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Neurogénétique Intra > Cours 2 - Neurogénétique clinique - 13 septembre 2018 > Flashcards

Cours 2 - Neurogénétique clinique - 13 septembre 2018 Flashcards

1
Q

La cytogénétique est la …

A

Science qui étudie les chromosomes.

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2
Q

Quand on fait un caryotype, qu’évalue-t-on?

A
  • Nombre de chromosomes

- Structure des chromosomes (calcul du nombre de bandes et de leur emplacement)

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3
Q

Vrai ou Faux : Le chromosome 1 est le plus grand.

A

Vrai.

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4
Q

Les bandes claires sont … et ont plus de … que les bandes foncées.

A
  • Moins condensées

- Gènes

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5
Q

Où utilise-t-on la cytogénétique?

A

Dans l’évaluation clinique.

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6
Q

Le caryotype anormal explique de … de la déficience intellectuelle. Pourquoi?

A

4 à 10%.

Limité par la résolution possible -> détecte les remaniements >/= 5-10 Mb.

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7
Q

De quoi fait partie l’analyse cytogénétique?

A

Fait partie de l’investigation dans l’autisme et les malformations.

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8
Q

Quels sont les pré-requis pour l’obtention des chromosomes :
1 - En général?
2 - Spontanément?
3 - Par stimulation?

A

1 - Cellules qui se divisent car étudiées en métaphase (lors de la division cellulaire où la compaction de l’ADN est maximale)
2 - Fibroblastes de la peau ou du fascia, amniocytes chez les femmes enceintes & Cellules tumorales (hémopathies ou tumeurs solides)
3 - Lymphocytes T sanguins peuvent se diviser suite à la stimulation par la PHA (phytohématoglutinine)

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9
Q

La trisomie 21 est aussi appelée …

A

Syndrome de Down.

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10
Q

Quelle est l’incidence de la trisomie 21?

A

1/660

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11
Q

Vrai ou Faux : La trisomie 21 est la première anomalie chromosomique décrite chez l’humain.

A

Vrai.

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12
Q

Vrai ou Faux : Dans la trisomie 21, l’incidence diminue avec l’âge maternel.

A

Faux, l’incidence augmente avec l’âge maternel.

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13
Q

Quelle est la cause à 95% de la forme la plus fréquente de trisomie 21?

A

C’est une erreur de ségrégation des chromosomes pendant la méiose qui résulte en un 3e chromosome 21 libre.

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14
Q

Quelles sont les formes les plus rares de trisomie 21?

A
  • Translocation (chromosomes attachés ensemble pour lequel les parents peuvent être porteurs)
  • Mosaïcisme (combinaison de cellules qui ont 46 chromosomes et de cellules qui ont 47 chromosomes)
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15
Q

Quelle est la résolution et la détection d’un :
1 - Caryotype standard?
2 - Caryotype haute résolution?
3 - FISH?

A

1 - 10 Mb
2 - 2-5 Mb
3 - Environ 100 Kb

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16
Q

Quelle est l’utilité du FISH?

A

Permet de cibler des régions de chromo et de découvrir des petits changements chromosomiques que l’on ne voit avec nos yeux.

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17
Q

Vrai ou Faux : Même si le caryotype est normal, on peut avoir un enfant avec un syndrome chromosomique significatif.

A

Vrai.

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18
Q

Le Syndrome DiGeorge est un syndrome …

A

Multisystémique et pour lequel les enfants n’ont pas tout la liste de problèmes.

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19
Q

Le Syndrome DiGeorge porte aussi le nom de …

A

Syndrome vélocardiofacial.

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20
Q

Qu’est-ce que le Syndrome vélocardiofacial?

A

Délétion interstitielle de la région 22q11.2.

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21
Q

Quelle est l’incidence du Syndrome DiGeorge?

A

1/4000

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22
Q

Vrai ou Faux : Le Syndrome DiGeorge se manifeste toujours avec le même phénotype dans une même famille.

A

Faux, phénotype très variable (expressivité) même dans une même famille.

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23
Q

Nomme-moi des symptômes fréquents du Syndrome DiGeorge.

A
  • Retard psychomoteur
  • aN coeur, palais
  • Déficit immunitaire
  • Risque de troubles psychiatriques
  • Etc.
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24
Q

Qu’est-ce que le pénétrance?

A

Le fait ou non d’exprimer les symptômes.

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25
Q

Qu’est-ce que l’expressivité variable?

