Cours 5 - L'épigénétique en neurosciences: maladies d'empreinte génomique - 11 octobre 2018 Flashcards
Que signifie le terme « Épigénétique »?
Les modifications « sur » ou « au-dessus » de l’information génétique encodée par l’ADN.
Épigénétique : Quel estl’effet de l’ajout de molécules sur l’ADN?
Changer l’apparence et/ou la structure de l’ADN, modifiant ainsi comment cette région interagira avec la machinerie transcriptionnelle.
À quel moment l’épigénétique environnementale a prit son envol?
Entre 1999 et 2000.
1942 = ?
Conrad Waddington établit le terme épigénétique pour la première fois.
1948 = ?
La méthylation de l’ADN est décrit pour la première fois dans les bactéries.
1953 = ?
Watson et Crick décrivent la double hélice de l’ADN.
Qu’est-ce que le bisulfite sequencing?
Technique qui nous permet de différencier les cytosines méthylées des non-méthylées.
1992 = ?
À partir de ce moment qu’il y a eu une poussée dans le domaine de l’épigénétique (bisulfite sequencing).
Waddington a inventé le terme épigénétique comme signifiant ci-dessus ou en plus de la génétique pour …
Expliquer la différenciation.
Quels sont les différents stades de développement d’une cellule du moins spécialisé au plus spécialisé?
Totipotent > Pluripotent > Multipotent > Unipotent
Nomme-moi un exemple de totipotent.
Zygote
Nomme-moi un exemple de pluripotent.
- ICM/ES cells
- EG cells
- EC cells
- mGS cells
- iPS cells
Nomme-moi un exemple de multipotent.
Cellules souches adultes
Nomme-moi un exemple de unipotent.
Types cellulaires différenciés
Statut épigénétique : Totipotent?
Déméthylation globale de l’ADN
Statut épigénétique : Pluripotent?
Seulement les chromosomes X actifs :
- Répression globale des gènes de différenciation par les protéines Polycomb
- Hypométhylation du promoteur
Statut épigénétique : Multipotent?
Inactivation du X :
- Répression des gènes spécifiques à la lignée par les protéines Polycomb
- Hyperméthylation du promoteur
Statut épigénétique : Unipotent?
Inactivation du X :
- Dérépression de gènes de lignée silencés polycomb
- Hyperméthylation du promoteur
Que dit le paysage épigénétique de Waddington?
- Cellule avec un aspect totipotente qui peut aller dans différents processus de différenciation (déméthylée).
- Au fur et à mesure que les processus épigénétiques se mettent en marche, les cellules ont tendance à perdre leur aspect totipotente, on va vers une cellule plus spécifique.
- Plus la cellule descend la montagne, plus la cellule se spécifie et plus les processus épigénétiques vont s’enclencher.
- Quand ces processus s’enclenchent, on a la transcription, la différenciation de la cellule, ce qui fait qu’il y a comme un cadenas qui est mis et la cellule est différenciée.
Quelle est la définition des mécanismes épigénétiques?
Les changements transmissibles de l’expression des gènes qui sont indépendants de la séquence de l’ADN.
Que permettent les mécanismes épigénétiques lors du développement?
Processus de différenciation cellulaire où un génome produit différents phénotypes qui seront conservés lors des divisions cellulaires subséquentes.
Vrai ou Faux : Chaque blastomère a la capacité de se différencier en différents types cellulaires.
Vrai.
Quelles sont les différentes modifications épigénétiques qui ont lieu lorsqu’une cellule part son processus de différenciation?
- Baisse de la méthylation de l’ADN
- Différentes modifications d’histones
- Etc.
Plus la cellule se différencie, plus on arrive avec un …
Aspect de cellule qui a son propre portrait épigénétique.
Que retrouve-t-on dans le processus de différenciation d’une cellule souche neuronale?
NPCs (capacité d’auto-renouvellement) -> Spécialisation -> Différenciation -> Maturation
Les épiallèles sont …
Allèles dont l’expression change chez des individus génétiquement identiques à cause de modifications épigénétiques établies dans le développement (gènes sensibles à des facteurs environnementaux).
