Cours 4 - Génétique des démences: Maladie d'Alzheimer et démence frontotemporale - 4 octobre 2018 Flashcards
1
Q
La maladie d’Alzheimer a été décrite par …
A
Alois Alzheimer en 1906.
2
Q
Vrai ou Faux : AD est une maladie neurodégénérative incurable.
A
Vrai.
3
Q
Quelles fonctions AD affecte-t-elle?
A
Fonctions cognitives:
- Perte de mémoire à court terme;
- Perte d’orientation spatiale (très commun);
- Changement au niveau de l’humeur (agressivité, pleurs) (très commun).
4
Q
Quelles sont les premières régions du cerveau (2) affectées par AD?
A
1 - Hippocampe
2 - Système limbique
5
Q
Quelle est la conséquence que l’hippocampe et le système limbique soient affectées dans AD?
A
Impact sur la formation de la mémoire et les émotions.
6
Q
Vrai ou Faux : Dans AD, seulement l’hippocampe et le système limbique sont affectés.
A
Faux, toutes les régions du cortex cérébral seront éventuellement affectées.
7
Q
AD : Le cerveau a perdu environ … de sa masse au moment du décès.
A
30%
8
Q
AD : À quel moment le décès survient-il après le diagnostic?
A
5-7 ans
9
Q
AD : Environ 5% des cas sont des …
A
Formes précoces familiales associées à des mutations dans APP, PSEN1 ET PSEN2.
10
Q
AD : … des cas sont sporadiques et associés à l’âge.
A
95%
11
Q
Quel est le premier facteur de risque biologique indépendamment du génome de développer AD?
A
Âge avancé.
Plus on est vieux, plus on a de chances de développer la maladie.
12
Q
AD : 40-50% des gens de plus de … seront affectés.
A
90 ans
13
Q
Vrai ou Faux : AD fait partie du processus normal de vieillissement du cerveau.
A
Faux.
14
Q
Vrai ou Faux : AD est une maladie génétique.
A
Faux, mais il y a des facteurs de risque génétique (allèle ApoE4).
15
Q
Quelles sont les marques histo-pathologiques classiques de AD?
A
- Plaques amyloïdes extracellulaires
- Fibrillation de la protéine Tau hyper-phosphorylée (p-Tau) + accumulation sans le soma des neurones (Tau tangles)
- Atrophie synaptique (axones, dendrites)
- Mort des neurones (apoptose et nécroptose)
16
Q
Nécroptose = ?
A
Nécrose programmée.
17
Q
Quelles sont les caractéristiques (5) de la forme précoce de AD?
A
1 - Apparaît entre 35 et 55 ans 2 - Généralement familiale 3 - Parfois sporadique 4 - Transmission autosomale dominante 5 - Mutation dans APP, PSEN1 et PSEN2
18
Q
Vrai ou Faux : La forme précoce de AD est commune.
A
Faux, elle est très rare.
19
Q
Quel est le coeur de la recherche sur AD?
A
La cascade amyloïde.
La production anormale de ce petit peptide APP cause la maladie d’Alzheimer : neurotoxicité, hyperphosphorylation de Tau, production de tangles par Tau qui perturbe la fonction synaptique, etc.
20
Q
APP sert dans le …
A
Développement du système nerveux.
21
Q
C99 = ?
A
Précurseur pour le clivage par la gamma-sécrétase (PSEN1, PSEN2).
22
Q
AICD = ?
A
Peptide intracellulaire qui va jusqu’au noyau qui a des fonctions similaires au récepteur Notch et régule l’expression des gènes.
23
Q
AB = ?
A
Peptide-amyloïde
24
Q
APP = ?
A
Amyloid beta Precursor Protein
25
Quelles sont les 2 types de mutations possibles du gène APP? Quelle est la plus commune?
1 - Permutation d'un acide aminé dans la région du site de clivage des gamma sécrétases (plus commune)
2 - Duplication du gène
26
Mutations APP : Quelle est la conséquence?
Augmente la production du peptide beta amyloide (Ab42).
27
Mutations APP : Que se passe-t-il lors de la permutation d'un acide aminé dans la région du site de clivage des gamma sécrétases?
Quand on a une permutation d'un aa, la gamma-sécrétase va cliver plus ce fragment, donc le produire en plus grande quantité.