A
  • Condition génétique pour laquelle la personne a hérité de la mutation et/ou changement génétique.
  • Dans les expressions cliniques, entre les frères et les soeurs, ce n’est pas les mêmes.
  • L’expression de la condition est différente : ils ont des expressions cliniques, mais qui seront différentes d’une personne à l’autre et même au sein d’une même famille.
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26
Q

Combien de types de délétions peuvent survenir et causer le Syndrome DiGeorge?

A

2 délétions -> une large de 30 gènes (90%) et une plus petite de 1.5 Mb (7%).

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27
Q

Quel élément les 2 types de délétion dans le Syndrome DiGeorge affecte?

A

Les délétions incluent le gène TBX1, donc donne les mêmes symptômes.

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28
Q

93% des délétions impliquées dans le Syndrome DiGeorge surviennent …

A

De Novo.

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29
Q

Quel est le % de transmission du Syndrome DiGeorge pour un individu atteint?

A

50%

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30
Q

Que signifie l’acronyme FISH?

A

Hybridation in situ en fluorescence

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31
Q

Le FISH est un …

A

Appariement d’une séquence d’ADN connue d’acides nucléiques (sonde) et marquée avec une molécule fluorescente à une ou des séquences complémentaires qu’on veut étudier.

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32
Q

Sur quoi le FISH peut-il se faire?

A
  • Chromosomes en métaphase
  • Noyaux interphasiques de cellules fixées
  • Section de tissus
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33
Q

Quel est l’élément important pour permettre une hybridation dans le FISH?

A

On doit ouvrir l’ADN pour qu’il devienne simple brin par dénaturation.

34
Q

Quelles sont les étapes (3) de la FISH?

A

1 - Dénaturation de la sonde et de l’ADN génomique à étudier
2 - Hybridation des 2 ADN simple brin et renaturation
3 - Visualisation au microscope à fluorescence

35
Q

Qu’est-ce que les remaniements cryptiques?

A

Anomalies chromosomiques qui sont non détectable en regardant le caryotype standard.

36
Q

Les remaniements cryptiques expliquent un nombre significatif des cas de déficience intellectuelle de …

A

12 à 15%.

37
Q

Quelles sont les 2 manières de poser un diagnostic possible pour les remaniements cryptiques?

A

1 - FISH : syndromes connus dans des régions spécifiques
2 - Micropuce à ADN ou CGH ou Hybridation génomique comparative : évaluation du génome complet (pour les gains et pertes qui sont significatifs)

38
Q

Sur quoi se basent les recommandations depuis 2010?

A
  • Collège Canadien des Généticiens Médicaux

- American College of Medical Genetics

39
Q

Qu’est-ce qui est recommandé en première ligne sans le caryotype comme recommandation?

A

L’analyse cytogénétique par micropuce (hybridation génomique sur micropuce, aCGH, caryotype moléculaire) est recommandée.

40
Q

En quoi consiste l’analyse cytogénétique par micropuce?

A

On compare ADN des patients à un ADN contrôle pour différentes régions génomiques qui sont précises selon le design de la micropuce. Utilise la fluorescence.

41
Q

Dans quels types de maladies l’analyse cytogénétique par micropuce est pratiquée?

A

Pour l’investigation des sujets avec

  • Retard intellectuel
  • Désordres du spectre de l’autisme
  • Malformations congénitales
42
Q

Quels sont les 3 principes de l’hybridation génomique comparative?

A

1 - Comparaison de l’ADN d’un patient avec un ADN contrôle
2 - Cette comparaison s’effectue grâce à l’hybridation de ces ADN marqués en fluorescence (patient + contrôle) sur un support d’ADN -> fragments de l’ADN génomique que l’on veut étudier (micropuce)
3 - Intensité de la fluorescence hybridée sur un segment donné (contrôle vs patient), évaluée par une ordinateur

43
Q

Quel est l’avantage de l’hybridation génomique comparative sur micropuce comparativement au caryotype?

A

L’hybridation permet d’aller plus finement que le caryotype.

44
Q

Quelle est l’utilité de l’hybridation génomique comparative sur micropuce?

A
  • Micropuce contient des séquences d’ADN fractionné (sondes) qui représentent tout le génome
  • Permet de comparer l’ADN d’un patient à un ADN de référence et de déceler des (1) surplus de séquences p/r à cet ADN de référence (duplication de la séquence pour le patient) ; (2) pertes de séquences p/r à cet ADN de référence (délétion pour le patient)
45
Q

Pourquoi marque-t-on les ADN avec de la fluorescence dans le CGH?

A

Pouvoir les comparer par la suite.

46
Q

Que contient la micropuce dans le CGH?

A

Oligonucléotides.

47
Q

Quelles sont les caractéristiques de oligonucléotides dans la micropuce du CGH?