Pourquoi l’environnement et la nutrition joue un rôle crucial pendant le développement embryonnaire?
Peut causer des défauts épigénétiques qui ont des conséquences à long terme.
Que peut-on dire de la relation entre la chenille et le papillon en ce qui concerne:
1 - La génétique?
2 - L’épigénétique?
1 - La chenille a exactement les mêmes gènes que le papillon, mais les gènes sont exprimés différemment selon leur stade de vie.
2 - Métamorphose d’une chenille en papillon (processus épigénétiques qui se passent).
Qu’est-ce qui différencie une reine d’une ouvrière chez les abeilles?
La gelée royale que la reine mange qui est plus sucrée, plus d’énergie -> cela donne un background épigénétique différent.
Vrai ou Faux : La reine et l’ouvrière ont le même génome.
Vrai.
Que reflète l’exemple du croisement entre un âne et un cheval?
Dépendamment du croisement si c’est mâle ou femelle, ça change totalement la sous-espèce et les sous-espèces sont souvent infertiles, mais viables.
Nomme-moi des exemples de mosaïcisme.
- Individu avec des yeux de 2 couleurs différentes
- Individu avec un oeil de 2 couleurs
Qu’est-ce que le syndrome Beckwith-Wiedemann?
Jumeaux identiques qui ont la même séquence d’ADN mais ont un défaut au niveau de la méthylation de la séquence d’ADN.
Vrai ou Faux : Les modifications génétiques constituent l’un des fondements de la diversité biologique.
Faux, les modifications épigénétiques.
Les modifications génétiques impliquent des modifications dans la …
Séquence nucléotidique : mutation.
Vrai ou Faux : Les modifications épigénétiques impliquent des modifications dans la séquence nucléotidique.
Faux, ce n’est pas dû à des mutations, mais plutôt des modifications des histones ou la méthylation de l’ADN.
Vrai ou Faux : Les modifications épigénétiques sont héritables et irréversibles.
Faux, elles sont héritables et réversibles.
Vrai ou Faux : Les modifications génétiques sont héritables et irréversibles.
Vrai.
Quelles sont les différentes modifications épigénétiques possibles?
- Modification des histones
- Méthylation de l’ADN
- Micro-ARN
- LncRNA
Qu’est-il arrivé au fur et à mesure que les animaux à placenta se sont développés?
L’emprinting des gènes ainsi que l’inactivation du chromosome X à empreinte s’est développé.
… ont remplacé le processus de la compensation du dosage des gènes sur les chromosomes sexuels.
L’inactivation du chromosome X à empreinte.
Vrai ou Faux: L’empreinte génomique et l’inactivation du chromosome X à empreinte sont des mécanismes parallèles.
Vrai.
Qu’est-ce que l’inactivation aléatoire du chromosome X?
Processus par lequel une des 2 copies du chromosome X présent chez les mammifères femelles (XX) est inactivée.
Quel est l’élément qui contrôle l’inactivation du chromosome X?
Xist, un ARN non-codant qui est exprimé et enrobe le chromosome X qui devient inactif.
Que stipule la théorie de la bataille des sexes?
Allèle paternel :
- Allocation des toutes les ressources maternelles pour certains bébés.
- Il veut avoir des embryons le plus gros possible et en santé pour que sa génération soit transmise.
- Bébés forts pour sa descendance.
Allèle maternel :
- Elle veut que ces embryons soit forts mais elle veut avoir la chance de se reproduire une autre fois et que ses bébés soit tous vivants.
- Allocation des ressources également à tous les bébés.
Les gènes d’empreinte génomique sont toujours reliés au niveau du …
Développement.
À quoi sont reliés les gènes à empreinte génomique?
- Croissance et développement foetal
- Cancer
- Cognition et comportement
- Maladies à empreinte
Quelles sont les différentes maladies à empreinte (5)?