- Donc, quand mutation dans les gamma-sécrétase, on a une sorte d'hyperactivité de clivage du fragment, ce qui amène à une surproduction de ce peptide.
28
Quelles sont les positions des permutations (mutations) les plus communes dans APP?
- G (Flamish et Arctic)
- Q (Dutch)
- N (Iowa)
- K (Italian)
Familles qui ont été caractérisées qui avaient des formes familiales de la maladie et qui avaient différentes permutations d'aa dans le site de clivage de APP.
29
Quelle est la conséquence des permutations dans APP?
Cela altère le taux de production de ce peptide APP.
30
Quel est l'effet de la mutation « arctic » dans APP?
Augmente la formation de protofibrilles très toxiques insolubles (intra- et extra-cellulaires).
31
Les présénilines sont des ...
Gamma sécrétases qui clivent le fragment C99 de APP (généré par l'activité de BACE1) pour générer le peptide bêta-amyloïde (Ab42).
32
... augmente la production du peptide Ab42.
Les mutations dans PSEN1 et PSEN2.
33
Vrai ou Faux : Le peptide Ab42 est très toxique.
Vrai.
34
Quel élément les mutations dans les présénilines peuvent aussi affecté?
La fonction normale des présénilines.
35
Vrai ou Faux: Les familles qui ont une mutation dans APP ont la même maladie d’Alzheimer que des familles qui ont une mutation dans les présénilines.
Faux, ces familles n'ont pas toute la maladie de AD.
36
Quels sont les modèles animaux de la forme familiale précoce de AD?
Souris transgéniques exprimant :
1) APP humain portant les mutations pathologiques;
2) PSEN1 ou PSEN2 humains mutés;
3) MAPT humains encodant pour Tau
37
Que cause la surexpression de APP, PSEN1 et/ou PSEN2 mutés dans des neurones humains en culture?
Accumulation de Ab42 (formation de plaques amyloïdes) et p-Tau (formation de Tau tangles) et mort cellulaire (mort des neurones).
38
Allèle = ?
Variation d'un nu dans une séquence codante ou non.
39
LOAD = ?
Late-onset AD
40
EOAD = ?
Early-onset AD
41
Vrai ou Faux : EOAD est 95% des cas.
Faux, LOAD
42
Vrai ou Faux : LOAD ne possède aucune cause génétique directe connue.
Vrai.
43
LOAD : Quel est le facteur de risque génétique le plus important identifié?
L'allèle E4 de l'apolipoprotéine (APOE4).
44
Vrai ou Faux : APOE4 est la cause de LOAD.
Faux, il n'est pas la cause de la maladie, mais le facteur de risque génétique le plus important.
45
Des études récentes suggèrent que l'allèle APOE4 rend la ... et les ... moins efficace à ...
- Microglie
- Astrocytes
- Éliminer le Ab42 sécrété par les neurones
46
Quel est l'effet que APOE4 rend la microglie et les astrocytes moins efficace à éliminer Ab42 secrété par les neurones?
Le phénomène d’absorption est moins efficace quand on est porteur de l'allèle. Ce n'est pas la cause de la maladie, mais diminue ta capacité de protection contre la maladie.
47
Pourquoi dit-on qu'il n'existe peu ou pas de vrais modèles animaux de la LOAD?
Plusieurs patients ne sont pas porteurs de APOE4 alors que plusieurs porteurs de APOE4 ne développement pas la maladie.
48
Quelles sont les différentes hypothèses (5) sur l'origine de la LOAD?
1 - Infection virale du cerveau (herpes viridae)
2 - Combinaison de variants génétiques dont la somme produit la maladie
3 - Maladie de la mitochondrie
4 - Diabète de type III (métabolisme du glucose dans le cerveau)
5 - Métabolisme du folate (one carbon metabolism)
49
Quelle est l'hypothèse la plus prévalante sur l'origine de la LOAD?
Combinaison de variants génétiques dont la somme produit la maladie.
Si on est porteur de plusieurs facteurs de risque génétiques fait qu'on a plus de chances de développer la maladie.
50
Quelle est la première chose que l'on voit chez une personne pré-symptomatique de la LOAD?
Grosse diminution de l'activité métabolique dans le cerveau.