A
  • 60 pb
  • Provient du génome entier (régions d’intérêt)
  • Peut contenir des SNPs
48
Q

Que se passe-t-il si le patient est normal pour la région étudiée, donc que les 2 ADN (patient + contrôle) sont en quantité égale?

A

Les 2 ADN ont la même chance d’aller s’hybrider sur les oligonucléotides, donc même niveau de fluorescence rouge et verte.

49
Q

Que se passe-t-il si le patient a une délétion, comme dans le syndrome de DiGeorge, donc qu’il possède une région est moins représentée que dans le contrôle?

A

À ce moment, le contrôle s’hybride de façon plus importante que le patient, donc plus de fluorescence pour le contrôle.

50
Q

Que se passe-t-il si le patient a un surplus d’ADN, par exemple à cause d’une trisomie, donc qu’il possède une région plus représentée que dans le contrôle?

Toujours une comparaison de l’intensité de fluorescence entre le patient et le contrôle qui se fait.

A

On a plus de fluorescence du patient par rapport au contrôle.

51
Q

Vrai ou Faux : La finesse d’analyse du Oligo Array est moins grande que le FISH.

A

Faux, elle est beaucoup plus grande.

52
Q

Qu’est-ce que la technique aCGH?

A

1 - Prélèvement et réception des échantillons
2 - Extraction de l’ADN des patients
3 - Marquage de l’ADN du patient et de son contrôle et mélange en proportions égales
4 - Hybridation sur micropuce
5 - Lavages
6 - Scan
7 - Traitement de l’image et analyses

53
Q

Vrai ou Faux : aCGH est une technique puissante.

A

Vrai. Chaque carreau est une micropuce, donc 1 patient. Par lame, on peut avoir 4 patients.

54
Q

Qu’est-ce que le Syndrome du Cri-du-chat?

A

Enfants avec des retards de développement importants dû à une délétion sur le chromosome 5.

55
Q

Quels sont les symptômes du Syndrome de microdélétion 1p36?

A
  • Retard mental modéré à sévère
  • Dysmorphies
  • Cardiopathie/cardiomyopathie
  • Difficultés alimentaires
  • Convulsions
56
Q

L’holoprosencéphalie isolée chez un foetus est une …

A

Malformation importante du cerveau -> l’hémisphère ne s’est pas divisé en 2 en raison d’une délétion d’environ 250 kb impliquant SIX3.

57
Q

Qu’est-ce qui entraîne une holoprosencéphalie?

A

Haploinsuffisance.

58
Q

Que se passe-t-il si un CNV est déséquilibré?

A
  • Délétion (perte de matériel génétique)
  • Duplication
  • Triplication (surplus de matériel)
  • Etc.
59
Q

Les CNV sont des …

A

Variations fréquentes dans le génome normal.

60
Q

Dans quel % du génome les CNV seraient présents?

A

5 à 13% du génome.

61
Q

Vrai ou Faux : La plupart des CNV sont pathogéniques.

A

Faux, ils sont non pathogéniques, donc n’entraîne pas de phénotype.

62
Q

Comment fait-on pour distinguer les CNV pathogéniques des non pathogéniques?

A

L’analyse de micropuce permet la détection de CNV pathogénique expliquant le phénotype du patient.

63
Q

Quels sont les avantages de l’hybridation génomique sur micropuce?

A
  • Permet de raffiner l’analyse chromosomique à une résolution de quelques dizaines de kb et donc de poser un diagnostic chez un plus grand nombre de sujets (15-20%)
  • Ne nécessite pas de cellules en division -> analyse faite après extraction de l’ADN génomique -> rapidité du résultat (3 à 5 jours)
64
Q

Quelles sont les limites de l’hybridation génomique sur micropuce?

A
  • Ne permet pas de détecter les remaniements équilibrés (translocations, inversions, etc)
  • Limite quant au diagnostic du mosaïcisme : caryotypee standard (aN > 25%) et CGH sur micropuce (aN > 20-30%)
  • Impact sur le phénotype clinique pas toujours clair même (polymorphismes sans conséquence + rares et non répertoriés)
  • Risque de trouvailles fortuites (pathogéniques et non reliées au phénotype)
  • Ne permet pas de diagnostiquer des mutations ponctuelles à l’intérieur des gènes
  • Ne permet pas de diagnostiquer des délétions/duplications de plus petite taille que la résolution de la micropuce utilisée
65
Q

Quels sont les 3 résultats possibles de l’hybridation génomique sur micropuce?

A

1 - Normal
2 - Remaniement pathogénique clair
3 - Remaniement de signification clinique incertaine

66
Q

Quel est le processus d’interprétation des résultats obtenus suite à l’hybridation génomique sur micropuce?

