheimer
  • Une réduction de l’absorption de MIBG, analogue de la norépinéphrine : ceci quantifie l’innervation cardiaque sympathique post-ganglionnaire laquelle est réduite dans la démence à corps de Lewy.
  • Polysomnographie pour confirmer que le sommeil REM est sans atonie: un prédicteur très puissant d’une pathologie à corps de Lewy surtout si la personne présente une démence— probabilité ≥90%
65
Q

Biomarqueurs qui aident le diagnostic de démence à corps de Lewy mais ne sont pas spécifiques à cette démence (2)

A
  • La préservation du lobe temporal moyen : Les patients qui souffrent de la maladie d’Alzheimer présentent une atrophie dans cette région alors que les patients qui souffrent d’une démence à corps de Lewy ont peu d’atrophie
  • Imagerie par PET de Aβ: une augmentation de Aβ dans >50% des patients qui souffrent d’une démence à corps de Lewy: cas mixtes qui souffrent également de la maladie d’Alzheimer.
66
Q

Thérapies pour la démence à corps de Lewy

A

-> Une combinaison d’ approches pharmacologiques et non-pharmacologiques est optimale :
1 - Non-pharmacologiques:
- exercices (moteurs et cognitifs)
- éduquer les aidants et les entrainer à contrôler les symptômes psychiatriques (agitation et psychose)
2 - Pharmacologiques:
- Symptômes cognitifs : rivastigmine et donepezil (anticholinestérase utilisés pour les patients Alzheimer)
- Symptômes neuropsychiatriques: anti-cholinesterase peut réduire l’apathie et améliorer les hallucinations visuelles.
- Symptômes moteurs: ces patients répondent moins bien à la L-Dopa que les patients Parkinson

67
Q

V ou F. Les démences fronto-temporale (DFT) ont une composante génétique héréditaire très importante.

A

V

68
Q

Quelle région est affectée dans les DFT et comment?

A

Atrophie sélective des lobes frontaux et temporaux

69
Q

2 classes de DFT

A
  • FTLD-tau (contient TAU)
  • FTLD-TDP (contient TDP-43, associé à l’ubiquitine)
70
Q

2 variantes de DFT

A
  • variante du comportement (bvFTD)
  • Variante aphasie primaire progressive qui inclue les variantes agrammaticales/nonfluentes (avPPA) et les variantes sémantiques (svPPA)
71
Q

Caractéristiques cliniques de la variante comportementale de DFT (bvDFT) (4) Quels aspects cognitifs sont épargnés? (1)

A
  • déclin progressif des habilités sociales
  • des difficultés avec la planification et une réflexion de
    niveau élevé.
  • Ces difficultés sont causées par une perte des fonctions d’exécution, changements progressifs de personnalité, manque de perspicacité, désinhibition, apathie, frénésie alimentaire, comportements obsessif-compulsifs.
  • Ces patients conservent d’autres aspects cognitifs aux
    stades précoces de la maladie: ex. la mémoire épisodique
72
Q

Caractéristiques cliniques de la variante aphasie primaire progressive avec variantes agrammaticales/nonfluentes (avPPA) (2)

A
  • déficits de langage isolés pendant la phase initiale
    de la maladie
  • langage non-fluide : agrammatisme (phrases courtes et changements de l’ordre des mots et de la structure des phrases et apraxie de la parole)
    -> L’ apraxie de la parole: le patient ne peut programmer ou planifier les aspects moteurs de la parole: la parole est lente, prosodie anormale, ajouts, répétitions
73
Q

Caractéristiques cliniques de la variante aphasie primaire progressive avec variantes sémantiques (svPPA) (3) Quels aspects cognitifs sont épargnés? (2)

A
  • déficits de langage isolés pendant la phase initiale
    de la maladie
  • anomie (pas de structure) et la difficulté à comprendre les mots sont les caractéristiques majeures de la maladie, mais la parole spontanée est fluide
  • compréhension très réduite des mots : problèmes avec l’écriture et la lecture—ceci conduit une dyslexie de surface ou dysgraphie de surface
  • D’autres aspects cognitifs sont épargnés: ex. mémoire
    topographique et épisodique et les fonctions exécutives non-verbales
74
Q

2 types de DFT associées à des symptômes extrapyramidaux

A

-PSP (maladie de Parkinson atypique) : caractérisée par une perturbation des mouvements oculo-moteurs (yeux sont fixés), une instabilité de la posture et des chutes fréquentes.
-CBD (dégénérescence cortico-basale) : syndrome parkinsonien asymétrique et des manifestations motrices et non motrices telles que myoclonie (contraction musculaire brève et brusque qui peut varier en gravité et en distribution) et dystonie (contractions prolongées, involontaires des muscles d’une ou de plusieurs parties du corps)

75
Q

Mutations dans des gènes (3) associés aux DFT

A
  • MAPT : code pour protéine TAU
  • GRN (granulin) : code pour la protéine progranuline
  • C9orf72 (Chromosome 9 open reading frame 72) : fonction pas encore bien connue
76
Q

Rôle des mutations de MAPT dans les DFT (3)

A
  • Les mutations entrainent une accumulation de tau dans les neurones atteints et sa redistribution dans le compartiment somato-dendritique comme dans la maladie d’Alzheimer
  • Les mutations sont introniques et exoniques. Les exoniques affectent l’épissage alternatif de l’exon 10 —augmentation des isoformes de tau avec 4 domaines de liaison aux microtubules.
  • Les mutations faux-sens diminuent la liaison de tau aux microtubules et favorisent son agrégation en filaments insolubles (NFT)
77
Q

Le gène MAPT est associé à quels type de DFT? (3)

A
  • bvFTD
  • PSP
  • CBD
78
Q

Rôle des mutations de GRN dans les DFT (2)

A
  • Les mutations sont principalement faux-sens et des mutations qui affectent l’épissage qui conduisent à la perte d’un allèle du gène résultant en une haploinsuffisance fonctionnelle
  • Le niveau de progranuline est diminué de près de 50% dans le sérum des patients qui ont une mutation—excellent biomarqueur
79
Q

Le gène GRN est associé à quels type de DFT? (3)

A
  • FTD-TDP (accumulation anormale de TDP-43)
  • bvFTD
  • avPPA
80
Q

Type des mutations de C9orf72 dans les DFT (2)

A
  • répétition hexanucléotide expansée : Chez les sujets sains, on note jusqu’à 30 répétitions alors que chez les patients plus de 400 répétitions ont été rapportées. Cependant, pas de corrélation directe entre le nombre de répétitions et la sévérité de la maladie.
81
Q

Comment les FTD sont classées?

A

selon le type d’inclusions/agrégats de protéines qui est présent

NSC3013 - Neurobiologie du vieillissement (12 decks)

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