51
Que génère le cycle de Krebs?
Les groupes méthyles dans les réactions biochimiques.
52
Que dit l'hypothèse du métabolisme du folate?
Hypothèse que dans les cerveaux des patients souffrant d'Alzheimer, ce métabolisme est altéré.
53
Qu'est-ce que la technologie des cellules souches pluripotentes induites?
Permet de reprogrammer des cellules somatiques d'un patient (fibroblastes) en cellules souches pluripotentes.
On est capable de générer l'équivalent d'une cellule souche métabolique humaine.
54
Quelle est l'utilité des iPSCs?
Les cellules pluripotentes peuvent alors être différenciées dans le type cellulaire désiré pour étudier une maladie spécifique.
55
Qui a inventé la technologie des iPSCs?
Dr Shinya Yamanaka
56
La combinaison de 4 facteurs était suffisante pour induire, à partir de fibroblastes de souris, des ...
Colonies de cellules souches embryonnaires.
57
Quels sont les 4 facteurs qui doivent être sur-exprimés transitoirement pour reprogrammer le génome d'une cellule somatique?
- C-MYC
- Oct3/4
- Klf4
- Sox2
58
Que remarque-t-on lors de l'analyse moléculaire du profil d'expression génique entre les cellules souches embryonnaires et les cellules pluripotentes induites par iPSCs?
On voit presque qu'un profil moléculaire parfait entre les 2. Très grande équivalence.
59
Que retrouve-t-on dans le potentiel biomédical et thérapeutique des iPSCs?
- Modélisation des maladies génétiques humaines
- Plateforme de criblage pour tester de nouveaux médicaments
- Production d'organes ou de tissus histocompatibles (ex: cellules cardiaques, sang)
- Correction génétique (CRISPR) et transplantation autologue
60
Que fait-on lors de la dérivation d'iPSC de patients Alzheimer?
- Production d'IPSC à partir de fibroblastes de patients
- Différenciation dirigée des iPSCs en neurones corticaux
- Plateforme de criblage de molécules pharmacologiques (teste du DHA sur les neurones)
61
TUJ1 = ?
Marqueur de neurones immatures
62
TBR1 = ?
Marqueur de neurones du cortex cérébral
63
Quel est l'effet de l'ajout de DHA sur les neurones de cerveaux atteints de AD familial?
Prévient la mort neuronale importante.
64
Quel est l'effet de l'ajout de DHA sur les neurones de cerveaux atteints de AD sporadique?
Pas de neuropathologie (perte de neurones) pour les mutations sporadiques.
65
Quelles sont les 2 autres maladies en apparence très proche de la AD?
1 - Démence Frontotemporale (FTD)
| 2 - Démence Corps de Lewy (LBD)
66
Quelle est la grosse différence entre AD et les autres démences?
Les autres démences affectent le cortex fronto-temporal.
67
FTD affecte ...
Les lobes frontotemporaux du cortex cérébral avec peu d'atteinte au niveau de l'hippocampe.
68
Vrai ou Faux : Les atteintes dans la LBD sont plus larges que FTD.
Vrai.
69
Vrai ou Faux : Les symptômes initiaux de FTD et LBD peuvent se ressembler.
Vrai.
70
Quelles sont les caractéristiques de la démence frontotemporale (FTD)?
- Apparaît en général après l'âge de 50 ans
- Souvent confondue avec la AD
- Atteinte sévère du cortex frontotemporal
- Environ 40% des cas familiaux
- 3 groupes de FTD basé sur l'histologie du cerveau
71
Quelles sont les marques histo-pathologiques des FTD?
1) Dépôts de TDP-43 ubiquitinée-(FTLD-TDP)
2) Dépôts de p-Tau dans les neurones et les astrocytes (FTLD-Tau): Pick's disease, PSP, etc.
3) Dépôts de la protéine FUS (FTLD-FUS)
- Gonflement et mort des neurones
72
Quel type de transmission est impliquée pour les FTD?
Transmission souvent autosomale dominante
73
Quels sont les 3 types de mutation des FTD?
1 - Mutation/duplication dans MAPT (Tau)
2 - Mutation dans progranulin (PGRN)
3 - Expansion (mutation) de nucléotides dans C9orf72 (plus fréquente)
74
MAPT = ?
