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Neurogénétique Intra > Cours 2 - Linking the genome - 13 septembre 2018 > Flashcards

Cours 2 - Linking the genome - 13 septembre 2018 Flashcards

1
Q

Qu’est-ce que l’héritabilité?

A

Contribution génétique.

Si on regarde un trait humain, quel est la contribution génétique de ce trait?

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2
Q

Phénotype (P) = ?

A

Génotype (G) + Environnement (E)

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3
Q

Les variations observables des phénotypes peuvent être exprimées comme …

A

Une somme des variations sous-jacentes non-observées.

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4
Q

Que signifie l’héritabilité au sens large?

A

Tous les facteurs génétiques y compris les mutations de novo.

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5
Q

Que signifie l’héritabilité au sens strict?

A

Transmis de façon additive par les parents. Le trait est transmis génétiquement.

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6
Q

Que peut-on dire des jumeaux monozygotiques au niveau de leur concordance?

A

Concordance très élevée (100%), car ils sont génétiquement identiques. Ils partagent 100% de leurs gènes.

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7
Q

Que peut-on dire des jumeaux dizygotiques au niveau de leur concordance?

A

Concordance moins élevée que des jumeaux monozygotiques. Ils partagent 50% de leurs gènes.

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8
Q

Un parent de 1er degré partage combien de gènes avec ses enfants dans le cas de jumeaux?

A

Partage 50%.

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9
Q

Que signifie cette formule :

Rpop = Rdz = Rmz ?

A

Pas de facteurs familiaux qui sont impliqués.

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10
Q

Que signifie cette formule :

Rpop < Rdz = Rmz ?

A

Implication de facteurs de l’environnement familial.

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11
Q

Que signifie cette formule :

Rpop < Rdz < Rmz ?

A

Implication de facteurs génétiques +/- environnement familial.

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12
Q

Que signifie cette formule :

Rpop < Rdz &laquo_space;Rmz ?

A

Implication de l’épistasie multigénique et/ou de l’interaction gène-environnement.

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13
Q

Que montre les études qui portent sur les jumeaux et la schizophrénie?

A
  • À travers le temps, de 1941 à 1999, le taux de concordance entre les 2 jumeaux augmente grandement, passant de 50% et moins à plus de 50% maintenant.
  • Toutes les études faites entre ces années ont montré un taux de concordance entre les 2 jumeaux entre 60% et 90%.
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14
Q

Quelle est la relation entre la taille de l’effet et la fréquence de l’allèle?

A

Si la taille de l’effet est très importante, cela n’est pas transmis, donc la fréquence de l’allèle est très rare.

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15
Q

Quelle est la relation entre la taille de l’effet et la fréquence de l’allèle dans une maladie récessive?

A

L’allèle peut être fréquent, mais la maladie est rare.

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16
Q

Les allèles rares causant des maladies mendéliennes ont une taille d’effet …

A

Importante.

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17
Q

… avec un effet intermédiaire ont une taille d’effet intermédiaire et une basse fréquence allélique.

A

Variants à basse fréquence.

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18
Q

Les variants communs impliqués dans des maladies communes ont une taille d’effet …

A

Basse.

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19
Q

Vrai ou Faux : Il existe des variants communs qui ont une taille d’effet importante qui influencent les maladies communes.

A

Vrai.

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20
Q

Vrai ou Faux : Les variants rares à faible taille d’effet sont très facile à identifier par les moyennes génétiques.

A

Faux, ils sont très difficiles à identifier.

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21
Q

Quel est le paradigme génétique médical?

A

Gène&raquo_space; Transcrit&raquo_space; Protéine&raquo_space; Fonctions cellulaire et moléculaire&raquo_space; Maladie

On peut comprendre la maladie en regardant les mécanismes cellulaires.

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22
Q

Quel est le processus qui a mené à la découvert du Syndrome de l’X fragile?

A

Découverte du gène -> Études des fonctions cellulaires du gène -> Développement du médicament -> Traitement de la maladie.

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23
Q

Quelle est la cause du Syndrome de l’X fragile?

A

Expansion de triplets qui causent une méthylation avec un gene silencing, donc le gène FMR1 n’est pas transcrit -> Perte de fonction de la protéine.

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24
Q

Quelle est la conséquence de la perte de la fonction de la protéine du gène FMRP?

A
  • FMRP contrôle la traduction protéique de + de 1000 gènes.

- Le corps reste en bonne santé, mais la cognition est diminuée de 50%.

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25
Q

Vrai ou Faux : FMRP est un important régulateur de la traduction de la synapse.

A

Vrai.

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26
Q

Vrai ou Faux : Il y a des mutations qui augmentent plus le risque psychiatrique.

A

Vrai.

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27
Q

Quelle est l’utilité du SRS dans l’autisme dans le modèle additif du QI et des traits sociaux?