1 - Môle hydatiforme 2 - Tératome 3 - Syndrome d'Angelman 4 - Syndrome de Prader-Willi - Syndrome Backwith-Wiedemann
Qu’est-ce que l’empreinte génomique parentale?
Les gènes sont exprimés de façon monoallélique et dépendante de l’origine parentale (essentiels pour le développement normal).
Quel est l’effet de la méthylation de l’ADN dans l’empreinte génomique parentale?
Réprime l’expression de l’allèle maternel ou paternel.
Vrai ou Faux : Les gènes à empreinte permettent de contrôler le développement.
Vrai.
Vrai ou Faux : Les gènes à empreinte sont bialléliques.
Faux, ils sont monoalléliques.
Vrai ou Faux : Les gènes non-empreinte sont bialléliques.
Vrai.
Combien de gènes à empreinte sont retrouvés dans le génome de la souris?
Environ 100 gènes.
Quels gènes à empreinte sont à expression paternelle seulement?
- Snrpn
- Peg3
- Peg1/Mest
Quels gènes à empreinte sont à expression maternelle seulement?
- H19
- Igf2r (principalement impliqué dans la croissance embryonnaire)
Que se passe-t-il au niveau des gènes à empreinte dans le syndrome Beckwith-Wiedemann?
- Mutation sur l’allèle maternel qui répresse l’expression de H19 et donc, Igf2 s’exprime, alors qu’il devrait être réprimé.
- Sur l’allèle paternel, Igf2 s’exprime normalement.
- On a donc une expression biallélique de Igf2 qui cause le syndrome.
Délétion du récepteur Igf2 chez la mère = ?
Produit des bébés qui sont gros.
Délétion du gène Igf2 chez le père = ?
Produit des bébés nains.
Délétion du récepteur Igf2 de la mère et du gène Igf2 du père = ?
Produit des bébés de taille normale.
Le syndrome d’Angelman est causé par …
Un défaut d’imprinting sur l’allèle maternel -> Perte de méthylation sur l’allèle maternel, on voit l’expression anti-sens. Et en ayant les 2 expressions anti-sens (maternel et paternel), on va avoir un arrêt de UBE3A.
Angelman : Normalement, que se passe-t-il?
- Allèle maternel: Méthylation présente, on empêche l’anti-sens de UBE3A. Donc, expression du gène UBE3A.
- Allèle paternel: Méthylation sur UBE3A, donc on voit l’anti-sens qui est produit qui empêche la transcription du UBE3A.
Le syndrome de Prader-Willi est causé …
Lorsque le perte d’imprinting se retrouve sur l’allèle paternel. Si pas de méthylation sur l’allèle paternel, fait que on a 2 fois méthylation sur l’allèle maternel.
Quelle est la différence entre Angelman et Prader-Willi?
Même région, mêmes gènes qui sont impliqués, seulement les allèles qui sont méthylés qui change.
DNMTs = ?
Méthyltransférases
Rôle de DNMT1 ?
Rôle essentiel dans le maintien de la méthylation pour un développement normal de l’embryon.
Rôle de DNMT2 ?
Méthylation au niveau des Arnt.
Rôle de DNMT3A-B ?
Appose les méthylations ADN et sont essentiels pour le développement des mammifères.
Rôle de DNMT3L ?
- Protéine accessoire qui interagit avec 3a et b (stimule leur activité enzymatique).
- Requis pour l’établissement des empreintes maternelles de méthylation.
Perte de DNMT1 = ?
- Létal (embryon) ou développement anormal
- Perte de la méthylation
- Perte des empreintes
Perte de DNMT2 = ?
Pas de conséquence phénotypique
Perte de DNMT3A = ?
- Létal au niveau périnatal
- Cause le syndrome Tatton-Brown
Perte de DNMT3B = ?
- Létal (embryon)
- Déméthylation sur ADN satellite
- Syndrome ICF chez l’humain
- Perte de groupements méthyles sur ADN répétitif
Perte de DNMT3L = ?