A
  • Taille du CNV (+ gros -> + chances causer phénotype)
  • Hérédité du CNV
  • Type de gènes impliqués et lien avec le phénotype
  • CNV déjà décrit avec phénotype semblable?
    VS
  • CNV décrit dans la région connue comme polymorphique?
  • Bases de données nécessaires pour le suivi des CNVs, des ohénotypes et de leur hérédité
  • Recherche de la littérature
  • Travail en équipe avec discussion entre cytogénéticiens formés pour l’interprétation du aCGH
  • Lien étroit avec les cliniciens pour le suivi des patients et de leur phénotype
67
Q

De quoi parle-t-on dans l’interprétation et le suivi clinique?

A
  • Indication clinique précise nécessaire à l’interprétation des données et donc à fournir au laboratoire
  • Prélèvement des parents nécessaire à l’interprétation des anomalies du patient (environ 30% des cas)
68
Q

Dans quelles situations (2) le prélèvement des parents est nécessaire à l’interprétation des anomalies du patient?

A

1 - Cas d’un CNV incertain

2 - Cas d’un CNV pathogénique

69
Q

Pourquoi dans le cas d’un CNV incertain doit-on faire un prélèvement des parents pour l’interprétation des anomalies du patient?

A
  • Lorsqu’hérité, si phénotype du parent est normal, polymorphisme plus probable
  • Possibilité d’anomalie à pénétrance variable ou autre possibilités plus rares
  • Interprétation d’un CNV hérité peut être limitée par l’information fournie sur le parent non phénotypé
70
Q

Pour qui dans le cas d’un CNV pathogénique doit-on faire un prélèvement des parents pour l’interprétation des anomalies du patient?

A

Pour le conseil génétique. Exemple établir le risque de récurrence

  • Remaniement chromosomique équilibré
  • CNV à pénétrance réduite/expressivité variable
71
Q

Le CNV à expressivité variable et pénétrance réduite est causé par une …

A

Délétion récurrente de 600 kb.

72
Q

Quels sont les différents phénotypes variables d’un CNV à expressivité variable et pénétrance réduite?

A
  • Autisme (1% population autistique)
  • DI (0.3% population DI)
  • Quelques familles décrites (parents transmetteurs à l’intelligence normale mais retard de langage durant l’enfance ou dyslexie)
73
Q

Dans quel cas parle-t-on d’expressivité variable du trouble neurodéveloppemental?

A

Lorsque les parents n’ont pas du tout de symptômes développementaux, mais si on retourne dans la généalogie, on se rend compte que les parents ont eu des troubles d’apprentissage graves, mais sans vraiment avoir de déficience.

74
Q

Dans quelle situation parle-t-on de pénétrance réduite?

A

Si le parent ne manifeste aucun phénotype, le phénotype ne s’exprime pas.

75
Q

Que peut-on dire au niveau de l’expressivité et de la pénétrance de la délétion 16p11.2?

A
  • Délétion qui confère un facteur de risque, car elle diminue le QI potentiel familial.
  • Dépendant du background génétique global de la famille, on a des sujets plus ou moins affectés par la délétion.
76
Q

Les enfants avec 2 grands CNV de signification clinique incertaine ont … plus de risque d’avoir un retard de… que les contrôles.

A
  • 8,16 fois

- Développement

77
Q

Qu’est-ce qui fait que certains sujets vont se rendre à un développement sous la normale alors que d’autres ne seront pas atteints de déficience intellectuelle?

A

L’accumulation de facteurs de risques dans certains sujets.

78
Q

Que doit inclure le Conseil pré-test?

A
  • Informations sur l’analyse adaptée au niveau de compréhension (inclut que résultat normal n’élimine pas que problème soit génétique)
  • Différents types de résultats possibles (N, pathogénique, signification clinique incertaine)
  • Possibilité de trouvailles fortuites
79
Q

Nomme-moi des exemples de questionnements éthiques.

A
  • Risque de stigmatisation (porteur CNV patho à pénétrance réduite et porteur CNV de signification incertaine)
  • Découverte de consanguinité insoupçonnée avec puces SNPs
  • Détection de CNVs qui sont facteurs de risque pour pathologies / trouvailles fortuites et niveau divulgation souhaité
80
Q

Quelles sont les lignes directrices habituelles utilisées dans le niveau de divulgation de trouvailles fortuites?

A

À l’âge pédiatrique, non divulgation / ne pas tester pour

  • Porteur condition autosomique récessive
  • Condition à révélation à l’âge adulte

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