Cours 2 - Longévité, évolution et facteurs génétiques Flashcards

1
Q

Que dit la théorie évolutive du vieillissement ?

A
  • les mutations avec des effets néfastes tardifs dans la vie sont soumises à une faible sélection naturelle (ex. maladie de Huntington, apparition vers 35.5 ans)
  • les mutations à action rapide dans la vie sont soumises à une forte sélection naturelle
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2
Q

Que dit la théorie du vieillissement par l’accumulation de mutations?

A
  • Même dans une population sans vieillissement, la mort arriverait quand même par des risques extrinsèques comme les maladies, les prédateurs et les accidents.
  • Les mutations avec des effets néfastes en fin de vie s’accumuleront dans les populations. Ces mutations accumulées causent le vieillissement.
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3
Q

La théorie de l’entropie du vieillissement stipule quoi?

A
  • le vieillissement découle des dommages accumulés
  • Stipule que la seule façon d’éviter les dommages est de réparer toutes les formes de dommages
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4
Q

Comment la 2e loi de la thermodynamique s’applique au vieillissement?

A
  • aucune énergie n’est perdue, elle se transforme
  • au cours de la vie, l’énergie utilisable est inévitablement utilisée pour la productivité, la croissance et la réparation. Elle est donc convertie et perdue sous forme d’énergie inutilisable
  • à mesure que l’énergie utilisable diminue et que l’énergie inutilisable augmente, l’entropie augmente.
  • L’entropie est également une mesure du hasard ou du chaos dans un système fermé. Comme l’énergie utilisable est irrémédiablement perdue, la désorganisation, le hasard et le chaos augmentent.
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5
Q

Quelle est la théorie de la pléiotropie?

A
  • Cela suppose qu’il y a des mutations qui sont bénéfiques dans la jeunesse, mais dont le prix est un taux plus élevé de vieillissement.
  • Plus d’individus survivront pour exprimer les bénéfices précoces que pour souffrir des hauts taux de vieillissement.
  • Des mutations comme celles-ci peuvent donc être incorporées par une sélection naturelle.
  • Le vieillissement évolue comme un effet secondaire de la sélection naturelle en faveur de mutations qui produisent un bénéfice pendant la jeunesse.
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6
Q

Caractéristiques (3) du vieillissement selon la théorie de la pléiotropie.

A
  • N’est pas une adaptation
  • Est non programmé
  • Est une maladie génétique (comme la maladie de Huntington)
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7
Q

En quoi la maladie de Huntington est une pléiotopie?

A
  • les patients atteints ont une capacité de reproduction plus élevée et ont un taux de cancers moins élevé
  • plus tard, c’est certain que la personne développe la maladie
    -> donc, pléiotropie car avantages lors de la jeunesse, mais maladie lors de la maturité
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8
Q

Que stipule la théorie du vieillissement où il n’est pas pertinent pour l’évolution?

A

La sélection naturelle n’a eu aucune chance d’affecter la dynamique de la sénescence, car très peu d’organismes dans la nature atteignent l’âge auquel ils auraient été affectés.

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9
Q

Que stipule la théorie du vieillissement comme un programme génétique?

A
  • le vieillissement a évolué indépendamment des effets secondaires et a été sélectionné pour son propre bénéfice.
  • selon cette théorie, l’extension dramatique de la
    durée de vie résulte de la manipulation du programme à son plus haut niveau, produisant une modification du taux de vieillissement sans compromettre d’autres facultés métaboliques en cours de route.
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10
Q

Que dit la théorie du taux de vie? Quel est son désavntage?

A
  • la durée de vie varie inversement au niveau de dépenses énergétiques, la durée de vie dépend du taux de vie
  • cette théorie n’a pas de preuves solides
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11
Q

Que dit la théorie du vieillissement par les radicaux libres?

A
  • plusieurs molécules sont sensibles aux dommages oxydatifs
  • avec le temps, les radicaux augmentent, donc font plus de dommages aux molécules des cellules
    -> par contre, la théorie ne tient pas complètement la route, car les radicaux libres ne sont pas toujours nocifs
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12
Q

Quelle est la théorie cellulaire (the Hayflick limit)?

A
  • la réplication cellulaire s’arrête après environ 50 réplications
  • donc, les cellules qui ont atteint cette limite subissent une sénescence réplicative : pourrait être la cause du vieillissement (le corps vieillit car les cellules ne se répliquent plus)
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13
Q

Selon la théorie cellulaire, quel est le lien entre le vieillissement et la séparation entre le soma et les cellules germinales?

A
  • le soma ne transmet pas son matériel génétique lors de la reproduction, seules les cellules germinales le font
  • donc, le travail du soma était de s’assurer que l’individu vivait assez longtemps pour se reproduire.
  • Une fois ce travail terminé, il n’y avait plus besoin du soma, et le vieillissement et la mort de l’organisme suivraient.
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14
Q

Quel est le lien entre la valeur reproductive, la santé générale, le vieillissement et la mortalité?