A
  • Donne une mesure.
  • Plus le SRS augmente, moins on est social.
  • Le seuil est souvent fixé à 80 où on commence à être risque d’avoir un déficit du trouble autistique.
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28
Q

Quels sont les 3 modèles additifs?

A

1 - Modèles additifs et la sensibilité au dosage
2 - QI et traits sociaux
3 - Modèles additifs et langage

29
Q

Que démontre le modèle additif de la sensibilité au dosage?

A
  • BMI et circonférence de la tête

- Plein de traits humains sont sous traits additifs

30
Q

Que démontre le modèle additif du langage?

A
  • Le langage est très génétique.

- Mutation qui diminue les compétences cognitives.

31
Q

Quel est le problème avec le paradigme génétique médical?

A
  • L’étude des éléments constitutifs d’un phénomène complexe ne permet pas nécessairement d’expliquer le phénomène complexe.
  • Il y a plusieurs qui étudient les mécanismes sous-jacents à une maladie pour trouver la maladie, le gène responsable, mais ça ne s’applique pas à toutes les maladies.
32
Q

CNVs couvrent une … du génome.

A

Très grande proportion.

33
Q

Que peut-on dire de l’impact cumulatif sur le QI des gènes perturbés par les CNVs?

A
  • 33% de toutes les protéines des gènes codants affectent le QI >= 1 point
  • 23% de toutes les protéines des gènes codants affectent le QI >= 2 points
  • 6% ont une taille d’effet maximum
  • Plus on délète les gènes, plus on augmente leur score.
34
Q

Qu’est-ce que le pLI? Quelle est son utilité?

A
  • Score de génotype pur.
  • Pour chaque gène, ils ont comptés le nombre de délétions qui délètent le gène et on compare au gène normal.

0 : gène très tolérant
1 : gène très intolérant

  • Ce score prédit la répercussion d’une délétion. La perte d’intelligence est reliée à cette délétion, car plus on délète les gènes, plus on augmente leur score.
35
Q

Vrai ou Faux : Plus on délète les gènes, plus on diminue leur score.

A

Faux, plus on augmente leur score.

36
Q

L’impact d’une délétion sur la cognition chez un individu est la …

A

Somme de tous les impacts, donc de tous les nombres de PIQ loss.

37
Q

Vrai ou Faux : On peut étudier spécifiquement l’effet d’un gène sur la cognition.

A

Faux, on ne peut pas. La plupart des effets en psychiatrie sont très polygines, donc c’est une suite d’effets de toute petite taille.

38
Q

Quelles maladies partagent des éthiologies génétiques?

A

ASD (autisme) et SZ (schizophrénie).

39
Q

Vrai ou Faux : Certaines délétions augmentent/diminuent différemment le risque d’autisme et de schizophrénie.

A

Vrai.

40
Q

Qu’est-ce que l’homogamie?

A

Les gens avec les mêmes difficultés ont des enfants ensemble.

41
Q

Lorsqu’un homme a une maladie psychiatrique, la probabilité que son épouse ait le même diagnostic est …
Qu’est-ce que ce phénomène?

A

Très grand.

Phénomène d’homogamie massif.

42
Q

Que peux-tu me dire au niveau de la transmission des mutations des parents vers les enfants dans le cas de l’autisme?

A
  • Lorsqu’un parent transmet des mutations qui mettent à risque pour l’autisme, la probabilité que l’autre parent transmette des mutations pour d’autres maladies psychiatriques est énorme, ce qui fait que les enfants ont un espèce de cocktail explosif.
  • Effet additif énorme. Les mutations ont un effet qui s’additionne les unes aux autres.
43
Q

Qu’est-ce que l’effet additif dans le cas de l’autisme?

A
  • Les mutations ont un effet qui s’additionne les unes aux autres.
  • Effet exponentiel d’une génération à l’autre.
44
Q

Vrai ou Faux : Les mutations psychiatriques s’additionnent les unes aux autres, elles ne sont pas des facteurs indépendants.

A

Vrai.

45
Q

Vrai ou Faux : Les facteurs environnementaux intervenant dans les maladies psychiatriques sont indépendants.

A

Faux, ils ne sont pas indépendants.

46
Q

Quelle est la relation entre le nombre de diagnostics de la personne atteinte de la maladie et la proportion de partenaires avec + de 1 diagnostic?

A
  • Phénomène de sévérité tout le long de la courbe.
  • Quand on regarde la génétique des enfants, on ne comprend plus rien, car l’enfant à une grande probabilité est très grande d’avoir des symptômes de maladies qui n’ont rien à avoir avec qu’est-ce qu’il a.
47
Q

Que peut-on dire sur le phénomène d’homogamie mixé avec la sensibilité aux allèles psychiatriques différentes entre les hommes et les femmes?

