Cours 2 - Longévité, évolution et facteurs génétiques Flashcards
Que dit la théorie évolutive du vieillissement ?
- les mutations avec des effets néfastes tardifs dans la vie sont soumises à une faible sélection naturelle (ex. maladie de Huntington, apparition vers 35.5 ans)
- les mutations à action rapide dans la vie sont soumises à une forte sélection naturelle
Que dit la théorie du vieillissement par l’accumulation de mutations?
- Même dans une population sans vieillissement, la mort arriverait quand même par des risques extrinsèques comme les maladies, les prédateurs et les accidents.
- Les mutations avec des effets néfastes en fin de vie s’accumuleront dans les populations. Ces mutations accumulées causent le vieillissement.
La théorie de l’entropie du vieillissement stipule quoi?
- le vieillissement découle des dommages accumulés
- Stipule que la seule façon d’éviter les dommages est de réparer toutes les formes de dommages
Comment la 2e loi de la thermodynamique s’applique au vieillissement?
- aucune énergie n’est perdue, elle se transforme
- au cours de la vie, l’énergie utilisable est inévitablement utilisée pour la productivité, la croissance et la réparation. Elle est donc convertie et perdue sous forme d’énergie inutilisable
- à mesure que l’énergie utilisable diminue et que l’énergie inutilisable augmente, l’entropie augmente.
- L’entropie est également une mesure du hasard ou du chaos dans un système fermé. Comme l’énergie utilisable est irrémédiablement perdue, la désorganisation, le hasard et le chaos augmentent.
Quelle est la théorie de la pléiotropie?
- Cela suppose qu’il y a des mutations qui sont bénéfiques dans la jeunesse, mais dont le prix est un taux plus élevé de vieillissement.
- Plus d’individus survivront pour exprimer les bénéfices précoces que pour souffrir des hauts taux de vieillissement.
- Des mutations comme celles-ci peuvent donc être incorporées par une sélection naturelle.
- Le vieillissement évolue comme un effet secondaire de la sélection naturelle en faveur de mutations qui produisent un bénéfice pendant la jeunesse.
Caractéristiques (3) du vieillissement selon la théorie de la pléiotropie.
- N’est pas une adaptation
- Est non programmé
- Est une maladie génétique (comme la maladie de Huntington)
En quoi la maladie de Huntington est une pléiotopie?
- les patients atteints ont une capacité de reproduction plus élevée et ont un taux de cancers moins élevé
- plus tard, c’est certain que la personne développe la maladie
-> donc, pléiotropie car avantages lors de la jeunesse, mais maladie lors de la maturité
Que stipule la théorie du vieillissement où il n’est pas pertinent pour l’évolution?
La sélection naturelle n’a eu aucune chance d’affecter la dynamique de la sénescence, car très peu d’organismes dans la nature atteignent l’âge auquel ils auraient été affectés.
Que stipule la théorie du vieillissement comme un programme génétique?
- le vieillissement a évolué indépendamment des effets secondaires et a été sélectionné pour son propre bénéfice.
- selon cette théorie, l’extension dramatique de la
durée de vie résulte de la manipulation du programme à son plus haut niveau, produisant une modification du taux de vieillissement sans compromettre d’autres facultés métaboliques en cours de route.
Que dit la théorie du taux de vie? Quel est son désavntage?
- la durée de vie varie inversement au niveau de dépenses énergétiques, la durée de vie dépend du taux de vie
- cette théorie n’a pas de preuves solides
Que dit la théorie du vieillissement par les radicaux libres?
- plusieurs molécules sont sensibles aux dommages oxydatifs
- avec le temps, les radicaux augmentent, donc font plus de dommages aux molécules des cellules
-> par contre, la théorie ne tient pas complètement la route, car les radicaux libres ne sont pas toujours nocifs
Quelle est la théorie cellulaire (the Hayflick limit)?
- la réplication cellulaire s’arrête après environ 50 réplications
- donc, les cellules qui ont atteint cette limite subissent une sénescence réplicative : pourrait être la cause du vieillissement (le corps vieillit car les cellules ne se répliquent plus)
Selon la théorie cellulaire, quel est le lien entre le vieillissement et la séparation entre le soma et les cellules germinales?
- le soma ne transmet pas son matériel génétique lors de la reproduction, seules les cellules germinales le font
- donc, le travail du soma était de s’assurer que l’individu vivait assez longtemps pour se reproduire.
- Une fois ce travail terminé, il n’y avait plus besoin du soma, et le vieillissement et la mort de l’organisme suivraient.
Quel est le lien entre la valeur reproductive, la santé générale, le vieillissement et la mortalité?