A
  • la valeur reproductive suit la même courbe que la santé générale (si santé augmente, valeur reproductive augmente aussi et vice-versa)
  • le taux de mortalité commence à augmenter en mm temps que la valeur reproductive diminue
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15
Q

Quelle est la théorie du soma à usage unique? Donner l’exemple du saumon

A
  • La lignée germinale et les tissus somatiques sont en compétition pour les ressources, les réparations, etc.
  • À mesure que les ressources deviennent rares, il y a un compromis et certains tissus seront endommagés au détriment des autres.
  • exemple : enlever la lignée germinale chez le saumon augmente sa durée de vie
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16
Q

Biologie comparative?

A

comment le vieillissement et la longévité varient entre les espèces?

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17
Q

Quelles sont les 2 méthodes de la biologie comparative?

A
  • focuser sur la génétique : on compare quelques espèces et on se base uniquement sur la génétique pour filtrer les différence par rapport à la longévité
  • focuser sur la relation phénotype-génotype : on compare beaucoup d’individus et d’espèces, on compare le phénotype (pas juste longévité) en fonction du génotype
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18
Q

Quel gène pouvant avoir une incidence sur la longévité
possède le rat taupe nu?

A

UCP1 (uncoupling protein 1), protéine de découplage trouvée dans les mitochondries du tissu adipeux brun

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19
Q

Quelle est l’approche génétique de l’étude du vieillissement?

A

1 - Identifier des mutants avec un niveau de vieillissement perturbé
2 - Cloner le gène

20
Q

Quels sont les signes du vieillissement chez C. elegans?

A
  • Fertilité, mouvement et alimentation réduits
  • rigidité (moins de mouvements quand on touche)
  • Augmentation de la lipofuscine (granules pigmentaires
    jaune-brun composées de résidus contenant des lipides
    de digestion) lysosomale (moins important)
21
Q

Différence entre vieillissement réplicatif et vieillissement chronologique

A
  • réplicatif : la durée de vie est selon le nombre de « bourgeons » qu’une cellule mère produit (ex. levure)
  • chronologique : la durée de vie est le nombre de jour que l’organisme est en vie
22
Q

Qu’est-ce qu’une larve dauer?

A
  • chez C. elegans
  • si le vers est dans un environnement stressant (trop chaud, pas assez de nourriture ou trop grande population), le vers entre dans le stade dauer
  • stade dauer : arrêt du développement, ne se nourrissent pas, ne se reproduisent pas, peuvent vivre jusqu’à 3 mois dans ce stade avant de redevenir normal
  • les adultes « post-dauer » ont une durée de vie normale
23
Q

Quelle est la voie de signalisation de la longévité (simplifiée, 5 étapes)

A

1 - insuline/IGF
2 - DAF-2/récepteur à insuline/IGF
3 - AGE-1/PI3 kinase
4 - AKT-I/AKT
5 - DAF-16/FOXO
-> longévité

24
Q

Quel est le rôle de DAF-16 au niveau moléculaire dans la longévité?

A
  • DAF-16 est un facteur de transcription pour les gènes « anti-âge »
  • DAF-16 peut entrer dans le noyau seulement si il n’est pas phosphorylé
  • dans la voie de signalisation, les facteurs avant DAF-16 ont comme rôle de le phosphoryler, donc l’empêcher d’entrer dans le noyau pour transcrire les gènes anti-âge
25
Q

Quel est le lien entre la longévité et la restriction calorique? Cela se fait de façon indépendant de quelle voie?

A
  • si on impose une diète (- 30% de nourriture), le rat vit plus longtemps
  • principalement de façon indépendante de la voie insuline/IGF
26
Q

Quelle voie est impliquée dans la restriction calorique?

A

TOR

27
Q

Rôles de TOR (5)

A
  • régule croissance cellulaire
  • régule la prolifération cellulaire
  • régule la motilité des cellules
  • régule la survie des cellules
  • régule la synthèse des protéines et la transcription
28
Q

Quel est l’inhibiteur de TOR?

A

rapamycine
- TOR : target of rapamycine

29
Q

Autophagie?

A
  • processus catabolique cytoplasmique qui protège la cellule contre les conditions stressantes
  • c’est un système de recyclage où les composants cellulaires endommagés sont emmenés dans les lysosomes où ils sont dégradés pour être réutilisés
30
Q

Rôle autophagosome? Provient d’où?

A
  • compartiment à double membrane qui engloutit le cytosol et dégrade le contenu cytoplasmique
  • provient du RE ou de la fusion de vésicules contenant des lipides qui forment un «croissant de séquestration»
31
Q

Quel est le lien entre l’autophagie et la restriction calorique?

A

on pense que la restriction calorique est un activateur de l’autophagie (si manque de nourriture, on dégrade ce qu’on a déjà)
- ça cause qu’il y a + de ménage qui est fait dans les cellules, donc meilleure santé, donc + grande longévité

32
Q

Quelle est la voie de signalisation de TOR/autophagie?

A
  • DAF-2/récepteur à l’insuline se fait activer (dans la membrane cellulaire)
  • AGE-I/PI3K sont activés
  • AKT-I/AKT sont activés
  • TOR est activé
  • active le complexe des kinases ATG (diminue autophagie)
33
Q

V ou F. Une voie de signalisation TOR augmentée augmente l’autophagie, donc augmente la longévité.