A
  • Mutations neutres : les garçons et les filles ont le même nombre.
  • Mutations un peu plus sévères : les filles en ont plus que les garçons.
  • Mutation beaucoup plus sévère : on a encore plus de filles qui en possèdent.
48
Q

Vrai ou Faux : Les filles ont des mutations plus sévères que les garçons.

A

Vrai.

49
Q

Qu’est-ce qui explique que les filles ont des mutations plus sévères que les garçons?

A

La robustesse du système.

50
Q

Quelle est la théorie sur l’utilité de la reproduction sexuée?

A

Mécanisme de reproduction sexuée n’est pas robuste et sert seulement à brasser les gènes.

51
Q

Quel est le rôle de l’homme dans la reproduction sexuée?

A

L’homme est utile pour brasser le matériel génétique.

52
Q

Vrai ou Faux : L’homme a un système de reproduction robuste.

A

Faux, système pas très robuste, car mutations qui apparaissent.

53
Q

Comment sont transmises les mutations plus sévères?

A

Les mutations plus sévères sont plus transmises par les femmes comme si les mutations sévères sont tolérées par les femmes et non les hommes.

54
Q

Quelle est la relation entre la fécondité et les mutations chez les hommes?

A

Baisse de la fécondité chez les hommes lorsqu’ils contiennent des mutations.

55
Q

Quelle est la conséquence de la baisse de fécondité chez les hommes lorsqu’ils contiennent des mutations?

A

C’est pour cette raison que les mutations ne sont pas bien transmises, il y a une forte sélection contre.

56
Q

Que peut-on prédire de la taille d’effet des CNVs sur un patient?

A

Le patient est visé avec un retard global du développement et de légers handicaps intellectuels.

57
Q

Que peut-on dire de l’association entre le score du nombre de gènes/intolérance des rares CNVs (>/= 250 Kb) rares et le diagnostic d’autisme?

A

Log (P(diagnostic = proband)) = B0 + B1 (score nb gènes/intolérance) + strate (famille)

Tant les délétions que les duplications des CNVs sont associées au diagnostic d’autisme.

58
Q

Que peut-on dire de l’association entre le score du nombre de gènes/intolérance des rares CNVs (>/= 250 Kb) et le diagnostic d’autisme indépendamment du QI non verbal?

A

Log (P(diagnostic = proband)) = B0 + B1 (score nb gènes/intolérance) + B2 (Nv QI)

Les scores de duplication du nombre de gènes et de l’intolérance des CNVs sont associés à un diagnostic d’autisme au-delà du QI.

59
Q

FMRP est un régulateur maître de la …

A

Traduction à la synapse.

60
Q

Pour combien de gènes le FMRP code-t-il?

A

Il code pour 842 gènes différents.

61
Q

Quel est le lien entre les gènes exprimés près des SNPs et l’héritabilité de la schizophrénie?

A

Les SNPs largement près des gènes exprimés expliquent plus l’héritabilité de la schizophrénie que ceux près des gènes du cerveau.

62
Q

Que remarque-t-on au niveau du volume des différentes composantes du cerveau en présence d’autisme?

A
  • Volumes subcorticaux plus petits du palladium, putamen, amygdale et du noyau accumbens.
  • Augmentation du CT (computed tomography) dans le cortex frontal et diminution du CT dans le cortex temporal.
63
Q

Quels sont les effets d’une délétion de la région 16p11.2?

A

1 - Augmente le volume du cerveau -> Obésité

2 - Diminution du QI de 1.7 SD -> Augmentation de 10 fois plus du risque d’avoir un trouble du spectre autistique

64
Q

Quels sont les effets d’une duplication de la région 16p11.2?

A

1 - Diminution du volume du cerveau -> Sous-poids
2 - Diminution du QI de 0.8 SD -> Augmentation de 10 fois plus du risque d’avoir un trouble du spectre autistique
3 - Augmentation de 10 fois du risque de souffrir de schizophrénie

65
Q

Quels sont les substrats neurobiologicaux communs du cerveau impliqués dans la maladie mentale?

A

Diminution du volume de:

  • Cortex insulaire bilatéral antérieur
  • Cortex cingulaire dorsal antérieur
  • Cortex préfrontal
  • Thalamus
  • Amygdale
  • Hippocampe
  • Gyrus temporal supérieur
66
Q

Vrai ou Faux : Le risque polygénique commun pour le trouble du spectre autistique (ASD) est associé avec l’habilité cognitive dans la population générale.

A

Vrai.

67
Q

Quelles régions sont enrichies dans l’autisme?

A
  • 16p11.2

- 22q11.2

68
Q

Vrai ou Faux : Un groupe de patients atteints d’autisme sont 16p11.2 et 22q11.2.

A

Vrai.

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