- la valeur reproductive suit la même courbe que la santé générale (si santé augmente, valeur reproductive augmente aussi et vice-versa)
- le taux de mortalité commence à augmenter en mm temps que la valeur reproductive diminue
Quelle est la théorie du soma à usage unique? Donner l’exemple du saumon
- La lignée germinale et les tissus somatiques sont en compétition pour les ressources, les réparations, etc.
- À mesure que les ressources deviennent rares, il y a un compromis et certains tissus seront endommagés au détriment des autres.
- exemple : enlever la lignée germinale chez le saumon augmente sa durée de vie
Biologie comparative?
comment le vieillissement et la longévité varient entre les espèces?
Quelles sont les 2 méthodes de la biologie comparative?
- focuser sur la génétique : on compare quelques espèces et on se base uniquement sur la génétique pour filtrer les différence par rapport à la longévité
- focuser sur la relation phénotype-génotype : on compare beaucoup d’individus et d’espèces, on compare le phénotype (pas juste longévité) en fonction du génotype
Quel gène pouvant avoir une incidence sur la longévité
possède le rat taupe nu?
UCP1 (uncoupling protein 1), protéine de découplage trouvée dans les mitochondries du tissu adipeux brun
Quelle est l’approche génétique de l’étude du vieillissement?
1 - Identifier des mutants avec un niveau de vieillissement perturbé
2 - Cloner le gène
Quels sont les signes du vieillissement chez C. elegans?
- Fertilité, mouvement et alimentation réduits
- rigidité (moins de mouvements quand on touche)
- Augmentation de la lipofuscine (granules pigmentaires
jaune-brun composées de résidus contenant des lipides
de digestion) lysosomale (moins important)
Différence entre vieillissement réplicatif et vieillissement chronologique
- réplicatif : la durée de vie est selon le nombre de « bourgeons » qu’une cellule mère produit (ex. levure)
- chronologique : la durée de vie est le nombre de jour que l’organisme est en vie
Qu’est-ce qu’une larve dauer?
- chez C. elegans
- si le vers est dans un environnement stressant (trop chaud, pas assez de nourriture ou trop grande population), le vers entre dans le stade dauer
- stade dauer : arrêt du développement, ne se nourrissent pas, ne se reproduisent pas, peuvent vivre jusqu’à 3 mois dans ce stade avant de redevenir normal
- les adultes « post-dauer » ont une durée de vie normale
Quelle est la voie de signalisation de la longévité (simplifiée, 5 étapes)
1 - insuline/IGF
2 - DAF-2/récepteur à insuline/IGF
3 - AGE-1/PI3 kinase
4 - AKT-I/AKT
5 - DAF-16/FOXO
-> longévité
Quel est le rôle de DAF-16 au niveau moléculaire dans la longévité?
- DAF-16 est un facteur de transcription pour les gènes « anti-âge »
- DAF-16 peut entrer dans le noyau seulement si il n’est pas phosphorylé
- dans la voie de signalisation, les facteurs avant DAF-16 ont comme rôle de le phosphoryler, donc l’empêcher d’entrer dans le noyau pour transcrire les gènes anti-âge
Quel est le lien entre la longévité et la restriction calorique? Cela se fait de façon indépendant de quelle voie?
- si on impose une diète (- 30% de nourriture), le rat vit plus longtemps
- principalement de façon indépendante de la voie insuline/IGF
Quelle voie est impliquée dans la restriction calorique?
TOR
Rôles de TOR (5)
- régule croissance cellulaire
- régule la prolifération cellulaire
- régule la motilité des cellules
- régule la survie des cellules
- régule la synthèse des protéines et la transcription
Quel est l’inhibiteur de TOR?
rapamycine
- TOR : target of rapamycine
Autophagie?
- processus catabolique cytoplasmique qui protège la cellule contre les conditions stressantes
- c’est un système de recyclage où les composants cellulaires endommagés sont emmenés dans les lysosomes où ils sont dégradés pour être réutilisés
Rôle autophagosome? Provient d’où?
- compartiment à double membrane qui engloutit le cytosol et dégrade le contenu cytoplasmique
- provient du RE ou de la fusion de vésicules contenant des lipides qui forment un «croissant de séquestration»
Quel est le lien entre l’autophagie et la restriction calorique?
on pense que la restriction calorique est un activateur de l’autophagie (si manque de nourriture, on dégrade ce qu’on a déjà)
- ça cause qu’il y a + de ménage qui est fait dans les cellules, donc meilleure santé, donc + grande longévité
Quelle est la voie de signalisation de TOR/autophagie?
- DAF-2/récepteur à l’insuline se fait activer (dans la membrane cellulaire)
- AGE-I/PI3K sont activés
- AKT-I/AKT sont activés
- TOR est activé
- active le complexe des kinases ATG (diminue autophagie)
V ou F. Une voie de signalisation TOR augmentée augmente l’autophagie, donc augmente la longévité.