A

F. C’est le contraire, si TOR est réduit, l’autophagie est augmentée

34
Q

Qu’est-ce qui permet de réduire la voie TOR pour augmenter la longévité?

A

la rapamycine (inhibe TOR, donc augmente autophagie, donc augmente longévité)

35
Q

Quels sont les changements (5) dans des voies de signalisation ou autres mécanismes précise qui permettent d’augmenter l’autophagie, donc d’augmenter la longévité? Lesquels sont prouvés chez les mammifères?

A
  • signalisation insuline/IGF réduite (mammifères)
  • signalisation TOR réduite (mammifères)
  • restriction calorique (mammifères)
  • suppression de la lignée germinale
  • respiration mitochondriale réduite
36
Q

Hormèse?

A

processus dans une cellule ou un organisme qui présente une réponse biphasique à l’exposition à des quantités croissantes d’une substance ou d’une condition
- exemple, administrer une toxine en grande quantité et longtemps, tous les vers meurent, mais si on fait une administration faible et temporaire, les vers vivent plus longtemps ensuite

37
Q

Quelle est la prémisse majeure de la restriction calorique et de l’hormèse?

A

La privation de nourriture réduit la fertilité, et c’est parce que la fertilité est réduite que la durée de vie est prolongée (prémisse majeur)

38
Q

V ou F. Des évidences provenant des expériences de RC chez C. elegans suggèrent que la RC est médiée par le système nerveux plutôt que par les tissus endocriniens ou reproducteurs. Expliquer

A

V. Plutôt qu’un compromis métabolique direct entre reproduction et réparation, il pourrait y avoir un programme d’augmentation de la durée de vie déclenché en réponse à un signal.

39
Q

Causes moléculaires et physiologiques du vieillissement (6)

A
  1. Instabilité génomique
  2. Raccourcissement des télomères
  3. Altérations épigénétiques
  4. Perte de protéostasie
  5. Dérégulation de la détection des nutriments
  6. Dysfonction mitochondriale
40
Q

Qu’est-ce que l’instabilité génomique et comment ça cause le vieillissement?

A
  • c’est quoi :
  • vieillissement :
41
Q

Qu’est-ce que l’instabilité génomique et comment ça cause le vieillissement?

A
  • c’est quoi : dommages oxydatifs menant à la détérioration de l’ADN, c’est un événement normal
  • vieillissement : Les cellules ont développé plusieurs stratégies de réparation de l’ADN et les voies sont souvent liées à la mort cellulaire prématurée, neurodégénérescence, etc.
42
Q

Qu’est-ce que la dysfonction mitochondriale et comment ça cause le vieillissement?

A

-> c’est quoi :
- L’ADN mitochondrial est fortement sujet aux dommages par les radicaux libres (contenus dans la chaîne respiratoire)
- Quand les cellules et les organismes vieillissent, l’efficacité de la chaîne respiratoire tend à diminuer, augmentant ainsi les fuites d’électrons et une baisse de la production d’ATP
-> vieillissement : Le déclin de l’ADN mitochondrial peut mener à une baisse de la santé des mitochondries et peut être l’une des causes du vieillissement (augmentation des dommages par les radicaux libres)

43
Q

Qu’est-ce que le raccourcissement des télomères et comment ça cause le vieillissement?

A

-> c’est quoi :
- Les télomères sont des “chapeaux” non-codants au bout des chromosomes
-> vieillissement :
- Mort cellulaire due à la perte des télomères
- Limite de Hayflick : nombre de fois qu’une cellule se divisera avant que ça s’arrête (télomères ont raccourci)

44
Q

Qu’est-ce que les altérations épigénétiques et comment ça cause le vieillissement?

A

-> c’est quoi :
- c’est les changements dans l’expression des gènes causés par des mécanismes sur l’ADN (ex. méthylation de l’ADN, acétylation post-traductionnelle des histones et remodelage de la chromatine)
-> vieillissement :
- Il existe peut-être un programme du vieillissement
déterminé par l’évolution.
- Programme génétique avec plusieurs gènes maîtres qui coordonnent le début de croissance, la maturation et la mort.

45
Q

Qu’est-ce que la perte de protéostasie et comment ça cause le vieillissement?

A

-> c’est quoi :
- protéostasie : contrôle de qualité des protéines pour préserver la stabilité et la fonctionnalité de leurs protéomes
-> vieillissement :
- Le vieillissement et certaines maladies liées à l’âge sont liés à une mauvaise homéostasie ou protéostasie des protéines

46
Q

Qu’est-ce que la dérégulation de la détection des nutriments et comment ça cause le vieillissement?

A

-> c’est quoi :
- on peut faire le lien avec la restriction calorique
-> vieillissement :
- si mauvaise détection des nutriments, il y a de la restriction calorique, ce qui augmente la durée de vie

47
Q

Quelles sont les voies impliquées dans la dérégulation de la détection des nutriments?

A
  • Voie de l’insuline / IGF
  • Voie de TOR
  • AMPK (AMP-activated protein kinase) et les sirtuines (famille de protéines déacétylases).