- Progéniture femelle de Dnmt3L -/- ne se développe pas
- Progéniture mâle de Dnmt3L -/- est stérile
- Déficit du placenta
- Perte des empreintes
DNMT3B = ?
Très important pour le développement du tube neural du cerveau.
Qu’est-ce que le syndrome Tatton-Brown?
Personnes très grandes, grosses et souvent avec des DI de différentes gravités selon l’individu.
Dnmt1o = ?
- Méthyltransférase spécifique de l’ovocyte
- Essentiel pour le développement normal
Perte de Dnmt1o = ?
Variation phénotypique dans la morphologie de l’embryon.
Les modifications apportées aux histones sont souvent associées au …
Même complexe que ceux régulant la méthylation d’ADN.
Quelle est l’interaction entre la méthylation de l’ADN et la modification des histones?
Quand on cause une perturbation dans la méthylation d’ADN, on cause un problème au niveau de la modifications des histones et vice-versa.
Mécanismes interconnectés et réversibles.
Quel est le mécanisme entre la méthylation de l’ADN et la modification des histones?
1) Méthylation génomique
2) ARN non-codant
3) Modification de la chromatine
H3K4me3 pré-méthylé au promoteur, que se passe-t-il?
- On aura jamais (ou presque) de méthylation de l’ADN.
- On a le recrutement des différents FT et on va avoir la transcription qui est active.
Présence de méthylation de l’ADN, que se passe-t-il avec H3K4me3?
- On ne verra pas de H3K4me3 pré-méthylé.
- On voit le recrutement de HDAC, on enlève les modifications qui étaient actives à travers les différents complexes, et on va réprimer la transcription.
Quels sont les 2 modèles de modifications épigénétiques au niveau des histones?
1 - Histones acétylases qui acétylent les histones, ouvre la chromatine, peu ou pas de méthylation au niveau du promoteur, donc on voit les FT et la polymérase se lier.
2 - HDAC qui enlève l’acétylation, le promoteur est méthylé, donc on a le recrutement de différentes protéines qui viennent s’attacher sur la méthylation d’ADN et on a un complexe qui inhibe la transcription.
Les mécanismes moléculaires liés à la méthylation de l’ADN sont reliés au …
Métabolisme cellulaire.
Vrai ou Faux : La méthylation de l’ADN se trouve principalement sur les cytosines qui précèdent les guanines (sites CpG).
Vrai.
Quelles sont les fonctions (7) de la méthylation d’ADN?
1 - Expression génique
2 - Empreinte génétique
3 - Inactivation du chromosome X
4 - Structure de la chromatine
5 - Réduit liaison à l’ADN de plusieurs protéines
6 - Site de liaison pour methyl binding proteins
7 - Activité génique tissus et stades spécifiques
La méthylation de l’ADN stabilise certaines régions pour empêcher quoi de se produire?
Les mutations.
Où se trouve majoritairement la méthylation de l’ADN?
Dans les sites CpG.
… de toutes les cytosines sont méthylées.
4%
70-80% de toutes les CpGs sont …
Méthylées
Par quoi est catalysée la méthylation de l’ADN?
DNMTs (méthyltransférases)
Comment se fait l’établissement et le maintien de la méthylation de l’ADN chez l’embryon?
- Établissement (méthylation de novo):
- DNMT3a
- DNMT3b - Réplication de l’ADN
- Maintien de la méthylation:
- DNMT1
À quoi sert la méthylation de l’ADN dans les régions promotrices des gènes?
Réprimer l’expression.
Que font les protéines qui viennent s’attacher à la méthylation de l’ADN?
Recruter différents complexes ou inhiber la transcription.
Lorsque la méthylation est associée à la répression transcriptionnelle, que voit-on?
Il existe généralement des modifications de la chromatine.
Vrai ou Faux : Un promoteur méthylé ne veut pas automatiquement dire un gène inactif, et un promoteur non-méthylé ne veut pas automatiquement dire un gène actif.
Vrai.
Quels enzymes font la déméthylation de l’ADN?
Les enzymes TET.