F. C’est le contraire, si TOR est réduit, l’autophagie est augmentée
Qu’est-ce qui permet de réduire la voie TOR pour augmenter la longévité?
la rapamycine (inhibe TOR, donc augmente autophagie, donc augmente longévité)
Quels sont les changements (5) dans des voies de signalisation ou autres mécanismes précise qui permettent d’augmenter l’autophagie, donc d’augmenter la longévité? Lesquels sont prouvés chez les mammifères?
- signalisation insuline/IGF réduite (mammifères)
- signalisation TOR réduite (mammifères)
- restriction calorique (mammifères)
- suppression de la lignée germinale
- respiration mitochondriale réduite
Hormèse?
processus dans une cellule ou un organisme qui présente une réponse biphasique à l’exposition à des quantités croissantes d’une substance ou d’une condition
- exemple, administrer une toxine en grande quantité et longtemps, tous les vers meurent, mais si on fait une administration faible et temporaire, les vers vivent plus longtemps ensuite
Quelle est la prémisse majeure de la restriction calorique et de l’hormèse?
La privation de nourriture réduit la fertilité, et c’est parce que la fertilité est réduite que la durée de vie est prolongée (prémisse majeur)
V ou F. Des évidences provenant des expériences de RC chez C. elegans suggèrent que la RC est médiée par le système nerveux plutôt que par les tissus endocriniens ou reproducteurs. Expliquer
V. Plutôt qu’un compromis métabolique direct entre reproduction et réparation, il pourrait y avoir un programme d’augmentation de la durée de vie déclenché en réponse à un signal.
Causes moléculaires et physiologiques du vieillissement (6)
- Instabilité génomique
- Raccourcissement des télomères
- Altérations épigénétiques
- Perte de protéostasie
- Dérégulation de la détection des nutriments
- Dysfonction mitochondriale
Qu’est-ce que l’instabilité génomique et comment ça cause le vieillissement?
- c’est quoi :
- vieillissement :
Qu’est-ce que l’instabilité génomique et comment ça cause le vieillissement?
- c’est quoi : dommages oxydatifs menant à la détérioration de l’ADN, c’est un événement normal
- vieillissement : Les cellules ont développé plusieurs stratégies de réparation de l’ADN et les voies sont souvent liées à la mort cellulaire prématurée, neurodégénérescence, etc.
Qu’est-ce que la dysfonction mitochondriale et comment ça cause le vieillissement?
-> c’est quoi :
- L’ADN mitochondrial est fortement sujet aux dommages par les radicaux libres (contenus dans la chaîne respiratoire)
- Quand les cellules et les organismes vieillissent, l’efficacité de la chaîne respiratoire tend à diminuer, augmentant ainsi les fuites d’électrons et une baisse de la production d’ATP
-> vieillissement : Le déclin de l’ADN mitochondrial peut mener à une baisse de la santé des mitochondries et peut être l’une des causes du vieillissement (augmentation des dommages par les radicaux libres)
Qu’est-ce que le raccourcissement des télomères et comment ça cause le vieillissement?
-> c’est quoi :
- Les télomères sont des “chapeaux” non-codants au bout des chromosomes
-> vieillissement :
- Mort cellulaire due à la perte des télomères
- Limite de Hayflick : nombre de fois qu’une cellule se divisera avant que ça s’arrête (télomères ont raccourci)
Qu’est-ce que les altérations épigénétiques et comment ça cause le vieillissement?
-> c’est quoi :
- c’est les changements dans l’expression des gènes causés par des mécanismes sur l’ADN (ex. méthylation de l’ADN, acétylation post-traductionnelle des histones et remodelage de la chromatine)
-> vieillissement :
- Il existe peut-être un programme du vieillissement
déterminé par l’évolution.
- Programme génétique avec plusieurs gènes maîtres qui coordonnent le début de croissance, la maturation et la mort.
Qu’est-ce que la perte de protéostasie et comment ça cause le vieillissement?
-> c’est quoi :
- protéostasie : contrôle de qualité des protéines pour préserver la stabilité et la fonctionnalité de leurs protéomes
-> vieillissement :
- Le vieillissement et certaines maladies liées à l’âge sont liés à une mauvaise homéostasie ou protéostasie des protéines
Qu’est-ce que la dérégulation de la détection des nutriments et comment ça cause le vieillissement?
-> c’est quoi :
- on peut faire le lien avec la restriction calorique
-> vieillissement :
- si mauvaise détection des nutriments, il y a de la restriction calorique, ce qui augmente la durée de vie
Quelles sont les voies impliquées dans la dérégulation de la détection des nutriments?
- Voie de l’insuline / IGF
- Voie de TOR
- AMPK (AMP-activated protein kinase) et les sirtuines (famille de protéines déacétylases).