Gène qui code pour Tau.
75
Quelle est la mutation la plus fréquente des FTD?
Expansion (mutation) de nucléotides dans C9orf72.
Expansion de séquence répétitive amplifiée, ça altère la fonction du gène. Rôle dans le métabolisme d'ARN.
76
Quelle est la particularité de C9orf72?
Les mêmes anomalies dans C9orf72 causent aussi la sclérose latérale amyotrophique (ALS).
77
Quelles sont les caractéristiques de la démence à corps de Lewy?
- Apparaît en général après l'âge de 50 ans
- Peut être confondue avec la AD ou le Parkinson
- Atteinte large des aires corticales
- Démence + troubles du mouvement
- Transmission autosomale dominante
- Beaucoup de cas sont sporadiques
- Causes génétiques variables mais peu connues
- Mutation dans SNCA et SNCB
- Facteurs génétiques de risque : GBA et APOE
- SNCA code pour l'alpha-synucléine
78
Pourquoi dit-on que la démence à corps de Lewy peut être confondue avec le Parkinson?
Parce qu'il y a atteinte des mouvements.
79
Les marques histo-pathologiques de la démence à corps de Lewy sont une ...
Accumulation dans les neurones de dépôts d'alpha-synucléine (corps de Lewy).
80
Vrai ou Faux : On retrouve aussi des dépôts d'alpha-synucléine dans la maladie de Parkinson.
Vrai.
81
Que cause le vieillissement?
Cause des altérations de l'épigénome (chromatine) : méthylation de l'ADN, dommage à l'ADN et modifications des histones.
82
Les altérations de l'épigénome peuvent ...
Altérer l'expression des gènes et la stabilité du génome.
83
Vrai ou Faux : La sur-expression de Tau n'est pas suffisante pour altérer l'épigénome.
Faux, elle est suffisante.
84
Quel est le rôle des répresseurs?
Compacte les histones dans les régions régulatrices des gènes et répriment ou maintiennent l'expression génique.
85
Les ... régulent l'expression des gènes via des modifications sur les histones.
Protéines du complexe Polycomb.
86
BMI1 = ?
Oncogène
87
Pour quelles situations (4) BMI1 est requis?
1 - Auto-renouvellement des cellules souches neuronales
2 - Maintien de la prolifération des cellules souches normales et leucémiques
3 - Prévenir la sénescence précoce des fibroblastes embryonnaires de souris
4 - Renouvellement pour le renouvellement des cellules souches du glioblastome humain
88
Quel est le paradoxe de BMI1?
Il est fortement exprimé dans les neurones post-mitotiques humains et murins.
89
Que développent les souris BMI -/-?
Syndrome de vieillissement accéléré dans les yeux (incluant le cristallin) et le cerveau (système nerveux central).
90
... chez la souris induit une augmentation des radicaux libres dans les neurones.
La perte de BMI1
91
Pourquoi la perte de BMI1 chez la souris induit une augmentation dans les neurones?
Enlève BMI1 -> p53 s'active dans les neurones et une de ses fonctions est d'induire l'apoptose et les radicaux libres.
92
Quelle est la conséquence de la perte d'un seul allèle de BMI1?
Apparition d'une démence dépendante de l'âge chez la souris.
93
Vrai ou Faux : Les souris hémi-zygotes pour BMI1 ont une espérance de vie réduite.
Vrai.
94
Vrai ou Faux : Les souris hémi-zygotes pour BMI1 ont une espérance de vie augmentée.
Faux, réduite de 22%.
95
Vrai ou Faux : Les souris hémi-zygotes pour BMI1 ont un développement normal.
Vrai.
96
Vrai ou Faux : Les souris hémi-zygotes pour BMI1 ont une taille et une fertilité normale.
Vrai.
97
Quelle est la relation entre la perte de poids et l'âge chez les souris BMI1 +/-?
Présentent une perte de poids avec l'âge.
À partir de l'âge de 20 mois, les souris maigrissent, poils grisâtres, si on les prend par la queue, ils commencent à avoir des réactions neurologiques anormales.
98
Que peut-on dire sur les souris BMI1 +/-?
- Normales et fertiles
- Développent des anomalies neurologiques et comportementales ressemblant à une démence avec l'âge
- Présentent certaines marques pathologiques ressemblant à AD (pas de plaques)
99
Qu'a-t-on fait pour créer un modèle « génétique » humain de la LOAD?
On est allés regarder l'expression de BMI1 dans les cerveaux de personnes de 50 ans atteintes d'Alzheimer.
100
Vrai ou Faux : L'expression de BMI1 est réduite dans les autres démences mais pas dans la AD.
Faux, l'expression de BMI1 est réduite dans la AD mais pas dans les autres démences.
101
Vrai ou Faux : La diminution importante de BMI1 est lorsque AD est sous forme familiale.
Faux, sous forme sporadique.
102
Vrai ou Faux : Aucune altération au niveau de l'hippocampe pour les cerveaux atteints de la forme familial de AD.
Vrai.
103
Avec quoi la réduction de BMI1 corrèle-t-elle dans le cerveau humain?
Avec l'augmentation de p-Tau.
104
Qu'est-ce qui est réduit dans les neurones des patients AD (LOAD) en culture?
L'expression de BMI1.
105
Vrai ou Faux : Le knockdown de BMI1 affecte la différenciation des neurones corticaux humains.
Faux, il n'affecte pas la différenciation.
106
Vrai ou Faux : Le knockdown de BMI1 altère l'expression des gènes dans les neurones.
Vrai.
107
Qu'est-ce que le knockdown de BMI1 induit dans les neurones humains (4)?
1 - Accumulation de p-Tau et bêta-amyloïde (axones)
2 - Formation de plaques amyloïde extra-cellulaires
3 - Formation de p-Tau tangles et atrophie des synapses (perte de connexions synaptiques)
4 - Sécrétion massive de bêta-amyloïde par les neurones
108
Quels gènes sont fortement activés dans les neurones knockdown pour BMI1?
- GSK3b
| - p53
109
Que se passe-t-il si on enlève BMI1 dans les neurones?
Tous les marqueurs pathologiques de l'AD explosent dans les neurones quand on enlèvent BMI1 : amyloïde, Tau, Tau phosphorylé, GSK3 kinase.
110
La neuropathologie observée dans AD est largement induite par ...
L'activation de GSK3b et p53.
111
Quels sont les 2 éléments centraux dans la pathologie de AD?
- GSK3b
| - p53
112
Que se passe-t-il si on prend des neurones où on fait un knockdown de BMI1?
On voit p-Tau et l'amyloïde.
113
Que se passe-t-il si on prend des neurones où on fait un knockdown de BMI1 et on ajoute p53 et GSK3b?
On voit un rescue complet de Tau et amyloïde.
114
Que se passe-t-il si on prend des neurones normaux et on active GSK3b et Nutlin ensemble?
Les 2 ensemble récapitulent le knockdown de BMI1, donc grosse production de p-Tau et d'amyloïde.
115
Quel est l'effet de l'activation de p53 dans les neurones humains?
Semble perturber la fonction du protéasome pour faire la clearance des protéines -> Accumulation de protéines dans la AD.
116
MG132 = ?
Inhibiteur du protéasome
117
Nutlin = ?
Impact sur p53
118
BMI1 semble être un ... de la transcription de ... (codant pour Tau)
- Répresseur
| - MAPT
119
Quelle est la différence dans l'accumulation de BMI1 dans les cerveaux humains normaux vs atteints de AD?
Normaux : BMI1 s'accumule au promoteur du gène MAPT.
AD : Comme il y a une délétion de BMI1, on ne voit plus cet enrichissement.
120
Si on regarde tous les gènes candidats pour l'Alzheimer dans les neurones knockdown BMI1, quel est le seul gène qui est plus ou moins associé à AD?
MAPT
121
MAPT : Si on enlève BMI1 dans les neurones humains en culture = ?
On voit une expression normale de MAPT.
122
MAPT : Si on surexprime BMI1 dans les neurones humains en culture = ?
On voit une répression transcriptionnelle de MAPT.
123
Quel est le rôle de BMI1 sur les neurones humains?
Semble protéger de la dégénérescence en bloquant les voies MAPT, GSK3b et p53.
Activation de p53, activation et accumulation de la GSK3b et augmentation de la transcription de MAPT. Ces 3 voies là convergent pour causer la maladie dégénérative.
